朱江兵 柯 鑫 劉 暢 楊金奎 何建國*

(1.北京大恒圖像視覺有限公司，北京100085;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100730)

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR，以下簡稱糖網(wǎng))，是美國和歐洲工作人口中最主要的致盲眼病。據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)預(yù)測，到2030年，全球DR患者人數(shù)將增加到3.66億，糖網(wǎng)病防治將成為一個更為嚴(yán)重的世界性問題［1］。研究［2-4］表明，對 DR 患者進行早期診斷和治療能有效防止視覺的損失以及失明，而防治的關(guān)鍵則是通過眼底照相檢查，定期隨訪發(fā)現(xiàn)病情的進展，及時進行激光干預(yù)治療。但是目前世界上超過50%的糖尿病患者沒有接受任何形式的眼部檢查，基于眼底影像的糖尿病視網(wǎng)膜病變的篩查工作基本還是依靠眼科醫(yī)生的肉眼觀察進行。但當(dāng)面臨大規(guī)模篩查時，需要醫(yī)生分析和處理的數(shù)據(jù)量非常大，人工判讀方法既費時又費力，而且主觀性強，數(shù)據(jù)分析復(fù)雜并且難以量化，很難做到定量隨訪。所以上述問題已成為實施大規(guī)模糖尿病視網(wǎng)膜病變篩查的主要障礙，臨床上迫切需要一種客觀、準(zhǔn)確的方法，來輔助眼科醫(yī)生對糖尿病患者眼底照相的結(jié)果進行快速分析［5-6］。

近年來，隨著計算機輔助診斷技術(shù)的發(fā)展，基于計算機視覺的相關(guān)技術(shù)已經(jīng)在肝臟疾病、呼吸系統(tǒng)疾病的影像診斷中得到開發(fā)和應(yīng)用［7-9］。基于計算機視覺的糖網(wǎng)自動篩查系統(tǒng)正是基于大規(guī)模人口篩查的需求，通過計算機視覺的相關(guān)技術(shù)來輔助醫(yī)生判別和精確提取影像的病變指標(biāo)，智能分析患者的疾病信息，從而實現(xiàn)糖網(wǎng)病的大規(guī)模自動篩查。由于計算機可以全面利用影像信息進行精確的定量計算，不僅可以大幅提高醫(yī)生的診斷效率，讓醫(yī)生從繁重的閱片工作中解脫出來，而且能去除人的主觀性，避免因個人知識和經(jīng)驗差異引起診斷誤差，對于建立客觀準(zhǔn)確的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)很有價值。本研究結(jié)合國際Messidor數(shù)據(jù)庫［6］，基于計算機視覺相關(guān)技術(shù)設(shè)計糖網(wǎng)病自動檢測算法提取包括出血、滲出、微血管瘤等各類糖網(wǎng)病變特征，再根據(jù)DR的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，對眼底影像進行自動分級診斷，實現(xiàn)了全新的糖網(wǎng)病自動篩查系統(tǒng)，并與經(jīng)過專家驗證的篩查結(jié)果進行了對比，研究表明，基于計算機視覺算法開發(fā)的糖網(wǎng)自動篩查系統(tǒng)能準(zhǔn)確、高效的完成眼科影像的糖網(wǎng)篩查工作，節(jié)省了醫(yī)療成本，便于未來建立客觀準(zhǔn)確的大規(guī)模健康數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，展現(xiàn)出很好的臨床應(yīng)用前景。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)

國際Messidor數(shù)據(jù)庫［6］建立的目的即是便于對DR作計算機輔助診斷的研究。Messidor數(shù)據(jù)庫是當(dāng)前已公開的包含眼底圖像數(shù)目最多的數(shù)據(jù)庫，包括2001幅彩色眼底圖片，其中包括800張散瞳的圖片和400張未散瞳的圖片。這些圖片都是在常規(guī)的臨床眼底檢查中使用眼底照相機拍攝的。眼底圖像數(shù)據(jù)庫的所有圖片分為3組，每組400張，每組再分成4個圖片集，共12個圖片集，每個數(shù)據(jù)集為100張圖，眼底圖片的分辨率分別為:1 400×960、2 240×1488、2 304×1 536，所有圖像保存為未壓縮的TIFF格式。對于每張圖像，Messidor數(shù)據(jù)庫提供了2個診斷結(jié)果，包括視網(wǎng)膜病變的等級和黃斑水腫的風(fēng)險等級。這些診斷結(jié)果由醫(yī)學(xué)專家根據(jù)表1中所示的分級方案得到，也被作為對本文篩查系統(tǒng)性能分析的參考標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)這個參考標(biāo)準(zhǔn)，共有546張圖像被判定為正常，654張圖像被判定為DR，具體來說，糖網(wǎng)1級共有153張，糖網(wǎng)2級共有247張，糖網(wǎng)3級有254張。黃斑水腫不在本文討論范圍。此外，有974張圖像沒有黃斑水腫的風(fēng)險等級;另分別有75張圖像風(fēng)險等級為1和151張圖像風(fēng)險等級為2。患者信息被抹去以確?；颊叩碾[私。

表1 公開的糖網(wǎng)病以及黃斑水腫的分級標(biāo)準(zhǔn)Tab.1 Grading schemes proposed for retino pathy grade and risk of macular edema

1.2 方法

本文提出的糖網(wǎng)自動篩查系統(tǒng)通過分析患者的眼底檢查圖像中與DR相關(guān)的病變來提供診斷參考。如果檢查圖像中包含DR的病變或圖像質(zhì)量較低，那么被認為很可能患有糖網(wǎng)病。為了做到這一點，本系統(tǒng)包含以下幾個模塊:

1.2.1 圖像預(yù)處理

在檢測眼底圖像中的解剖結(jié)構(gòu)和病變之前，眼底圖像的視場(region of interest，ROI)需要通過自適應(yīng)閾值分割和模板匹配的方法預(yù)先找到，圖像的黑色背景得以去除。

1.2.2 圖像質(zhì)量校正

為了從千差萬別的眼底圖像中獲得穩(wěn)定的信息，對圖像進行顏色、亮度以及曝光分布的歸一化處理十分必要。本文先根據(jù)圖像的曝光分布對圖像的亮度分布進行反補償，然后選定一副質(zhì)量較好的圖像作為參考圖像，把被處理圖像的色調(diào)、飽和度和亮度信息都歸一化到參考圖像的參考值上，從而保證了被處理圖像的穩(wěn)定性。

1.2.3 分割血管

血管系統(tǒng)是視網(wǎng)膜圖像中最重要的解剖結(jié)構(gòu)之一。血管的準(zhǔn)確分割對于從紅色病變中區(qū)分毛細血管以及其他解剖結(jié)構(gòu)，比如視盤的檢測都非常關(guān)鍵［10］。通過亮度閾值分割以及基于顏色特征的監(jiān)督分類方法能有效分割出血管邊界。

1.2.4 分割視盤

視盤是眼底另一個很重要的解剖結(jié)構(gòu)。視盤的正確定位對于后期減少亮度病變的錯判非常有用。視盤的檢測通過其亮度、形狀以及血管的方向等特征進行定位。

1.2.5 紅色病變檢測

紅色病變，包括微血管瘤、出血和增生血管，是DR的重要特征［11］，因此，這些病變的正確檢測對DR篩查系統(tǒng)而言非常重要。小的紅色病灶的定位基于數(shù)學(xué)形態(tài)學(xué)來獲得候選區(qū)域，大的紅色病灶的定位則通過基于顏色特征的監(jiān)督分類來完成［12］。使用有監(jiān)督的分類器和一組描述的候選區(qū)域形狀、結(jié)構(gòu)、顏色和對比度的特征，可計算出檢測出的候選區(qū)域是一個真正紅色病變的概率。

1.2.6 亮度病變檢測

亮度病變，如滲出、棉絮斑、玻璃膜疣，經(jīng)常出現(xiàn)在DR人群篩查中。只有前兩種病變與DR相關(guān)。與紅色病變的檢出相類似，像素級的有監(jiān)督分類用于獲得候選的亮度病變區(qū)域［13］。每個候選區(qū)域是真正亮度病變的概率通過使用一組候選區(qū)域特征的監(jiān)督分類平均值獲得，這些特征包括形狀、對比度、色彩和與最近紅色病變的距離［14］。

以上這些不同模塊的輸出必須被組合在一起以獲得關(guān)于患者檢查的一個最終結(jié)果。為了實現(xiàn)這個目標(biāo)，就需要計算上述模塊的各個輸出的特征，用監(jiān)督分類器來判定病變的可能性［15］，從而為進一步的診斷標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)，實現(xiàn)對DR的自動篩查。

參考醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)的方法，本文選用靈敏度(sensitivity)及特異度(specificity)這兩個常用指標(biāo)來說明篩查系統(tǒng)的檢測性能。其中靈敏度又稱真陽性率，即患者被診斷為陽性的概率，計算公式是 :真陽性/(真陽性+假陰性)×100% ，此值越大，說明診斷試驗越靈敏，漏診率越低。特異度又稱真陰性率，即實際上未患病的人被診斷為陰性的概率，計算公式是:真陰性/(真陰性+假陽性)×100% ，此值越大，說明診斷試驗越精確，誤診的比例越低。

1.3 軟件及工作平臺

本文圖形圖像算法部分的代碼用Matlab實現(xiàn)，在Matlab2008a上編寫，軟件系統(tǒng)部分的代碼用C++實現(xiàn)，在 VS2010上編寫。程序在 CPU2.4GHZ、內(nèi)存4GB的Windows7的平臺下運行。糖網(wǎng)自動篩查系統(tǒng)流程示例如圖1。

圖1 糖網(wǎng)自動篩查系統(tǒng)的流程示例Fig.1 Examples of the outputs of automated DR screening system

2 結(jié)果

為了驗證本文提出的糖網(wǎng)自動篩查系統(tǒng)的性能，一位具有4至20年DR篩選經(jīng)驗的視網(wǎng)膜專家分別手動分析了Messidor數(shù)據(jù)庫中的圖像，專家根據(jù)表1中提供的方案評定視網(wǎng)膜病變等級和黃斑水腫的風(fēng)險等級，然后按照等級歸類存儲。本文把人工檢測，篩查系統(tǒng)自動檢測以及Messidor數(shù)據(jù)給定的結(jié)果做了對比，詳見表2。

表2 專家檢測、篩查系統(tǒng)自動檢測以及Messidor數(shù)據(jù)參考標(biāo)準(zhǔn)的對比Tab.2 Outputs comparison of experts，CAD system and messidor data reference standard

本文進一步使用ROCKIT軟件來分析人工判讀和機器判讀的檢測結(jié)果。筆者把原始統(tǒng)計結(jié)果作為輸入數(shù)據(jù)，ROCKIT軟件采用最大似然估計法擬合出一條二次接收者操作特征(receiver operator characteristics，ROC)曲線，ROC曲線下的面積Az反映人工判讀或者機器判讀的檢測性能。其中眼科專家和機器判定圖片正常異常與否這一實驗中，采用了Messidor數(shù)據(jù)的全部1 200張圖，其對比結(jié)果如圖2所示。

分析表2中的數(shù)據(jù)可知，總共546張正常的眼底圖像中，自動篩查系統(tǒng)患者正常的結(jié)果圖為512張，其中錯把34張正常圖誤認為異常，對比而言，人工錯判的張數(shù)稍多，為44張，在總共654張非正常的眼底圖像中，機器系統(tǒng)的正確檢出結(jié)果為618張，漏檢36張異常圖片為正常，人工漏檢為32張。按照靈敏度和特異度的計算公式［11］，可知機器系統(tǒng)靈敏度即正確判斷患者的比率為93.8%，系統(tǒng)特異度即正確判斷非患者的比率為94.5%。相比而言，人工判讀的靈敏度為91.6%，特異度為94.9%。

通過ROC曲線的比較可知，計算機自動判讀圖像正常異常的精度和人工判讀的精度是相當(dāng)?shù)?。這說明本文開發(fā)的糖網(wǎng)自動篩查系統(tǒng)能準(zhǔn)確的完成眼科影像的糖網(wǎng)篩查工作。

圖2 正常異常圖片判斷的ROC曲線Fig.2 Normal and abnormal ROC curves

本文還進一步測算了人工判定糖網(wǎng)和計算機自動判定糖網(wǎng)的運行時間，結(jié)果如表3所示。

表3 人工檢測與自動運行時長對比Tab.3 Comparison of runs time of DR screening

由表3可知，糖網(wǎng)自動篩查系統(tǒng)檢測一幅圖片的時間不到10s，而醫(yī)生如果要做到相對準(zhǔn)確的判斷，需要花費更長的時間來分析，尤其對于微血管瘤的判斷，而且，人工查找圖片并歸類存儲，需要花費相當(dāng)一部分時間，而對于計算機而言，完全可以自動并且快速地完成這些流程，大大提高了閱片的效率。相對于人工閱片，糖網(wǎng)自動篩查系統(tǒng)在時間上有明顯優(yōu)勢。計算機另一個巨大的優(yōu)勢是可以24 h不間斷工作，這是閱片醫(yī)生無法做到的。面對當(dāng)前大規(guī)模篩查的需求，糖網(wǎng)自動篩查系統(tǒng)展現(xiàn)了非常好的臨床應(yīng)用前景。

3 討論

大規(guī)模糖網(wǎng)篩查是糖網(wǎng)病防治的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而傳統(tǒng)依靠專業(yè)醫(yī)生人工判讀的方式已經(jīng)很難滿足當(dāng)前大規(guī)模篩查的需求。本研究旨在利用計算機視覺相關(guān)技術(shù)，開發(fā)出能夠用于輔助DR篩查的計算機自動篩查系統(tǒng)。利用數(shù)學(xué)形態(tài)學(xué)、區(qū)域分割、支撐向量機(support vector machine，SVM)分類等計算機視覺技術(shù)設(shè)計出檢測DR包括出血、滲出、微血管瘤等各類病變特征的算法，再根據(jù)DR的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，完成對眼底影像進行自動分級診斷，實現(xiàn)自動篩查。實驗表明，糖網(wǎng)自動篩查系統(tǒng)判定靈敏度為93.8%，特異度為94.5%，與人工判定精度相當(dāng)，但檢測時間卻大大減少，僅為人工閱片時間的1/30。本文研究表明，基于計算機視覺算法開發(fā)的糖網(wǎng)自動篩查系統(tǒng)能準(zhǔn)確、高效的完成眼科影像的糖網(wǎng)篩查工作，大幅減少閱片醫(yī)生的工作量和人為的主觀性，節(jié)省了醫(yī)療成本，便于未來建立客觀準(zhǔn)確的大規(guī)模健康數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，具有很好的臨床應(yīng)用前景和社會效益。

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