熊竹娟，周 祥，吳 萍△，周 進(jìn)，魏 雯，敬小梅，任苑蓉，李 力，張智慧

(1．四川省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，成都610041;2．四川省腫瘤醫(yī)院胃腸外科，成都610041)

套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)是一種特殊的淋巴瘤，是起源于淋巴結(jié)濾泡套區(qū)內(nèi)的小B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)，發(fā)病率占 NHL的6%～8%［1］。兼具惰性淋巴瘤的難治愈性及侵襲性淋巴瘤的特征。多見(jiàn)于老年，中位發(fā)病年齡60～65歲，男女比例約為3∶1，患者就診時(shí)分期多為晚期，容易侵犯結(jié)外器官，目前 MCL尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，難以治愈［2］。本文總結(jié)了2010年1月至2014年3月我科收治的21例MCL患者的臨床資料，分析其臨床特點(diǎn)、不同治療方案的療效、生存情況、預(yù)后影響因素等，為臨床治療方案的選擇、判斷患者預(yù)后等提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料及臨床特點(diǎn)

四川省腫瘤醫(yī)院淋巴瘤病區(qū)2010年1月至2014年3月初治的MCL患者21例，占同期NHL的6%(21/328)，其中男性16例，女性5例，男女比3．2∶1，中位年齡61(41～78)歲，≤60歲9例(43%)，＞60歲12例(57%);ECOG評(píng)分0～1分18例(86%)，≥2分3例(14%)。采用 Ann Arbor國(guó)際分期系統(tǒng)，無(wú) I期患者，II期 2例(10%)，Ⅲ期10例(48%)，Ⅳ期9例(43%);21例患者均有淋巴結(jié)腫大(100%)，8例合并結(jié)外受侵(38%)，其中2例為消化道受侵(10%)，骨髓受侵3例(14%);合并有 B癥狀9例(43%);LDH升高 7例(33%)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高 6例(29%);IPI評(píng)分0～2分16例(76%)，3～4分5例(24%)。按化療方案不同，分為CHOP(環(huán)磷酰胺、表柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)類方案組和利妥昔單抗聯(lián)合 CHOP(RCHOP)類方案組，CHOP類方案組患者共14例，RCHOP類方案組6例，1例采用了Hyper CVAD方案;按治療過(guò)程中是否聯(lián)合沙利度胺治療，分為聯(lián)合沙利度胺治療組和常規(guī)治療組，前者患者共7例，后者患者共14例;各組患者的年齡、性別、ECOG評(píng)分、臨床分期等臨床特征比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。見(jiàn)表 1、表 2。

表1 CHOP類方案治療組與RCHOP類方案治療組臨床資料比較(n=20例)

表2 聯(lián)合沙利度胺治療組與常規(guī)治療組臨床資料比較(n=21例)

臨床特點(diǎn) 聯(lián)合沙利度胺組 常規(guī)治療組 P值骨髓浸潤(rùn)受侵 1 2 1．000正常 6 12分期Ⅰ～ Ⅱ 0 2 0．533Ⅲ～Ⅳ 7 12 IPI評(píng)分0～2 5 11 1．000 3～4 2 3白細(xì)胞增高 2 4 1．000正常 5 10 B癥狀有3 6 1．000無(wú)4 8

1.2 治療方案

根據(jù)患者的經(jīng)濟(jì)情況及治療意愿對(duì)患者采取CHOP類方案或RCHOP類方案治療。CHOP類方案包括CHOP(環(huán)磷酰胺750mg/m2d1+表柔比星70mg/m2d1+長(zhǎng)春新堿2mgd1+潑尼松100mgd1～5)、ECHOP方案(環(huán)磷酰胺750mg/m2d1+表柔比星70mg/m2d1+長(zhǎng)春新堿2mgd1+潑尼松100mgd1～5+依托泊苷100mg/m2d1～3)，21天一周期，共6～8周期;對(duì)于年齡大、ECOG評(píng)分高或分期早、IPI評(píng)分低的患者采用CHOP方案，年輕、ECOG評(píng)分低、分期晚、IPI評(píng)分高的患者采用ECHOP方案;RCHOP類方案包括RCHOP、RECHOP方案，化療前一天使用利妥昔單抗375mg/m2，余化療方案的選擇、化療劑量、周期同 CHOP類方案;1例年輕、EOCG評(píng)分低、分期晚的患者采用Hyper CVAD方案(A方案:環(huán)磷酰胺300mg/m2q12h d1～3+表柔比星70mg/m2d4+長(zhǎng)春新堿2mg d4，11+地塞米松40mg d1～4，11～14;B方案:甲氨蝶呤1g/m2d1+阿糖胞苷1．5g/m2q12h d2～3;21天一周期，A、B方案交替共8周期);7例患者在治療過(guò)程中聯(lián)合沙利度胺100mg/晚治療，化療結(jié)束后繼續(xù)口服沙利度胺維持治療直至疾病進(jìn)展。復(fù)發(fā)的患者或隨訪中出現(xiàn)進(jìn)展的患者將加用二線方案治療。

1.3 療效判斷及不良反應(yīng)分級(jí)

全部患者每2個(gè)療程復(fù)查CT評(píng)價(jià)療效。有骨髓侵犯者同時(shí)復(fù)查骨髓象。根據(jù)國(guó)際修訂版惡性淋巴瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效，將反應(yīng)分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)，總有效率(overall response rate，ORR)為PR+CR率?；熀蟪Ｒ?jiàn)不良反應(yīng)采用WHO對(duì)化療毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)判。

1.4 隨訪

所有患者在治療結(jié)束后采用門診、住院、電話進(jìn)行隨訪，每3個(gè)月隨訪1次，隨訪截止至2014年8月31日，中位隨訪時(shí)間為25(6～58)個(gè)月?？偵嫫?overall survival，OS)從患者診斷之日開始，以患者死亡或末次隨訪日為終點(diǎn);無(wú)進(jìn)展生存(progression free survival，PFS)時(shí)間從開始治療至出現(xiàn)首次復(fù)發(fā)、疾病進(jìn)展、失訪或隨訪結(jié)束。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 19軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。組間率的比較采用卡方檢驗(yàn)(樣本量較小時(shí)采用Fisher確切概率檢驗(yàn));采用Kaplan-Meier和log-rank檢驗(yàn)對(duì)患者進(jìn)行生存分析并比較差異;P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

21例MCL治療后ORR為81%(17/21)，CHOP類方案治療組有效率71%(10/14)，PR 9例，CR 1例;RCHOP類方案治療組有效率100%(6/6)，CR 1例，PR 5例，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)(表4);Hyper CVAD方案化療CR 1例，1年后復(fù)發(fā)死亡。聯(lián)合沙利度胺治療組有效率71%(5/7)，PR 4例，CR 1例;常規(guī)方案治療組有效率86%(12/14)，CR 2例，PR 10例，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)(表3)。

表3 CHOP類方案治療組與RCHOP類方案治療組、聯(lián)合沙利度胺治療組與常規(guī)治療組療效、3年P(guān)FS及OS比較［例(%)］

2.2 不良反應(yīng)

CHOP類方案及RCHOP類方案化療不良反應(yīng)輕，均為I～Ⅲ度骨髓抑制，予以重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素11(IL-11)或重組人促血小板生長(zhǎng)因子(TPO)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn);I～Ⅲ度胃腸道反應(yīng)，予以胃復(fù)安、托烷司瓊等止吐治療;利妥昔單抗未明顯增加化療后的不良反應(yīng)。Hyper CVAD方案化療后不良反應(yīng)明顯，出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，予以G-CSF、TPO及輸注血小板治療，化療間隙期延長(zhǎng)，Ⅱ度口腔黏膜炎予以康復(fù)新等對(duì)癥治療，Ⅱ度胃腸道反應(yīng)處理同其余兩方案。沙利度胺主要的不良反應(yīng)為輕度便秘、手足麻木，通過(guò)通便、保暖及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療后癥狀可緩解。不同化療方案治療后的不良反應(yīng)見(jiàn)表4。

表4 不同化療方案治療后不良反應(yīng)情況［n=21例(%)］

2.3 影響療效的因素

分期晚、骨髓受侵、LDH增高、診斷時(shí)有白細(xì)胞增高均有更差的治療效果，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0．05)，年齡、性別、ECOG 評(píng)分、IPI評(píng)分、合并B癥狀對(duì)患者治療效果的差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0．05)(表5)。

2.4 生存及預(yù)后分析

中位隨訪時(shí)間為25(6～58)個(gè)月，中位生存時(shí)間為28個(gè)月，CHOP類方案治療組與RCHOP類方案治療組患者生存曲線見(jiàn)圖1，3年OS率、PFS率分別為34%、13%與63%、33%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)(表3)。聯(lián)合沙利度胺治療組與常規(guī)方案治療組患者生存曲線見(jiàn)圖2，聯(lián)合沙利度胺治療組3年OS率、PFS率為64%、43%，常規(guī)方案治療組為23%、11%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)(表3)。單因素分析影響預(yù)后的因素分別為:分期晚、骨髓受侵、LDH增高、白細(xì)胞增高均影響患者的OS，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0．05);性別、年齡、IPI評(píng)分、ECOG評(píng)分、B癥狀對(duì)患者OS的影響均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)(表5)。

表5 影響MCL患者療效的因素及預(yù)后單因素分析［n=21例(%)］

圖1 CHOP類方案治療組與RCHOP類方案治療組患者生存曲線

圖2 聯(lián)合沙利度胺治療組與常規(guī)方案治療組患者生存曲線

3 討論

MCL是起源于淋巴結(jié)濾泡套區(qū)內(nèi)層中未受抗原刺激的CD5+、CD23-周圍性的小B細(xì)胞淋巴瘤，有獨(dú)特的臨床特征及分子生物學(xué)表現(xiàn)。病理形態(tài)上瘤細(xì)胞由小至中等大小的淋巴細(xì)胞構(gòu)成，瘤細(xì)胞的形態(tài)較單一，發(fā)生于淋巴結(jié)者瘤細(xì)胞呈3種生長(zhǎng)模式:套區(qū)型、結(jié)節(jié)型及彌漫型。典型的免疫表型為 CD20+、CD79a+、CD5+、CD10-和 CD23-，常伴有染色體t(11;14)(q13;q32)異常及Cyclin-D1的過(guò)度表達(dá)。MCL兼具惰性淋巴瘤和侵襲性淋巴瘤的特征。

MCL發(fā)病率占NHL 6%～8%，老年男性多見(jiàn)，大于70%的MCL確診時(shí)已處于Ⅲ～Ⅳ期，大于75%的患者有廣泛淋巴結(jié)累及，B癥狀常見(jiàn)，結(jié)外病變多見(jiàn)，骨髓浸潤(rùn)可占50%～80%，15%～25%有消化道侵犯［3-4］。本研究MCL患者占我科診治NHL的6%(21/328)，發(fā)病年齡集中在50～70歲，男女比約3∶1;由于病灶生長(zhǎng)緩慢、部位隱匿，故早期發(fā)現(xiàn)困難，病程較長(zhǎng)，就診時(shí)90%均為Ⅲ～Ⅳ期，淋巴結(jié)受侵占100%，B癥狀多見(jiàn)(43%)，消化道累及較常見(jiàn)(10%)，均與文獻(xiàn)報(bào)道相符，但骨髓受侵比例較低(14%)，可能與未廣泛開展骨髓活檢、流式細(xì)胞術(shù)等更加敏感的技術(shù)，檢出率較低有關(guān)。本研究結(jié)果表明:伴有骨髓浸潤(rùn)的MCL患者預(yù)后差，骨髓浸潤(rùn)提示為晚期，是MCL預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道基本一致［3，5-6］。故提高骨髓檢查的敏感性及準(zhǔn)確率對(duì)判斷患者預(yù)后及治療方案的選擇具有重要的意義。

IPI常用于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后判斷，但對(duì)MCL預(yù)測(cè)能力較低。本研究結(jié)果顯示年齡、性別、IPI評(píng)分、B癥狀、ECOG評(píng)分對(duì)近期療效及OS的影響差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。而分期晚、骨髓受侵、LDH增高、白細(xì)胞增高均提示有更差的治療效果，OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)，因此這幾項(xiàng)指標(biāo)可能是影響患者治療效果、OS的主要因素，部分結(jié)果與國(guó)內(nèi)外報(bào)道相一致［3，7-8］。Tiemann［9］、沈晶等［10］發(fā)現(xiàn)高 Ki67 可能預(yù)后更差，由于本研究患者Ki67資料欠完善故未進(jìn)行該指標(biāo)的分析。

目前MCL最佳一線治療方案尚未達(dá)成共識(shí)。MCL對(duì)聯(lián)合化療有較高的反應(yīng)率，一線常選擇CHOP為基礎(chǔ)方案，CR率可達(dá)13%～50%［11］，但多數(shù)患者在短期內(nèi)會(huì)出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)，利妥昔單抗聯(lián)合化療可能提高治療ORR及延長(zhǎng)OS，但也有研究認(rèn)為并未明顯改善患者OS［11］。本研究顯示MCL治療的ORR為81%，其中CHOP類方案ORR為71%，但CR率為7%，大部分患者僅能達(dá)到PR;聯(lián)合利妥昔單抗治療的患者耐受性好，未明顯增加化療的不良反應(yīng)，ORR可達(dá)100%，CR率17%，與單純化療組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05);生存分析結(jié)果RCHOP方案3年P(guān)FS率及OS率也未顯示出更大的優(yōu)勢(shì)(P＞0．05)，與部分報(bào)道一致，增加樣本量是否會(huì)出現(xiàn)差異有待于進(jìn)一步研究。

初始治療不能達(dá)到CR可能是復(fù)發(fā)率高的重要原因之一，但本研究患者復(fù)發(fā)間隔時(shí)間較長(zhǎng)，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為16個(gè)月，可能與化療結(jié)束后部分患者繼續(xù)口服沙利度胺進(jìn)行治療有關(guān)。近年來(lái)陸續(xù)有關(guān)于沙利度胺單藥及聯(lián)合其他藥物治療復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤的報(bào)道［12-13］，結(jié)果顯示可提高治療效果，但樣本量均較小，長(zhǎng)期治療效果也有待于進(jìn)一步觀察。MCL常規(guī)化療結(jié)束后是否可考慮藥物維持治療目前尚存在爭(zhēng)議。沙利度胺具有抗新生血管生成及免疫調(diào)節(jié)作用，可刺激CD8+T細(xì)胞釋放IL-2、IFN，減少細(xì)胞毒細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、IL-12，并可減少自由基所致的DNA氧化損傷，還可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子釋放，間接提高NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的殺傷活性［14-17］，具有較好的抗腫瘤作用，現(xiàn)用于多種腫瘤的輔助治療。本研究中初治患者在治療過(guò)程中即開始服用了沙利度胺，化療結(jié)束后進(jìn)行沙利度胺維持治療，結(jié)果顯示聯(lián)合該劑量沙利度胺治療的患者不良反應(yīng)較少，耐受性好，3年OS、PFS率較常規(guī)治療組高(64%、43%vs 23%、11%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，樣本量較少可能是造成統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)顯著差異的原因。采用沙利度胺輔助治療MCL的用藥劑量、方法等依據(jù)主要來(lái)源于其治療多發(fā)性骨髓瘤，該劑量、服藥時(shí)間是否適合MCL患者目前尚無(wú)研究，我們正在增大聯(lián)合沙利度胺治療初治MCL組患者的樣本量，并進(jìn)一步探討最佳用藥及耐受劑量，以及維持治療合適的時(shí)間。

含大劑量阿糖胞苷的聯(lián)合化療方案可能提高療效，Romaguer等［18］報(bào)道的 HyperCVAD 方案治療ORR為92%，CR率為68%，但該方案治療毒性較大，相關(guān)不良反應(yīng)較多，耐受性差。本研究中有1例患者采用了該方案，初治CR率高，但治療過(guò)程中出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制、II度黏膜炎，嚴(yán)重影響患者治療的依從性及延長(zhǎng)了治療間隔時(shí)間，因此筆者認(rèn)為該方案僅適用于年輕、ECOG評(píng)分低的患者。有研究表明自體干細(xì)胞移植(autologous stem cell transplantation，ASCT)進(jìn)行一線治療后的鞏固治療優(yōu)于常規(guī)化療，且推薦強(qiáng)烈的化療方案如HyperCVAD等作為MCL的初始誘導(dǎo)方案，可能會(huì)提高ORR及長(zhǎng)期疾病控制率［19］。目前唯一可能治愈MCL的方式為異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic stem cell transplantation，Allo-SCT)，主要被用于復(fù)發(fā)MCL患者，但移植相關(guān)死亡率高，且Fenske等［20］比較了自體或異基因造血干細(xì)胞移植的MCL患者的OS，發(fā)現(xiàn)二者無(wú)明顯差異。由于MCL多見(jiàn)于老年患者，強(qiáng)烈的治療方案的相關(guān)毒性發(fā)生率高，因此多數(shù)患者不能耐受。新藥亦可選擇硼替佐米、苯達(dá)莫司汀、來(lái)那度胺等，主要應(yīng)用于復(fù)發(fā)難治MCL的治療，但新藥昂貴、應(yīng)用的病例數(shù)均較少，隨訪時(shí)間較短，有待擴(kuò)大樣本及長(zhǎng)期隨訪，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)療效。

綜上所述，MCL在NHL中發(fā)病率低，發(fā)病年齡大，分期晚，疾病發(fā)展較緩慢，但侵襲性強(qiáng)，長(zhǎng)期治療效果欠佳，易復(fù)發(fā)，預(yù)后差，目前雖無(wú)統(tǒng)一的預(yù)后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，但多項(xiàng)資料表明分期、骨髓受侵、LDH增高、白細(xì)胞增高對(duì)患者的預(yù)后評(píng)價(jià)可能有重要意義。由于患者發(fā)病年齡大，化療耐受性差，強(qiáng)烈的化療方案在我國(guó)應(yīng)用并不廣泛，目前RCHOP類方案可能是老年患者的優(yōu)選方案，而由于經(jīng)濟(jì)情況不能使用利妥昔單抗的患者，CHOP類方案仍是首選，治療過(guò)程中或間隙期使用沙利度胺、干擾素等免疫調(diào)節(jié)劑可能增加治療效果、延長(zhǎng)生存期。對(duì)于一般情況好，年輕無(wú)禁忌的患者可考慮采用如Hyper CVAD等強(qiáng)烈的化療方案，首次緩解后行ASCT進(jìn)行鞏固治療，可能帶來(lái)更高的疾病控制率。新藥在MCL中的應(yīng)用仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證其療效及安全性。

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