鄺代治 朱小明 馮泳蘭 張復(fù)興 庾江喜 蔣伍玖 譚宇星 張志堅

(1衡陽師范學(xué)院化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院；功能金屬有機(jī)材料湖南省普通高等學(xué)校重點實驗室，衡陽421008)

(2衡陽師范學(xué)院生命科學(xué)與環(huán)境學(xué)院，衡陽421008)

二[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]二元酸酯(CH2)n[CO2Sn(CH2CMe2Ph)3]2(n=2，3，4)的合成、結(jié)構(gòu)及體外抗癌活性

鄺代治＊,1朱小明1馮泳蘭1張復(fù)興1庾江喜1蔣伍玖1譚宇星1張志堅2

(1衡陽師范學(xué)院化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院；功能金屬有機(jī)材料湖南省普通高等學(xué)校重點實驗室，衡陽421008)

(2衡陽師范學(xué)院生命科學(xué)與環(huán)境學(xué)院，衡陽421008)

丁二酸、戊二酸和己二酸分別與μ-氧-雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基]錫反應(yīng)，合成了3個二[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]二元酸酯(CH2)n[CO2Sn(CH2CMe2Ph)3]2(n=2(1)，3(2)，4(3))。對化合物1～3進(jìn)行了元素分析、紅外光譜及核磁共振(1H，13C)表征，并通過X-射線晶體衍射分析測定晶體結(jié)構(gòu)?；衔镏绣a與配基原子構(gòu)成畸型四面體構(gòu)型。試驗表明，化合物2和3均對人癌細(xì)胞Colo205、HepG2、MCF-7、Hela、NCI-H460的增殖具有較強(qiáng)的抑制作用。

二[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]二元羧酸酯；合成；晶體結(jié)構(gòu)；抗癌活性

羧基作為單、雙和橋聯(lián)配基與有機(jī)錫形成有機(jī)錫羧酸酯化合物，不僅結(jié)構(gòu)豐富多變，且具有較強(qiáng)生物活性，因而備受人們關(guān)注[1-8]，尤其是芳香羧酸和脂肪族一元羧酸形成的有機(jī)錫羧酸酯的報道較多[9-14]。脂肪族二元羧酸作為重要的有機(jī)合成中間體，在醫(yī)藥和工農(nóng)業(yè)等有著重要作用，且脂肪族二元酸作為雙功能基，與有機(jī)錫前體反應(yīng)還可形成鏈橋結(jié)構(gòu)的化合物，如乙二酸與三苯基氯化錫[15]或μ-氧-雙(三丁基錫)反應(yīng)[16]，形成兩羧基氧組成的五元環(huán)螯合的有機(jī)錫羧酸酯外，還可形成乙二酸根橋聯(lián)的有機(jī)錫羧酸酯化合物[17-19]。丙二元酸與μ-氧-雙(三丁基錫)反應(yīng)[20]，形成長鏈橋的有機(jī)錫二元羧酯，當(dāng)與三苯基氯化錫或三苯基氫氧化錫反應(yīng)，組裝成大環(huán)有機(jī)錫羧酸酯化合物[21]。隨著碳鏈增長，如丁二酸與有機(jī)錫反應(yīng)，既可組裝大環(huán)結(jié)構(gòu)有機(jī)錫羧酸酯[22-23]，又可形成長鏈橋的有機(jī)錫羧酸酯[24-26]。戊二酸與二丁基氧化錫[27]或三丁基氯化錫[28]或三苯基氯錫[29]反應(yīng)，主要形成長鏈橋結(jié)構(gòu)的有機(jī)錫二元酸酯。這些有機(jī)錫前體與脂肪族二元羧酸反應(yīng)，形成橋聯(lián)或大環(huán)或鏈橋結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物，產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與有機(jī)錫前體的空間結(jié)構(gòu)和脂肪族二元羧酸的碳鏈長度有關(guān)。最近，我們用較大位阻的μ-氧-雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基]錫與乙二酸反應(yīng)得到的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)分析支持了這一設(shè)想[30]，本文以μ-氧-雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基]錫與脂肪族二元羧酸[HOOC(CH2)nCOOH](n= 2，3，4)反應(yīng)，合成未見報道的標(biāo)題化合物，并初步研究了化合物對人癌細(xì)胞Colo205、HepG2、MCF-7、Hela、NCI-H460增殖的抑制作用。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

日本島津IR Prestige-21紅外光譜儀(4 000～400 cm-1，KBr)，PE-2400(Ⅱ)元素分析儀，Bruker SMART APEXⅡCCD單晶衍射儀(德國Bruker公司)，X-4雙目體視顯微熔點測定儀(北京泰克儀器有限公司)，Bruker Avance 400核磁共振儀(瑞士Bruker公司，TMS為內(nèi)標(biāo)，CDCl3為溶劑)。

丁二酸、戊二酸為化學(xué)純，其它試劑均為分析純?？ㄣK(99%)、氘代氯仿(XD≥99.8%)購自百靈威科技有限公司。人結(jié)腸癌細(xì)胞(Colo205)、人肝癌細(xì)胞(HepG2)、人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)、人宮頸癌細(xì)胞(Hela)、人肺癌細(xì)胞(NCI-H460)細(xì)胞株取自美國模式培養(yǎng)物集存庫(ATCC)，含10%胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基購自美國Gibico公司，胰蛋白酶(Trypsin)購自甘肅金盛生化制藥有限公司。

1.2 化合物的合成

在100 mL圓底燒瓶中，加入2 mmol μ-氧-雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基]錫、2 mmol脂肪族二元羧酸(丁二酸，戊二酸，己二酸)，20 mL乙醇，攪拌分水回流8 h。冷卻后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，粗產(chǎn)品用二氯甲烷和正己烷混合溶劑重結(jié)晶得標(biāo)題化合物。

化合物1：無色晶體0.925 g，產(chǎn)率80.2%。m.p. 105～106℃。元素分析：實測值(計算值，%)：C 66.53 (66.68)，H 7.20(7.17)。IR(KBr，cm-1)：2 958，2 920，2 860(m,ν(C-H))，1 665(s,νas(COO-)),1 383(m,νs(COO-))，556(m，ν(Sn-O))，503(m，ν(Sn-C))。1H NMR(CDCl3，400 MHz)：δ 7.09～7.30(m,30H,Ph-H),1.17(s，12H，CH2Sn)，1.21(s，36H，CH3)，2.51(s，4H，CH2COOSn)。13C NMR (CDCl3，100 MHz)：δ 31.88(-CH2-)，32.72(Ar-C)，32.50 (SnCH2-)，37.27，37.70(-CH3)，125.27，125.75，128.27，150.91(Ar)，176.97(COO)。

化合物2：無色晶體1.923 g，產(chǎn)率82.4%。m.p. 112～113℃。元素分析：實測值(計算值，%)：C 67.05 (66.91)，H 7.21(7.26)。IR(KBr，cm-1)：2 959，2 920，2 862(m，ν(C-H))，1657(s，νas(COO-))，1367(m，νs(COO-))，556(m，ν(Sn-O))，505(m，ν(Sn-C))。1H NMR(CDCl3，400 MHz)：δ 7.08～7.30(m,30H,Ph-H),1.16(s，12H，CH2Sn)，1.20(s,36H,CH3)，2.29(t，4H，CH2COOSn)，1.89(m，2H，CCH2C)。13C NMR(CDCl3，100 MHz)：δ 9.93，22.04 (-CH2-),34.46(Ar-C),32.74(SnCH2-),37.28，37.72(-CH3)，125.30，125.78，128.30，150.94(Ar)，177.64(COO)。

化合物3：無色晶體1.983 g，產(chǎn)率84.0%。m.p.：102～104℃。元素分析：實測值(計算值，%)：C 67.23 (67.13),H 7.50(7.34)。IR(KBr,cm-1)：2 961,2 924,2 864 (m，ν(C-H))，1 655(s，νas(COO-))，1331(m，νs(COO-))，554(m，ν(Sn-O))，448(m，ν(Sn-C))。1H NMR(CDCl3，400 MHz)：δ 7.08～7.36(m,30H,Ph-H),1.15(s，12H，CH2Sn)，1.20(s，36H，CH3)，2.26(t，4H，CH2COOSn)，1.63(s，4H，C(CH2)2C)。13C NMR(CDCl3，100 MHz)：δ 10.23，25.63 (-CH2-),35.65(Ar-C),32.73(SnCH2-)，37.24，37.72(-CH3), 125.30，125.77，128.29，150.94(Ar)，177.96(COO)。

1.3 配合物的體外抗癌活性測試

采用四氮唑鹽還原法(MTT法)測定配合物對人癌細(xì)胞Colo205、HepG2、MCF-7、Hela、NCI-H460增殖的抑制活性。實驗分為藥物試驗組(分別加入不同濃度的測試藥)、對照組(只加培養(yǎng)液和細(xì)胞，不加測試藥)和空白組(只加培養(yǎng)液，不加細(xì)胞和測試藥)。取處于對數(shù)生長期的腫瘤細(xì)胞，加入適量的Trypsin消化，使貼壁細(xì)胞脫落，用含10%胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)液在含5%(體積分?jǐn)?shù))CO2、飽和濕度培養(yǎng)箱內(nèi)于37℃下培養(yǎng)。取96孔板，將測試藥液(0.1 nmol·L-1～10 μmol·L-1)按濃度梯度分別加入至各孔中，每個濃度設(shè)6個平行孔，于前述培養(yǎng)箱條件下培養(yǎng)72 h，然后每孔加MTT 40 μL(用DHanks緩沖液配成4 mg·mL-1)，繼續(xù)培養(yǎng)4 h，移去上清液，每孔加DMSO 150 μL，振蕩5 min，使甲瓚結(jié)晶充分溶解，利用Ap22 Speedy全自動酶免分析系統(tǒng)在570 nm波長處檢測各孔的光密度。對照藥物(卡鉑)的活性按照化合物的活性測試方法測定。實驗數(shù)據(jù)應(yīng)用Graph Pad Prism 5.0統(tǒng)計軟件分析，通過存活率百分比數(shù)據(jù)相對于藥物濃度的非線性回歸分析(曲線擬合)，用S形劑量響應(yīng)(變量)方程確定IC50值。

1.4 晶體結(jié)構(gòu)的測定

分別選取尺寸為0.20 mm×0.20 mm×0.20 mm (1)、0.24 mm×0.13 mm×0.10 mm(2)和0.26 mm×0.20 mm×0.18 mm(3)的晶體，在單晶衍射儀上，采用經(jīng)石墨單色化的Mo Kα射線(λ=0.071 073 nm)，于296(2)K，以φ～ω掃描方式收集數(shù)據(jù)。全部數(shù)據(jù)經(jīng)Lp因子和經(jīng)驗吸收校正。晶體結(jié)構(gòu)由直接法解出，部分非氫原子坐標(biāo)在隨后的數(shù)輪差值Fourier合成中陸續(xù)確定，理論加氫法給出氫原子在晶胞中的位置坐標(biāo)。對氫原子和非氫原子坐標(biāo)及其各向同性或各向異性熱參數(shù)進(jìn)行全矩陣最小二乘法修正。全部結(jié)構(gòu)分析計算工作采用SHEXTL-97[31]程序系統(tǒng)完成?；衔?、2和3的晶體學(xué)數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)精修參數(shù)列于表1。

CCDC：1042305，1；1042306，2；1409041，3。

表1 化合物晶體學(xué)數(shù)據(jù)Table 1Crystallographlic date of the compounds

2 結(jié)果與討論

2.1 譜學(xué)研究

羧基與有機(jī)錫前體的反應(yīng)形成有機(jī)錫羧酸酯化合物，可有3種Sn-O鍵類型的結(jié)構(gòu)(A、B、C)：

當(dāng)三烴基錫前體與R′含有一個羧基的二元酸反應(yīng)時，既可形成簡單二元酸酯，又可形成混合、配位和配聚合物的有機(jī)錫羧酸酯，具有A-A，A-B，AC，B-B，B-C和C-C等6種類型結(jié)構(gòu)，一般地，錫相連的基團(tuán)位阻效應(yīng)影響羧基氧與烴基錫成鍵或配位形式[21]，因此，3個大基團(tuán)(2-甲基-2-苯基)丙基位于錫原子上，與丁二酸、戊二酸和己二酸反應(yīng)，羧基氧難以作為雙齒螯合，而只形成A型有機(jī)錫二元酸酯，化合物1～3的羧基的不對稱伸縮振動(νas)和對稱伸縮振動(νs)紅外光譜特征吸收峰之差Δν(νas-νs)分別為282、290和324 cm-1，均大于200 cm-1，表明化合物中羧基的不對稱伸縮振動(νas)未明顯地向低頻移動，對稱伸縮振動(νs)也未明顯地向高頻移動，羧基是以單齒與Sn原子配位[32]。另外，二元酸在3 150～2 800 cm-1處強(qiáng)而寬的ν(O-H)吸收峰在化合物中消失，并在554～556 cm-1之間出現(xiàn)Sn-O鍵振動吸收，表明羧基的質(zhì)子被烴基錫取代[33]。與X-射線單晶衍射測定的結(jié)構(gòu)一致。

化合物都具有A型結(jié)構(gòu)，只有鏈長度變化，表現(xiàn)在NMR譜上，其苯環(huán)、甲基、錫連亞甲基和長鏈亞甲基的H質(zhì)子的化學(xué)位移，苯環(huán)、甲基、錫連亞甲基、長鏈亞甲基、叔碳、以及羧基碳的碳譜化學(xué)位移，隨1～3對應(yīng)原子類型δ值均變化不明顯。但13C NMR譜中，隨鏈長度n為2，3，4的不同，丁二酸酯只有1種亞甲基碳(31.88)譜[25,30],戊二酸酯(9.93, 22.04)和己二酸酯(10.23，25.63)分別有2類位移，明顯不同于丁二酸酯的亞甲基碳譜。

圖1 化合物的分子結(jié)構(gòu)圖(橢球率10%)Fig.1Molecular structure of the compounds with 10%probability ellipsoids

2.2 晶體結(jié)構(gòu)

晶體結(jié)構(gòu)分析表明，在化合物1～3中，由于三(2-甲基-2-苯基)丙基錫空間效應(yīng)，形成A型有機(jī)錫二元酸酯，只有2個羧基之間的鏈長不同，中心錫原子周圍均為3個亞甲基碳和來自羧基的1個氧構(gòu)成四面體構(gòu)型，如圖1，表2中錫原子為中心的鍵角C-Sn1-C基本上大于鍵角O-Sn1-C，證明(2-甲基-2-苯基)丙基的空間效應(yīng)存在，也導(dǎo)致四面體畸變。

化合物1和2的晶體中，存在著較豐富的氫鍵作用，兩相鄰分子之間，分別存在著C-H…O或CH…π弱相互作用(列于表3)，弱作用使得1和2分別形成一維帶狀和二維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，如圖2、3所示。化合物1中，Cgi(0.772 92，0.803 35，0.722 08)和Cgii(0.548 63，0.073 85，-0.242 90)，分別代表苯環(huán)C57～C62和苯環(huán)C17～C22原子組成的質(zhì)心；化合物2中，Cgi(0.192 53，0.181 85，-0.246 58)和Cgiii(0.541 74，-0.339 64，0.395 00)分別代表苯環(huán)C48～C53和苯環(huán)C13～C18原子組成的質(zhì)心。

圖2 化合物1的一維鏈狀結(jié)構(gòu)Fig.2One-dimensional chain of compound 1

圖3 化合物2的二維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)Fig.3Two-dimensional network of compound 2

表2 化合物的主要鍵長和鍵角Table 2Selected of bond lengths(nm)and bond angles(°)of the compounds

表3 化合物1、2的氫鍵數(shù)據(jù)Table 3Parameters of hydrogen bonding interactions in compounds 1 and 2

2.3 體外抗腫瘤活性

從化合物2、3的進(jìn)行體外抗癌活性測試結(jié)果(表4)表明，化合物2和3對人癌細(xì)胞Hela、MCF-7、HepG2、Colo205、NCI-H460增殖均有較高的抑制活性，且其活性均分別明顯高于臨床使用的卡鉑?；衔?對人結(jié)腸癌細(xì)胞和人肺癌細(xì)胞的抑制效果最好，其次是對人乳腺腺癌細(xì)胞，再次為對人肝癌細(xì)胞和人宮頸癌細(xì)胞的抑制活性。化合物3對人結(jié)腸癌細(xì)胞的抑制活性最強(qiáng)，其次是對人子宮頸癌細(xì)胞，對人肺癌細(xì)胞、人乳腺腺癌細(xì)胞、人肝癌細(xì)胞的抑制活性依次減弱。總體上化合物2比3的抑制活性高，可能具有一定的藥用價值。

續(xù)表3

表4 化合物2、3和卡鉑對腫瘤細(xì)胞的半抑制率Table 4IC50of compounds 2,3 and carboplatin on tumor cells μmol·L-1

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Syntheses,Crystal Structures and in vitro Anti-tumor Activity of Three Bis[tris(2-methyl-2-phenyl)propyltin]dicarboxylate (CH2)n[CO2Sn(CH2CMe2Ph)3]2(n=2,3,4)

KUANG Dai-Zhi＊,1ZHU Xiao-Ming1FENG Yong-Lan1ZHANG Fu-Xing1YU Jiang-Xi1JIANG Wu-Jiu1TAN Yu-Xing1ZHANG Zhi-Jian2
(1College of Chemistry and Material Science,Hengyang Normal University;Key Laboratory of Functional Organometallic Materials of Hengyang Normal University,College of Hunan Province,Hengyang,Hunan 421008,China)
(2College of Lifes Science and Environment Science,Hengyang Normal University,Hengyang,Hunan 421008,China)

Three bis[tris(2-methyl-2-phenyl)propyltin]dicarboxylates(CH2)n[CO2Sn(CH2CMe2Ph)3]2(n=2(1),3(2), 4(3))have been synthesized by the reaction of succinic acid、glutaric and acid adipic acid with bis[tris(2-methyl-2-phenyl)propyltin]oxide,respectively.IR,1H and13C NMR,elemental analysis and X-ray diffraction for the title complexes were presented.The tin atoms of the three complexes have a distorted tetrahedral geometry.The tests showed the complexes 2 and 3 displayed strong in vitro anti-tumor activity against five human tumor cell lines, Colo205,HepG2,MCF-7,Hela and NCI-H460.CCDC:1042305,1;1042306,2;1409041,3.

bis[tris(2-methyl-2-phenyl)propyltin]dicarboxylate;synthesis;crystal structure;anti-tumor activity

O614.43+2

A

1001-4861(2015)10-2001-07

10.11862/CJIC.2015.211

2015-03-09。收修改稿日期：2015-05-31。

湖南省自然科學(xué)基金(No.13JJ3112)和科技計劃(No.2013TZ2025，2014NK3086，2014FJ3060)，功能金屬有機(jī)材料湖南省普通高校重點實驗室開放基金資助項目(No.13K105，14K014，13K01-05，GN14K01)，衡陽師范學(xué)院科學(xué)基金(No.12C45)，湖南省重點學(xué)科基金和湖南省高校科技創(chuàng)新團(tuán)隊支持計劃，湖南省教育廳基金(No.15C0200，15C0200)資助項目。

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