亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        丙型肝炎病毒核心蛋白通過(guò)MAPK/ERK 通路調(diào)節(jié)c-Fos誘導(dǎo)致癌作用研究進(jìn)展

        2015-11-29 08:32:00趙璐戴振華張賀秋馮曉燕
        生物技術(shù)通訊 2015年5期
        關(guān)鍵詞:信號(hào)研究

        趙璐,戴振華,張賀秋,馮曉燕

        1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所,北京 100850;2.沈陽(yáng)藥科大學(xué),遼寧 沈陽(yáng) 110016

        丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)核心蛋白是一種多功能結(jié)構(gòu)蛋白,除具有組裝病毒顆粒的功能外,還可與宿主細(xì)胞內(nèi)多種蛋白質(zhì)相互作用,參與多種轉(zhuǎn)錄因子的反式激活,或通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化失衡,最終導(dǎo)致肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)生[1-3]。因此,HCV核心蛋白在HCV致肝癌過(guò)程中具有重要作用?,F(xiàn)有研究表明,在HCV致癌過(guò)程中,核心蛋白可以通過(guò)多種方式激活MAPK/ERK 信號(hào)通路,從而激活轉(zhuǎn)錄因子CREB/ATF、C/EBPα的表達(dá),最終作用于c-Fos 使細(xì)胞發(fā)生癌變。我們將就此方面的研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

        1 HCV核心蛋白與MAPK信號(hào)通路

        絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)將細(xì)胞外刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞及細(xì)胞核,參與細(xì)胞增殖、腫瘤形成、炎癥性疾病、應(yīng)激等生理過(guò)程。從酵母到哺乳類細(xì)胞中,MAPK 通路都通過(guò)保守的三級(jí)酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)MAPKKK-MAPKK-MAPK 進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(圖1)。MAPKKK(MAPKK 激酶)和MAPKK(MAPK 激酶)均為絲氨酸(Ser)/蘇氨酸(Thr)蛋白激酶,MAPKK 由MAPKKK 活化后通過(guò)雙磷酸化MAPK 活化環(huán)中Thr-Xaa-Tyr 基序的Thr 和Tyr 殘基,激活MAPK。MAPK 家族成 員主要包括ERK1/2、JNK、p38 和ERK5/BMK1,相應(yīng)的 通路為MAPK/ERK、SAPK/JNK、p38 MAPK 和ERK5/BMK1,同時(shí)這4 條通路之間存在著“對(duì)話(cross-talk)”。大量研究表明,在HCV 核心蛋白致癌過(guò)程中都會(huì)激活MAPK 信號(hào)通路。如Erhard 等利用表達(dá)HCV 核心蛋白的HepG2細(xì)胞系研究,發(fā)現(xiàn)HCV 核心蛋白的表達(dá)能激活MAPK 信號(hào)通路[4];Tsuchihara 等在穩(wěn)定表達(dá)HCV 核心蛋白的BALB/3T3 A31-1-1 細(xì)胞系中,也同樣發(fā)現(xiàn)核心蛋白可激活MAPK通路。

        圖1 MAPK三級(jí)級(jí)聯(lián)信號(hào)傳導(dǎo)通路示意圖

        2 HCV 核心蛋白通過(guò)MAPK/ERK 信號(hào)通路對(duì)轉(zhuǎn)錄因子c-Fos的調(diào)控作用

        2.1 核心蛋白與轉(zhuǎn)錄因子c-Fos

        轉(zhuǎn)錄因子AP-1 家族包括c-Fos 和c-Jun 亞族。c-Fos是一類與細(xì)胞增殖相關(guān)的原癌基因,在大多數(shù)正常細(xì)胞內(nèi)均低水平表達(dá),而在許多惡性腫瘤及其癌前病變中出現(xiàn)高水平表達(dá)。c-Fos 能夠通過(guò)調(diào)控MMP 活性調(diào)節(jié)血管生成因子的表達(dá)而破壞腫瘤細(xì)胞周圍組織,降解細(xì)胞外基質(zhì),促進(jìn)血管生成及細(xì)胞遷移,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲性[5]。因此,c-Fos的激活是判定細(xì)胞由正常狀態(tài)向疾病狀態(tài)轉(zhuǎn)化的一個(gè)重要的生物學(xué)指標(biāo)[6]。

        來(lái)自不同團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果顯示HCV 核心蛋白與轉(zhuǎn)錄因子c-Fos 存在密切關(guān)系。Kato 等比較了7種HCV 蛋白對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活作用,發(fā)現(xiàn)HCV 核心蛋白可顯著激活A(yù)P-1(c-Fos 和c-Jun)、SRE和NF-κB[7];Tsutsumi等在HCV 核心蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠中檢測(cè)到AP-1活性顯著增強(qiáng)。另一方面,也有少數(shù)研究顯示核心蛋白不能作用于c-Fos,甚至?xí)档蚦-Fos 的表達(dá)。例如Erhard 等在表達(dá)HCV 核心蛋白的HepG2 細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)HCV 核心蛋白能激活c-Jun,但卻沒(méi)有激活c-Fos[8];馮德云等發(fā)現(xiàn)在表達(dá)HCV 核心蛋白的QSG7701 肝細(xì)胞系中c-Fos 和c-Jun 的表達(dá)水平明顯下降,并且采用EMSA 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)c-Fos和c-Jun的DNA 結(jié)合活性也顯著減弱[9]。雖然仍存在一些爭(zhēng)議,但絕大多數(shù)研究結(jié)果支持HCV 核心蛋白對(duì)轉(zhuǎn)錄因子c-Fos的激活作用。

        2.2 MAPK/ERK 信號(hào)通路與核心蛋白激活轉(zhuǎn)錄因子c-Fos

        MAPK/ERK(Ras/Raf/MEK/ERK)信號(hào)通路存在于所有的真核細(xì)胞中,是主要的MAPK 信號(hào)通路之一,參與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、凋亡等生理過(guò)程。有報(bào)道顯示c-Fos 的激活是通過(guò)Ras/Raf/MEK/ERK 信號(hào)通路磷酸化轉(zhuǎn)錄因子ATF/CREB 和Elk-1,隨后激活即早基因c-Fos 的表達(dá)(圖2)。綜合文獻(xiàn)報(bào)道,核心蛋白可以通過(guò)多種方式參與到Ras/Raf/MEK/ERK 信號(hào)通路中,最終激活轉(zhuǎn)錄因子c-Fos。以下為詳述。

        Ras/Raf/MEK/ERK 信號(hào)通路最上游的刺激物是被鑒定為人類原癌基因的Ras。Ray 等發(fā)現(xiàn)HCV 核心蛋白和H-Ras共轉(zhuǎn)染原代大鼠胚胎成纖維母細(xì)胞REF后,出現(xiàn)細(xì)胞增殖和癌變的性狀,這表明核心蛋白能夠與H-Ras 協(xié)同作用促進(jìn)細(xì)胞向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化[1](圖2-①)。

        MAPKKK 成員Raf 也是一種原癌基因,它與細(xì)胞增殖、分化、生存、附著及血管生成的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。在HepG2細(xì)胞中,HCV核心蛋白與14-3-3蛋白的相互作用使Raf 活性增強(qiáng)。Aoki 等在穩(wěn)定表達(dá)HCV 核心蛋白的CCL13 細(xì)胞系中也發(fā)現(xiàn)HCV 核心蛋白能與14-3-3 蛋白作用,激活MAPK 的上游激酶Raf、MEK1 和ERK1/2[10]。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明核心蛋白可以通過(guò)與14-3-3 蛋白相互作用的方式激活Raf,從而激活MEK-ERK 途徑(圖2-②)。此外,Giambartolomei等發(fā)現(xiàn)HCV核心蛋白的持續(xù)表達(dá)可使Raf 高水平表達(dá),從而激活MAPK 信號(hào)通路[11](圖2-③)。

        Hayashi 等研究了HCV 核心蛋白對(duì)MAPK/ERK級(jí)聯(lián)反應(yīng)的影響,發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定表達(dá)核心蛋白的HepG2 細(xì)胞中,核心蛋白可顯著激活MAPK/ERK 級(jí)聯(lián)反應(yīng),ERK磷酸化活性比對(duì)照提高了2.5倍。在該細(xì)胞中加入MEK1 抑制劑PD98059 后,原先核心蛋白激活的ERK活性被抑制,推測(cè)核心蛋白對(duì)MEK和ERK 具有激活作用[12](圖2-④、⑤)。相反,F(xiàn)ukuda等發(fā)現(xiàn)在瞬時(shí)轉(zhuǎn)染HCV 核心蛋白的細(xì)胞中,核心蛋白可增強(qiáng)MEK 下游Elk1 的激活,而對(duì)ERK 活性及Elk1 磷酸化沒(méi)有影響[13]。同樣,Tsuchihara 等觀察到HCV核心蛋白能激活MAPK及其下游的靶分子血清反應(yīng)元件(SRE),促進(jìn)MEK 下游分子Elk1 的激活和磷酸化但不影響ERK。而Yao 等在研究HCV 核心蛋白對(duì)于T 細(xì)胞激活早期事件的影響中發(fā)現(xiàn),HCV核心蛋白抑制ERK 和絲裂原激活ERK 激酶(MEK)蛋白的磷酸化[14]??梢?,關(guān)于HCV 核心蛋白對(duì)MEK下游分子的影響,不同的研究呈現(xiàn)不一致的結(jié)果,這可能與實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)與實(shí)驗(yàn)條件有關(guān)。

        CREB/ATF 是MAPK/ERK 信號(hào)通路的下游反應(yīng)底物之一,同時(shí)又有研究證實(shí)CREB 是c-Fos 啟動(dòng)子鈣離子反應(yīng)元件結(jié)合蛋白,c-Fos啟動(dòng)子序列中包含3 個(gè)CREB 反應(yīng)元件[15]。所以,HCV 核心蛋白也可能通過(guò)Ras/Raf/MEK/ERK 信號(hào)通路調(diào)節(jié)CREB 作用于c-Fos,導(dǎo)致細(xì)胞癌變(圖2-⑥)。

        CCAAT 增強(qiáng)子結(jié)合蛋白家族(C/EBP)也是MAPK/ERK 信號(hào)通路的下游反應(yīng)底物之一,家族成員包括C/EBPα、C/EBPβ、C/EBPγ、C/EBPδ、C/EBPε、C/EBPζ。C/EBP 在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中,主要通過(guò)對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)參與各組織器官的細(xì)胞增殖與分化。MAPK 信號(hào)通路ERK1/2 可激活C/EBP 家族[16],而c-Fos基因的啟動(dòng)子中含有功能性的C/EBPβ結(jié)合位點(diǎn),同時(shí)C/EBP 能夠與其他轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB、AP-1、Sp1、ATF/CREB)相互作用,那么核心蛋白能否通過(guò)Ras/Raf/MEK/ERK 信號(hào)通路調(diào)節(jié)C/EBP和c-Fos 的表達(dá)而引起HCC 的發(fā)生,還須進(jìn)一步的研究(圖2-⑦)。

        圖2 HCV核心蛋白通過(guò)MAPK通路對(duì)c-Fos基因的調(diào)節(jié)示意圖

        HCV 感染大部分會(huì)轉(zhuǎn)變成持續(xù)性感染,最終可能導(dǎo)致HCC。在對(duì)HCV 致癌機(jī)制研究中,發(fā)現(xiàn)HCV核心蛋白在不同生理?xiàng)l件下會(huì)通過(guò)MAPK 通路參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá),從而促進(jìn)感染細(xì)胞的增殖和惡性轉(zhuǎn)化,在HCV 致HCC 的過(guò)程中起到了關(guān)鍵作用。核心蛋白通過(guò)MAPK/ERK信號(hào)通路對(duì)轉(zhuǎn)錄因子c-Fos 的調(diào)控作用也成為研究者關(guān)注的重點(diǎn),此條通路中的蛋白也可能成為HCV相關(guān)HCC 治療的靶點(diǎn)。本文綜述了核心蛋白參與上述途徑的各個(gè)位點(diǎn),有些已有實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持,有些尚待進(jìn)一步證明,以期能夠?yàn)檠芯空咛峁┮恍┧悸?,更全面地闡釋HCV 核心蛋白-MAPK/ERK-c-Fos 致肝細(xì)胞癌的作用機(jī)制。

        [1]Levrero M.Viral hepatitis and liver cancer:the case of hepatitis C[J].Oncogene,2006,25(27):3834-3847.

        [2]Aravalli R N,Cressman E N,Steer C J.Cellular and molecular mechanisms of hepatocellular carcinoma:an update[J].Arch Toxicol,2013,87(2):227-247.

        [3]劉嬌.丙型肝炎病毒核心蛋白誘導(dǎo)Wnt/β-catenin 信號(hào)通路活化及其分子致病機(jī)制的研究[D].重慶:重慶醫(yī)科大學(xué),2011.

        [4]Erhardt A,Hassan M,Heintges T,et al.Hepatitis C virus core protein induces cell proliferation and activates ERK,JNK,and p38 MAP kinases together with the MAP kinase phosphatase MKP-1 in a HepG2 Tet-Off cell line[J].Virology,2002,292(2):272-284.

        [5]Kim M,Murakami A,Kawabata K,et al.(-)-Epigallocatechin-3-gallate promotes pro-matrix metalloproteinase-7 production via activation of the JNK1/2 pathway in HT-29 human colorectal cancer cell[J].Carcinogenesis,2005,26(9):1553-1562.

        [6]陳建勇,王聰,王娟,等.MAPK 信號(hào)通路研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué),2011,1(8):32-34.

        [7]Kato N,Yoshida H,Ono-Nita S K,et al.Activation of intracellular signaling by hepatitis B and C viruses:C viral core is the most potent signal inducer[J].Hepatology,2000,32(2):405-412.

        [8]Tsutsumi T,Suzuki T,Moriya K,et al.Alteration of intrahepatic cytokine expression and AP-1 activation in transgenic mice expressing hepatitis C virus core protein[J].Virology,2002,304(2):415-424.

        [9]馮德云.肝細(xì)胞癌中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常及HCV 核心蛋白對(duì)人肝細(xì)胞生物學(xué)特性和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響[D].長(zhǎng)沙:中南大學(xué)腫瘤研究所,2004.

        [10]Hayashi J,Aoki H,Kajino K,et al.Hepatitis C virus core protein activates the MAPK/ERK cascade synergistically with tumor promoter TPA,but not with epidermal growth factor or transforming growth factor α[J].Hepatology,2000,32(5):958-961.

        [11]Giambartolomei S,Covone F,Levrero M,et al.Sustained activation of the Raf/MEK/Erk pathway in response to EGF in stable cell lines expressing the Hepatitis C Virus(HCV) core protein[J].Oncogene,2001,20(20):2606-2610.

        [12]Hayashi J,Aoki H,Kajino K,et al.Hepatitis C virus core protein activates the MAPK/ERK cascade synergistically with tumor promoter TPA,but not with epidermal growth factor or transforming growth factor alpha[J].Hepatology,2000,32(5):958-961.

        [13]Fukuda K,Tsuchihara K,Hijikata M,et al.Hepatitis C virus core protein enhances the activation of the transcription factor,Elk1,in response to mitogenic stimuli[J].Hepatology,2001,33(1):159-165.

        [14]Yao Z Q,Nguyen D T,Hiotellis A I,et al.Hepatitis C virus core protein inhibits human T lymphocyte responses by a complement-dependent regulatory pathway[J].J Immunol,2001,167(9):5264-5272.

        [15]姚繁榮,曹東元,趙晏.cAMP 應(yīng)答元件結(jié)合蛋白與痛覺(jué)調(diào)制[J].生理科學(xué)進(jìn)展,,2006,37(2):125-128.

        [16]Hong S,Skaist A M,Wheelan S J,et al.AP-1 protein induction during monopoiesis favors C/EBP:AP-1 heterodimers over C/EBP homodimerization and stimulates FosB transcription[J].J Leukoc Biol,2011,90(4):643-651.

        猜你喜歡
        信號(hào)研究
        FMS與YBT相關(guān)性的實(shí)證研究
        2020年國(guó)內(nèi)翻譯研究述評(píng)
        遼代千人邑研究述論
        信號(hào)
        鴨綠江(2021年35期)2021-04-19 12:24:18
        完形填空二則
        視錯(cuò)覺(jué)在平面設(shè)計(jì)中的應(yīng)用與研究
        科技傳播(2019年22期)2020-01-14 03:06:54
        EMA伺服控制系統(tǒng)研究
        孩子停止長(zhǎng)個(gè)的信號(hào)
        新版C-NCAP側(cè)面碰撞假人損傷研究
        基于LabVIEW的力加載信號(hào)采集與PID控制
        美女把尿囗扒开让男人添 | 精品奇米国产一区二区三区| 国产一品二品精品在线| 精品国产麻豆免费人成网站| 乱人伦中文字幕成人网站在线| 99综合精品久久| 国产青春草在线观看视频| 女人被狂躁高潮啊的视频在线看| 老熟女高潮一区二区三区| 久久中国国产Av秘 入口| 麻豆成人久久精品二区三区91| 亚洲啪啪视频一区二区| 日韩av在线不卡一区二区 | av国产传媒精品免费| 亚洲精品久久久久中文字幕二区 | 久久精品中文字幕免费| 日本人妻伦理在线播放| 国产午夜精品一区二区三区| 日韩中文网| 日韩精品一级在线视频| 一边摸一边做爽的视频17国产| 老师脱了内裤让我进去| 婷婷激情六月| 亚洲国产一区一区毛片a| av色综合久久天堂av色综合在| 亚洲熟妇无码av不卡在线播放| 日本一区二区在线播放观看| 国产肥熟女免费一区二区| 西西大胆午夜人体视频| 麻豆五月婷婷| 亚洲国产综合精品一区 | 久久超碰97人人做人人爱| 久久精品国产亚洲AⅤ无码| 久久精品女人天堂av麻| 日本一卡二卡3卡四卡免费观影2022| 少妇内射高潮福利炮| 久久HEZYO色综合| 精品少妇一区二区三区免费| 欧美精品videossex少妇| 91美女片黄在线观看| 中文字幕午夜精品一区二区三区|