石瑞平，郭樹霞，陳榮華，范瑋，秦娜，王艷梅鄭州人民醫(yī)院血液科，河南鄭州 450000

三氧化二砷聯(lián)合化療治療難治性及復(fù)發(fā)性惡性血液病的臨床療效探究

石瑞平，郭樹霞，陳榮華，范瑋，秦娜，王艷梅
鄭州人民醫(yī)院血液科，河南鄭州 450000

目的探究三氧化二砷聯(lián)合化療治療難治性及復(fù)發(fā)性惡性血液病的臨床效果，為患者的治療尋找最有效的方式。方法 將2012年3月—2015年3月該院收治的80例難治性及復(fù)發(fā)性惡性血液病患者為研究對象，按照治療方式的不同分為對照組與觀察組各40例，對照組給予單純化療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予三氧化二砷聯(lián)合治療，比較兩組的治療效果與不良反應(yīng)。結(jié)果 觀察組患者治療后的總有效率（87.5%）顯著高于對照組（65.0%）（P＜0.05），且毒副反應(yīng)的發(fā)生率（27.5%）顯著低于對照組（65.0%）（P＜0.05）。結(jié)論 三氧化二砷聯(lián)合化療治療難治性及復(fù)發(fā)性惡性血液病臨床效果顯著，且治療過程中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)少，是一種值得借鑒的臨床治療方式。

三氧化二砷；化療；難治性復(fù)發(fā)性惡性血液??；臨床效果

三氧化二砷是我國學者在上世紀中期時發(fā)現(xiàn)的一種能誘導(dǎo)急性早幼粒細胞凋亡的藥物，在將其運用到白血病的治療中獲得了較好的效果，所以現(xiàn)階段三氧化二砷在治療惡性血液病的工作中運用廣泛。相關(guān)研究指出[1]，三氧化二砷對于耐藥白血病的凋亡具有明顯的誘導(dǎo)作用，同時能降低耐藥細胞的p-gp表達，同時抑制細胞的功能。為探究三氧化二砷聯(lián)合化療治療難治性及復(fù)發(fā)性惡性血液病的臨床效果，為患者的治療尋找最有效的方式。該院2012年3月—2015年3月采用三氧化二砷聯(lián)合化療藥物對患者進行治療，取得了較高的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將隨機選取該院收治的80例難治性及復(fù)發(fā)性惡性血液病患者為研究對象，按照治療方式的不同分為對照組與觀察組，每組40例。對照組男性23例，女性17例；年齡13～62歲，平均年齡（29.2±4.6）歲；其中復(fù)發(fā)性急性早幼粒細胞白血病15例，加速期慢性粒細胞白血病10例，進展期多發(fā)性骨髓瘤6例，骨髓增生異常綜合征9例。觀察組男性21例，女性19例；年齡15～63歲，平均年齡（29.5±4.3）歲；其中復(fù)發(fā)性急性早幼粒細胞白血病13例，加速期慢性粒細胞白血病11例，進展期多發(fā)性骨髓瘤6例，骨髓增生異常綜合征10例。該次研究入選的所有患者均滿足難治性血液病或惡性血液病的診斷標準，且已告知患者及家屬，并簽署知情同意書。

[作者簡介]石瑞平（1984.10-），女，河南駐馬店人，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：主要研究急性白血病的診治及出凝血方面的研究。

1.2 方法

對照組患者給予單純的化療治療：復(fù)發(fā)性急性早幼粒細胞白血病患者使用標準劑量環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、長春新堿、地塞米松及大劑量阿糖胞苷、甲氨蝶呤進行化療；加速期慢性粒細胞白血病患者使用阿糖胞苷治療12 h，2～2.5 g/（m2·q）；骨髓增生異常綜合征患者行馬法蘭靜脈注射2 d，60 mg/m2，第1、4、8、11天行硼替佐米靜脈注射，1.3 mg/m2。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上給予三氧化二砷聯(lián)合治療，具體操作如下：給予患者北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的0.1%的注射用三氧化二砷（國藥準字H20080665）10 mg+5%葡萄糖注射液靜脈滴注，滴注時間控制在4～6 h，1次/d，持續(xù)治療30 d。另外復(fù)發(fā)性急性早幼粒細胞白血病患者、加速期慢性粒細胞白血病患者及骨髓增生異常綜合征患者每日給予深圳萬樂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的注射用鹽酸柔紅霉素（國藥準字H44024361）45 mg/m2，持續(xù)治療3 d；哈爾濱萊博通藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的注射用鹽酸阿糖胞苷（國藥準字H23021805）100 mg/m2，持續(xù)治療7 d。復(fù)發(fā)性急性早幼粒細胞白血病患者必須要保證其白細胞數(shù)升高到10×109/L后且凝血功能正常后才能進行化療。進展期多發(fā)性骨髓瘤患者每天給予浙江瑞新藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的注射用鹽酸米托蒽醌（國藥準字H10960120）8～10 mg/m2+辰欣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的依托泊苷注射液（國藥準字H20067465）60 mg/m2+陜西博森生物制藥股份集團有限公司生產(chǎn)的注射用硫酸長春新堿（國藥準字H20058597）2 mg/次+Pred口服液1 mg/kg，持續(xù)治療8～10 d。

1.3 觀察指標

①根據(jù)《血液病診斷及療效標準》[2]判定標準對患者的治療效果進行判定，CR：完全緩解，腫瘤細胞徹底消失，臨床癥狀消失，維持時間＞4周；PR：部分緩解，腫瘤細胞消失一半以上，且未發(fā)生新的轉(zhuǎn)移，維持時間至少4周；NC：無變化，腫瘤細胞減少小于一半，或是擴散＜25%，且未發(fā)生新的轉(zhuǎn)移，維持時間＞4周；PD：進展，出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶，或是原有病灶擴散25%以上。總有效率= （CR+PR）/例數(shù)×100%。②記錄兩組患者在治療過程中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)，包括血液毒性與非血液毒性（發(fā)熱、消化道異常、凝血異常、肝功能異常）。

1.4 統(tǒng)計方法

使用SPSS18.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理，其中計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后的臨床療效比較

觀察組患者治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療過程中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)情況比較

觀察組患者毒副反應(yīng)顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

3 討論

化療對于難治性及復(fù)發(fā)性惡性血液病的治療仍然具有它自身的限制性，其原因主要在于腫瘤細胞對于化療藥物的耐藥性越來越強[3]。其中的多藥耐藥蛋白p-gp會把已經(jīng)進入細胞內(nèi)部的化療藥物排出細胞外，導(dǎo)致化療藥物在細胞內(nèi)的濃度下降，造成細胞毒性降滴，引發(fā)多藥耐藥（MDR）[4]。大量研究指出[5-6]，p-gp表達越高的患者，其完全緩解的幾率越低，且生存周期短，患者容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。所以，對于患者的治療仍然是要降低或是抑制其p-gp的功能與表達，才能保證化療的效果，提高患者的生存周期。

表2 兩組患者治療過程中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)情況比較[n（%）]

現(xiàn)階段常用的化療藥物包括環(huán)孢素A與鈣通道阻滯劑等，不過有關(guān)研究指出[7]，以上兩種藥物對于患者的治療效果并不大，大量的使用該類化療藥物會導(dǎo)致患者出血、感染，且治療相關(guān)死亡率較高。觀察組治療有效率（87.5%）較對照組（65.0%）高（P＜0.05）。三氧化二砷誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡機制如下：加快早幼粒細胞PML/RARa蛋白降解；激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，使腫瘤細胞凋亡；擾亂細胞內(nèi)氧化還原平衡，促使活性氧聚集，提高H2O2水平，使細胞線粒體膜電位下降，加快腫瘤細胞凋亡[8]；增加腫瘤細胞表面粘附分子和LAK細胞表面配體，提高LAK細胞介導(dǎo)殺傷性，經(jīng)免疫機制實現(xiàn)殺滅腫瘤細胞。三氧化二砷能有效誘導(dǎo)白血病多耐藥細胞凋亡，同時通過對耐藥細胞p-gp功能進行抑制，有效減輕化療毒副作用，因此較單純使用化療的不良反應(yīng)更少，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為27.5%，明顯低于對照組的65.0%（P＜0.05）。謝佳等[9]對60例急性早幼粒細胞白血病患者進行化療，其中治療組聯(lián)合三氧化二砷，發(fā)現(xiàn)治療組毒副反應(yīng)發(fā)生率為30.0%，明顯低于對照組的54.6%（P＜0.05）。該研究結(jié)果與該次研究結(jié)果共同證實了，聯(lián)合三氧化二砷能減少化療不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，三氧化二砷聯(lián)合化療治療難治性及復(fù)發(fā)性惡性血液病臨床效果顯著，且治療過程中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)少，是一種值得借鑒的臨床治療方式。

[1]周昭貴，卓家才，李明，等.增加細胞內(nèi)三氧化二砷濃度恢復(fù)耐三氧化二砷的K562細胞對其敏感性的研究[J].白血病·淋巴瘤，2014，23(10): 616-618，625.

[2]邵秀茹，盧潤章，關(guān)曉軍，等.三氧化二砷對骨髓增生異常綜合征患者骨髓細胞及Id4基因甲基化表達的影響及其與療效的關(guān)系研究[J].中華血液學雜志，2014，35(3):247-250.

[3]楊棟林，何祎，翟衛(wèi)華，等.雙環(huán)醇預(yù)防惡性血液病患者化療后急性藥物性肝損傷的前瞻性隨機對照研究[J].胃腸病學和肝病學雜志，2013，22 (5):461-465.

[4]黃亞男，宋燦，魏玉娜，等.生存素與三氧化二砷功能的相關(guān)性及其對腫瘤細胞凋亡的影響[J].國際藥學研究雜志，2013，40(5):545-549.

[5]吳勇，李先芳，楊景輝，等.全反式維甲酸和三氧化二砷誘導(dǎo)急性早幼粒細胞白血病細胞分化前后微小RNA表達變化[J].中華血液學雜志，2012，33(7):546-551.

[6]馬俊麗，胡曉梅.含砷類中藥治療惡性血液病藥代動力學及代謝機制研究進展[J].國際中醫(yī)中藥雜志，2012，34(1):80-82.

[7]Chendamarai E，Balasubramanian P，George B，et al.Role of minimal res idual disease monitoring in acute promyelocytic leukemia treated with arsenic trioxide in frontline therapy[J].Blood:The Journal of the American Society of Hematology，2012，119(15):3413-3419.

[8]謝佳，張梅，宋艷萍，等.三氧化二砷誘導(dǎo)人骨髓瘤細胞RPMI8226發(fā)生Caspase非依賴性細胞凋亡的實驗研究[J].中國實驗血液學雜志，2012，20(1):107-111.

[9]萬佳，秦大兵，陳潔平，等.三氧化二砷與化療分別聯(lián)合全反式維甲酸治療急性早幼粒細胞白血病的臨床療效研究[J].重慶醫(yī)學，2014，43 (31):4185-4187.

Clinical Effect of Arsenic Trioxide combined with Chemotherapy for Treatment of Refractory and Recurrent Hematologic Malignancies

SHI Rui-ping，GUO Shu-xia，CHEN Rong-hua，F(xiàn)AN Wei，QIN Na，WANG Yan-mei
Department of Hematology,the People's Hospital of Zhengzhou,Zhengzhou,Henan Province,45000 China

Objective To explore the clinical effect of arsenic trioxide combined with chemotherapy for treatment of refractory and recurrent hematologic malignancies so as to optimize its treatment.Methods 80 patients with refractory and recurrent hematologic malignancies admitted in our hospital from March 2012 and March 2015 were selected as the research object and divided into control group and observation group according to therapeutic schemes.Single chemotherapy was performed in the control group while arsenic trioxide combined with chemotherapy was used in the observation group.The clinical effects and adverse reactions were compared between the two groups.Results The total effective rate was significantly higher and the incidence of adverse reactions significantly lower,in the observation group than in the control group,87.5%vs 65.0%and 27.5%vs 65.0%,respectively, and the differences were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion The clinical effect of arsenic trioxide combined with chemotherapy for treatment of refractory and recurrent hematologic malignancies is remarkable,which shows less adverse reaction. Therefore it is worthy of application.

Arsenic trioxide;Chemotherapy;Refractory and recurrent hematologic malignancies;Clinical effect

R59

A

1674-0742（2015）08（a）－0048-03

2014-04-25）