馮慧芬，趙秋民，段廣才，朱 光

（1.鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院感染科，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)編輯部，河南 鄭州 450001；3.鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)教研室，河南 鄭州 450001）

手足口?。╤and－foot－mouth disease，HFMD）普通患者可在數(shù)天內(nèi)自愈，但重癥患者常遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥［1］。重癥患者的治療以對癥治療為主，尚無確切有效的抗病毒藥物可應(yīng)用于臨床［2－3］。許多學(xué)者對輕重癥HFMD的臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行對比，試圖篩選重癥患者的主要危險(xiǎn)因素，但由于調(diào)查指標(biāo)受資料限制，且治療是否規(guī)范對其有較大的影響，混雜因素較多，各研究［4－6］結(jié)果不盡相同。目前，尚缺乏重癥HFMD發(fā)生危險(xiǎn)因素的系統(tǒng)和定量研究，本文作者應(yīng)用Meta分析對國內(nèi)外近年來發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行定量分析，探討HFMD重癥患者疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，提供重癥HFMD發(fā)生的早期識別指標(biāo)和方法，為阻止重癥HFMD的發(fā)生、改善HFMD患者預(yù)后和降低其病死率提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以 “重癥手足口病”、“病例－對照研究”、“危險(xiǎn) 因 素 ”， 英 文 以 “severe hand－foot－mouth disease”、“case－control study”、 “risk factors”為檢索詞，采用計(jì)算機(jī)文獻(xiàn)檢索法檢索1990年1月—2014年12月的PubMed數(shù)據(jù)庫、Medline數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 （CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫 （CBM）和中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫 （VIP）發(fā)表的有關(guān)重癥HFMD危險(xiǎn)因素的病例－對照研究文獻(xiàn)，通過查閱摘要和閱讀原文獲得符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①1990年1月－2014年12月國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于重癥HFMD危險(xiǎn)因素的病例－對照研究文獻(xiàn)；② 文獻(xiàn)的研究假設(shè)和方法相似；③ 文獻(xiàn)對暴露的定義和賦值相似；④ 文獻(xiàn)對HFMD及重癥HFMD的診斷標(biāo)準(zhǔn)明確，診斷標(biāo)準(zhǔn)相似；⑤關(guān)于某種危險(xiǎn)因素的類似研究有2篇以上；⑥文獻(xiàn)提供或通過計(jì)算可獲得相對危險(xiǎn)度 （OR）值及95%可信區(qū)間 （95%CI）。排除標(biāo)準(zhǔn)：對重復(fù)報(bào)告、數(shù)據(jù)不完整、報(bào)道信息少、質(zhì)量差的文獻(xiàn)予以剔除。

1.3 文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)

根據(jù)紐卡斯?fàn)栙|(zhì)量評價(jià)量表 （Newcastle－Ottawa Quality Assessment Scale，NOS）評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，評價(jià)指標(biāo)主要包括：研究人群選擇、可比性選擇、暴露評價(jià)或結(jié)果評價(jià)，采用半定量星級系統(tǒng)評價(jià)原則［7］，滿分為9顆星。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用國際Cochrane組織推薦Meta分析軟件Review Manager 5.2進(jìn)行分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)：采用Q檢驗(yàn)和計(jì)算I2值進(jìn)行各研究之間的異質(zhì)性檢驗(yàn)。I2＝ ［（Q－df）／Q］×100%，當(dāng)I2＞50%時(shí)，認(rèn)為有明顯的異質(zhì)性。若各研究間是同質(zhì)的，采用Peto Mantel－Haenszel固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并；若存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量：計(jì)算各因素的合并OR值及其95%CI，并進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。敏感性分析：比較隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型的分析結(jié)果，結(jié)果一致反映合并結(jié)果可靠。發(fā)表文獻(xiàn)偏倚評估：繪制漏斗圖，采用線性回歸法檢測漏斗圖的對稱性。

2 結(jié) 果

2.1 研究資料的基本情況

初步檢索到中文文獻(xiàn)124篇，英文文獻(xiàn)26篇，按照文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入19篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)10篇，中文文獻(xiàn)9篇。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)納入和排除流程圖Fig.1 Flow chart of inclusion and exclusion of studies

納入文獻(xiàn)的基本情況與質(zhì)量評價(jià)見表1。累計(jì)病例 （重癥HFMD患者）2868例，對照 （輕癥HFMD患者）6676例。

2.2 Meta分析結(jié)果

根據(jù)納入文獻(xiàn)篩選出年齡≤3歲、居住地為農(nóng)村、發(fā)病至入院時(shí)間≥3d、HFMD密切接觸史、1月前呼吸道感染史、腸道病毒71型 （EV71）陽性、最高體溫≥38.5℃、發(fā)熱≥3d、精神萎靡、心動(dòng)過速≥130min－1、外周血白細(xì)胞增多 （≥10.8×109L－1）和 血 糖 水 平 升 高 （≥6.11mmol·L－1）共12個(gè)研究因素進(jìn)行綜合定量分析。

2.2.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 各個(gè)危險(xiǎn)因素所對應(yīng)的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果見表2。

2.2.2 合并效應(yīng)量 年齡≤3歲、居住地為農(nóng)村、發(fā)病至住院時(shí)間≥3d、EV71感染、最高體溫≥38.5℃、持續(xù)發(fā)熱≥3d、精神萎靡和血糖水平≥6.11mmol·L－1合并后的效應(yīng)量在病例組和對照組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），與HFMD發(fā)生有關(guān)聯(lián)；而HFMD密切接觸史、1月前呼吸道感染史、心動(dòng)過速和外周血白細(xì)胞增多合并后效應(yīng)量在病例組和對照組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），與重癥HFMD發(fā)生無關(guān)聯(lián)。見表3。

2.2.3 敏感性分析 分別采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素的合并效應(yīng)量，2種模型的計(jì)算結(jié)果較為接近，合并結(jié)果穩(wěn)定。見表4。

2.2.4 發(fā)表偏倚評估 由于居住地為農(nóng)村、發(fā)病至入院時(shí)間和血糖水平作為危險(xiǎn)因素納入Meta分析的文獻(xiàn)較少，故僅對年齡、EV71感染、發(fā)熱、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間和精神萎靡等危險(xiǎn)因素繪制了漏斗圖，結(jié)果顯示：各危險(xiǎn)因素散點(diǎn)分布基本對稱，無明顯發(fā)表偏倚。見圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況和質(zhì)量評價(jià)結(jié)果Tab.1 General information and quality assessment results of selected studies

表2 各危險(xiǎn)因素的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果Tab.2 Results of heterogeneity test for each risk factor

表3 重癥HFMD患者危險(xiǎn)因素的Meta分析Tab.3 Meta analysis on risk factors of severe HFMD patients

表4 固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算危險(xiǎn)因素的合并效應(yīng)量Tab.4 Combined effect quantity of risk factors calculated by fixed model and random model

3 討 論

圖2 各危險(xiǎn)因素的漏斗圖Fig.2 Funnel plot of each risk factor

大量研究［24－26］通過對比普通與重癥 HFMD患者的臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查來篩選重癥患者的危險(xiǎn)因素，從生物學(xué)角度觀察發(fā)現(xiàn)：感染病毒的類型及毒力、數(shù)量、患兒自身機(jī)體免疫情況等均與重癥HFMD有關(guān)聯(lián)；從病后處理情況看，診斷和治療是否及時(shí)、科學(xué)也應(yīng)是其影響因素［4，8，14，19］。目前這類報(bào)道較多，但由于對同一因素不同文獻(xiàn)報(bào)道的研究方法不同或符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究文獻(xiàn)較少等原因，各研究結(jié)果不盡相同，甚至相互矛盾。本研究采用Meta分析方法，通過擴(kuò)大樣本數(shù)量，對多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行綜合、定量分析，以提高統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)效能和研究結(jié)果的可信度。本研究結(jié)果顯示：患兒年齡偏小、農(nóng)村人口和就醫(yī)延遲是重癥HFMD的影響因素。與成年人比較，嬰幼兒的免疫功能相對不充分且處于較大的變化中。農(nóng)村人口收入較低，衛(wèi)生防病和就診意識淡薄，從而導(dǎo)致疾病延誤診斷和治療，這兩者有一定的關(guān)聯(lián)性。因此，加大對農(nóng)村嬰幼兒監(jiān)護(hù)人的健康宣傳、提高其對HFMD的認(rèn)識、及時(shí)診治是防治重癥HFMD的重點(diǎn)。EV71感染、患兒體溫≥38.5℃、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間≥3d、精神萎靡和血糖水平升高是HFMD患兒病情進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。EV71比其他的腸道病毒更可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥?；純壕驮\時(shí)出現(xiàn)體溫持續(xù)居高不下，血糖升高和精神萎靡則進(jìn)展為重癥患者的可能性增大。因此，臨床醫(yī)生在診治HFMD時(shí)應(yīng)關(guān)注患兒的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征和體溫、血糖水平的異常變動(dòng)，盡早識別HFMD重癥患者，給予及時(shí)治療，對于提高重癥HFMD患者的治愈率具有重要意義。

重癥HFMD的危險(xiǎn)因素多樣且復(fù)雜，本研究僅對其中12個(gè)影響因素進(jìn)行了探討。由于其他相關(guān)因素的研究文獻(xiàn)較少，未納入本研究，仍需不斷加入高質(zhì)量文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)研究，提出更加切實(shí)可靠的研究證據(jù)。

［1］Xing W，Liao Q，Viboud C，et al.Hand，foot，and mouth disease in China，2008－12：an epidemiological study ［J］.Lancet Infect Dis，2014，14 （4）：308－318.

［2］Li X，Zhang X，Ding J，et al.Comparison between Chinese herbal medicines and conventional therapy in the treatment of severe hand，foot，and mouth disease：a randomized controlled trial［J］.Evid Based Complement Alternat Med，2014，2014 （4）：140764.

［3］Jiang M，Wang XC.Clinical research of early，enough methylprednisone combined with immunoglobulin in treatment ofsevere hand－foot－mouth disease［J］.Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi，2013，27 （5）：363－365.

［4］吳淑蓮，白 珺.手足口病并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染危險(xiǎn)因素的回顧性分析 ［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2011，32（22）：2976－2978.

［5］湯奮揚(yáng)，嵇 紅，李 亮，等.兒童手足口病重癥病例影響因素的病例對照研究 ［J］.南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2011，31 （1）：123－127.

［6］張世英，王顯軍.聊城市手足口病重癥病例流行病學(xué)特征及影響因素分析 ［J］.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2013，40（2）：204－207.

［7］劉 鳴.系統(tǒng)評價(jià) Meta－分析設(shè)計(jì)與實(shí)施方法 ［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：72－73.

［8］Duan GC，Yang HY，Shi LB，et al.Serum inflammatory cytokine levels correlate with handfoot－mouth disease severity：a nested serial case－control study ［J］.PLos One，2014，9 （11）：e112676.

［9］Ooi MH，Wong SC，Mohan A，et al.Identification and validation of clinical predictors for the risk of neurological involvement in children with hand，foot，and mouth disease in Sarawak［J］.BMC Infect Dis，2009，9 （3）：1－12.

［10］Wang Q，Zhang WD，Zhang Y，et al.Clinical features of severe cases of hand，foot and mouth disease with EV71virus infection in China［J］.Clin Res，2014，3 （6）：510－516.

［11］馬曉梅，隋美麗，段廣才，等.手足口病重癥化危險(xiǎn)因素BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測分析 ［J］.中國公共衛(wèi)生，2014，30 （6）：758－761.

［12］Yang TC，Xu GZ，Dong HJ，et al.A case－control study of risk factors for severe hand－foot－mouth disease among children in Ningbo，China，2010－2011 ［J］.Eur J Pediatr，2012，171 （9）：1359－1364.

［13］Pan JH，Chen MW，Zhang XZ，et al.High risk factors for severe hand，foot and mouth disease：a multicenter retrospective survey in Anhui province China，2008 －2009［J］.Indian J Dermatol，2012，57 （4）：316－321.

［14］劉 丹，蘇豪浩，王建紅，等.手足口病重癥病例的流行特征及危險(xiǎn)因素 ［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29 （6）：995－998.

［15］Li YP，Dang SS，Deng HL，et al.Breastfeeding，previous Epstein－Barr virus infection，Enterovirus 71infection，and rural residence are associated with the severity of hand，foot，and mouth disease［J］.Eur J Pediatr，2013，172 （5）：661－666.

［16］Liu Z，Wang SK，Yang RS，et al.A case－control study of risk factors for severe hand－foot－mouth disease in Yuxi，China，2010－2012 ［J］.Virol Sin，2014，29 （2）：123－125.

［17］吳寰宇，鄭雅旭，毛盛華，等.上海市手足口病重癥病例發(fā)病危險(xiǎn)因素研究 ［J］.環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué)，2011，28 （5）：257－261.

［18］Zhou H，Guo SZ，Zhou H，et al.Clinical characteristics of hand，foot and mouth disease in Harbin and the prediction of severe cases［J］.Chin Med J，2012，125 （7）：1261－1265.

［19］孫建偉，許汴利，郭萬申，等.手足口病重癥病例危險(xiǎn)因素探索與死亡病例特征分析 ［J］.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2010，37 （2）：213－215.

［20］石小華，胡 靜，喻文亮，等.648例手足口病回顧性分析 ［J］.南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2010，30（1）：87－91.

［21］施宗湖，唐柳平，楊振興，等.柳州市某綜合性醫(yī)院重癥手足口病危險(xiǎn)因素研究 ［J］.中華疾病控制雜志，2014，18（10）：960－963.

［22］Kim SJ，Kim JH，Kang JH，et al.Risk factors for neurologic complications of hand，foot and mouth disease in the republic of Korea，2009 ［J］.J Korean Med Sci，2013，28 （1）：120－127.

［23］Li W，Teng GJ，Tong HF，et al.Study on risk factors for severe hand，foot and mouth disease in China［J］.PLos One，2014，9：e87603.

［24］李幸樂，許玉玲，黃學(xué)勇，等.河南省2010年腸道病毒EV71型分離株全基因組序列分析 ［J］.鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2011，46 （5）：699－703.

［25］Zhang Y，Liu H，Wang L，et al.Comparative study of the cytokine／chemokine response in children with differing disease severity in enterovirus 71－induced hand，foot，and mouth disease［J］.PLos One，2013，8 （7）：e67430.

［26］Li SX，Cai CY，F(xiàn)eng JY，et al.Peripheral T lymphocyte subset imbalances in children with enterovirus 71－induced hand，foot and mouth disease ［J］.Virus Res，2014，180 （4）：84－91.