黃偉平，虞正燁，何發(fā)明，何小鵬，金立闊

（浙江東邦藥業(yè)有限公司，浙江臨海317016）

頭孢西丁合成工藝的改進(jìn)

黃偉平，虞正燁，何發(fā)明，何小鵬，金立闊

（浙江東邦藥業(yè)有限公司，浙江臨海317016）

以7-ACA為起始原料，通過(guò)酰胺化、甲氧基化、去乙?；?、甲氨?；磻?yīng),合成得到頭孢西丁，其中酰胺化、甲氧基化產(chǎn)物不用結(jié)晶提純，直接進(jìn)行下步反應(yīng),縮短了工業(yè)生產(chǎn)周期和節(jié)省了原料。本方法制備簡(jiǎn)便，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

工藝改進(jìn)；頭孢西丁酸；合成

頭孢西丁，化學(xué)名為（6R,7S）-3-氨基-甲?；?甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-2[（2-吩噻基）乙酰氨基-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4．2．0]辛-2-烯-2-甲酸，由美國(guó)Merk公司研制。頭孢西丁是由鏈霉菌產(chǎn)生的甲氧頭孢菌素C經(jīng)半合成制得的一類新型抗生素，由于抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成而殺滅細(xì)菌，且對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶具有很高的抵抗性，因而具有巨大的市場(chǎng)潛力[1-3]。

頭孢西丁的合成路線主要有3條：

（1）路線1[4]以頭孢霉素C為起始原料，首先對(duì)C7位側(cè)鏈氨基和C3位羧基進(jìn)行保護(hù)，然后氨基接上側(cè)鏈噻吩乙酰基，最后脫去氨基和羧基保護(hù)基得到頭孢西丁；該路線起始原料價(jià)格較高，不易獲得，故生產(chǎn)原料成本高，一直沒(méi)有滿足工業(yè)化大生產(chǎn)的需求。

（2）路線2[5]以頭孢噻吩酸或其鈉鹽為起始原料，首先進(jìn)行甲氧基化反應(yīng)，然后在低溫強(qiáng)堿作用下水解脫去乙?；?，最后C3羥基進(jìn)行氨甲基化得到目標(biāo)產(chǎn)物頭孢西丁。該路線起始原料易得，路線簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

（3）路線3[6]以7-MAC為起始原料，首先進(jìn)行酰化反應(yīng)接上側(cè)鏈噻吩乙?；?，然后在低溫強(qiáng)堿作用下水解脫去乙?；?，最后C-3羥基進(jìn)行氨甲基化得到目標(biāo)產(chǎn)物頭孢西丁。該路線起始原料雖然易得，但價(jià)格較貴，原料成本高，沒(méi)有工業(yè)化優(yōu)勢(shì)。

參考路線2，我們以更為便宜易得的7-ACA為起始原料，首先采用改進(jìn)工藝合成頭孢噻吩酸，對(duì)于頭孢噻吩酸的合成，文獻(xiàn)[7]采用在碳酸氫鈉水溶液體系反應(yīng)，由于β-內(nèi)酰胺類化合物在堿性水溶液易于降解，收率81．7%，經(jīng)過(guò)改進(jìn)，我們采用三乙胺、二氯甲烷加微量水體系，反應(yīng)收率提高到95%，而且純度也由98%提高到98．7%，由于質(zhì)量的提高，考慮到生產(chǎn)的簡(jiǎn)單化，頭孢噻吩酸不需結(jié)晶直接進(jìn)行甲氧基化，甲氧基化產(chǎn)物也不需要結(jié)晶，直接進(jìn)行下一步酶解；關(guān)于去乙?；?，我們避免了原始路線低溫強(qiáng)堿下水解，采用綠色合成工藝：常溫酶解得到去乙?；a(chǎn)品，收率由78%提高到80%；最后進(jìn)行胺甲基化反應(yīng)，合成工藝也進(jìn)行了工藝改進(jìn)。文獻(xiàn)[7]采用四氫呋喃作為反應(yīng)溶劑，而此步的氯磺酸異氰酸酯對(duì)水及其敏感，四氫呋喃的工業(yè)回收具有較大的危險(xiǎn)性，而且溶劑成本較高，改進(jìn)后的工藝采用工業(yè)化溶劑丙酮，易于回收，成本較低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和藥品

Agilent1200/1260高效液相色譜儀，ARX-300型核磁共振儀，AB—HS型質(zhì)譜儀（英國(guó)VG公司）。7-ACA（山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司），次氯酸叔丁酯自制，其他溶劑與試劑來(lái)源于上海國(guó)藥集團(tuán)。

1.2 合成過(guò)程

1．2．1化合物4（頭孢噻吩酸）的合成

在1000 mL的三口燒瓶中加入7-ACA（68 g，0．25mol），三乙胺（50g，0．50 mol），二氯甲烷（300 mL，4．68 mol），水（15 mL，0．83 mol），30℃～35℃反應(yīng)1 h，反應(yīng)液澄清，將反應(yīng)液冷卻至-15℃～-10℃，緩慢滴加噻吩乙酰氯（41 g，0．28 mol），控制滴加時(shí)間2～3 h，滴加完畢，保溫反應(yīng)1 h，薄層監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢，往反應(yīng)液中加入50 mL水，滴加36%鹽酸調(diào)節(jié)在線pH計(jì)控制pH 2．0～2．5，攪拌20 min，靜置分層；水層加200 g二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，加50 g飽和鹽水洗滌，25 g無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液直接用于下步反應(yīng)。

1．2．2化合物5（甲氧基頭孢噻吩酸）的合成

往上述溶液中加入甲醇（50 mL，0．98 mol），將反應(yīng)液保溫-95℃～-90℃，滴加28%的甲醇鈉的甲醇溶液（145 mL，1．31 mol）滴加完畢，保溫滴加次氯酸叔丁酯（29 mL，0．28 mol）滴加完畢，保溫反應(yīng)30 min，反應(yīng)完畢，往反應(yīng)液中加入冰乙酸（15．5 mL，0．83 mol），然后將反應(yīng)液緩慢加入250 g 10%的焦亞硫酸鈉溶液，滴加36%鹽酸在線pH計(jì)控制pH 2．0～2．2，攪拌分層，水層棄去，往有機(jī)層中滴加6%的碳酸氫鈉溶液，pH計(jì)在線控制pH 7．0～7．2之間，攪拌20 min，靜置分層，水層真空脫氣除去二氯甲烷直接用于下步反應(yīng)。

1．2．3化合物6（去乙酰化甲氧基頭孢噻吩酸）的合成

往上述待用溶液中加入25 g去乙酰酯酶，保持溫度20℃～25℃，滴加5%的碳酸氫鈉溶液，在線pH計(jì)控制pH 7．0～7．5，反應(yīng)至pH穩(wěn)定不變，反應(yīng)完畢，控溫20℃～25℃，分批加入N，N'-二芐基乙二胺醋酸鹽（40 g，0．11 mol）攪拌1h，降溫至5℃保溫1 h，抽濾，固體加入丙酮（250 mL，3．4 mol）室溫打漿1 h，抽濾，40℃真空干燥得白色固體82 g，收率：65%（以7-ACA計(jì)）。

1．2．4頭孢西丁的合成

往500 mL的三口燒瓶中加入化合物6（82 g，0．16 mol），丙酮（300 mL，4．08 mol），降溫至-45℃～-50℃，滴加氯磺酸異氰酸酯（45 g，0．32 mol），保溫反應(yīng)1 h，反應(yīng)完畢，加水20 mL，0℃～5℃反應(yīng)1 h，抽濾，滴加15%碳酸鈉溶液pH計(jì)在線控制調(diào)節(jié)pH 5．0～5．5，蒸出丙酮約200 mL，加水500 mL，加入活性炭10g，脫色0．5 h，抽濾，濾液保溫20℃～22℃，滴加10%鹽酸至渾濁，開始緩慢養(yǎng)晶至pH穩(wěn)定，繼續(xù)滴加鹽酸，pH計(jì)在線控制pH 2．0～2．2，保溫1 h，抽濾，用100 mL水洗，40℃干燥得白色固體57．5g，收率：84%。熔點(diǎn)149℃～150℃，質(zhì)量分?jǐn)?shù)90%。IR（KBr）:3290、3188、3001、2960、1732 cm-1。吸光度A（262 nm）:200。H-NMR（DMSOd6，400MHz）δ:3．054（m，2H），3．330（s，3H），3．797（d，2H），4．697（s，1H），4．826（s，2H），4．955（m，1H），6．963（m，1H），7．352（m，1H），9．341（s，1H）。MS:m／z：425．5[M+H]。與文獻(xiàn)[6]相符。

2 結(jié)論

以便宜易得的7-ACA為起始原料，采用改進(jìn)工藝合成頭孢噻吩酸，收率由81．7%提高到95%，考慮到工業(yè)化生產(chǎn)的簡(jiǎn)單化，頭孢噻吩酸及甲氧基化產(chǎn)物不需要結(jié)晶，直接進(jìn)行下步反應(yīng)，采用常溫酶解得到去乙?；a(chǎn)品，收率由78%提高到80%，最后進(jìn)行胺甲基化得到目標(biāo)產(chǎn)品，工藝總收率由45．8%提高到54．6%，純度也由90%提高到99．2%，工藝路線操作簡(jiǎn)便，節(jié)約生產(chǎn)成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

[1]徐學(xué)儒．頭孢菌素臨床應(yīng)用進(jìn)展[J]．醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，1995，8（6）：241-243．

[2]張致平．內(nèi)酰胺抗生素研究的進(jìn)展[J]．中國(guó)新藥雜志，2002，11（1）:61-67．

[3]付明耀．頭孢菌素進(jìn)展[J]．中國(guó)冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2003，20（3）:172-174．

[4]Christensen B G，Cama L D，Karady S，et a1．7-a-Methoxy cephalosporina:US，4297488[P]．1981-10-27．

[5]Deshpande P B，Khadangale B P．Process for the preparation of cefoxitin：US，2006252928[P]．2006-11-09．

[6]譚瑞明，張黎輝，葉澄海．抗菌藥物頭孢西丁的制備工藝: CN，101007812A[P]．2007-08-01．

[7]王艷峰，吳國(guó)穎，裴文．頭孢西丁合成工藝的改進(jìn)[J]．化工生產(chǎn)與技術(shù)，2010,17（4）:25-27．

[8]潘春越，杜鵬，彭東明．頭孢西丁鈉的合成[D]．長(zhǎng)沙:中南大學(xué),2007．

Improved Synthesis of Cefoxitin

HUANG Wei-ping,YU Zheng-ye,HE Fa-ming,HE Xiao-peng,JIN Li-kuo
（Zhejiang Dongbang Pharmaceutical Co.,Ltd.,Linhai,Zhejiang 317016,China）

Starting from 7-ACA,the cefoxitin was obtained via four steps including acetylation,meoxylation,deacetylation and carbamoylation．The product of acetylation and methoxylation could be used for methoxylation and deacetylation without erystallition and purification,and the materials were reduced and production cycle was shorten．The method is simple and convenient and can be scaled up to industrial production．

process impro vement;cefoxitin;synthesis

1006-4184（2015）4-0019-04

2014-10-08

國(guó)家火炬計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：2013GH020628）。

黃偉平（1978-），男，湖北鄂州人，博士，工程師，主要從事藥物合成研究與開發(fā)。E-mail:huang0004@126．com。