劉祥洪，張明鋒，陳剛，鄧曉豐

（上虞新和成生物化工有限公司，浙江上虞312300）

醫(yī)藥化工

固體酸催化合成覆盆子酮

劉祥洪1，張明鋒，陳剛，鄧曉豐

（上虞新和成生物化工有限公司，浙江上虞312300）

以4-丁醇-2-酮和苯酚為原料，強酸性固體酸為催化劑，一步合成覆盆子酮，總收率達92.5%，產(chǎn)品純度99.0%以上，并經(jīng)與標準品GCMS譜圖庫比對鑒定。

覆盆子酮；苯酚；固體酸

覆盆子酮，又名復盆子酮、懸鉤子酮（raspberry ketone），化學名:4-對羥基苯基-2-丁酮，CAS: 5471-51-2，化學結構式如下:

圖1 覆盆子酮結構式

覆盆子酮是由日本人Nomura和Nozawa于1918年制得。40年后，從盆子果汁中測出了它是覆盆子香味的重要組分，屬于暖香型香料[1]。其外觀呈白色針狀結晶，熔點81℃～83℃，可溶于醇類和油類，幾乎不溶于水，主要用作香料[2-5]，也用于合成醫(yī)藥[6-10]、染料[11],農(nóng)業(yè)上用作誘蟲劑[12]。由于在覆盆子中的含量極低,難以提取，天然復盆子酮無法大量生產(chǎn)[13]。合成覆盆子酮的廠家主要有德國的Dragoco公司、美國的IFF公司和日本的Takasago公司，而國內(nèi)市場依賴進口。

1 技術背景

覆盆子酮不僅用于配制食用香精和日用香精，由于覆盆子酮的分子結構中有芳環(huán)、羥基和酮基，具有一些特殊的化學活性，而且也是重要精細化學品的中間體。覆盆子酮的合成研究起步早，合成方法也比較多，國內(nèi)外有大量的報道；近年也有覆盆子酮生物合成法的報道[14]，但收率很低，不宜工業(yè)化。

1.1 以對甲氧基芐基氯和乙酰乙酸乙酯為原料合成覆盆子酮[15]

圖2 合成方法1

乙酰乙酸乙酯與對甲氧基芐氯的α-烷基取代后，進行酮式分解得到4-對甲氧基苯基-2-丁酮。濃氫溴酸作用下，醚鍵斷裂，最后生成4-對羥基苯基-2-丁酮。甲氧基斷裂不完全，氫溴酸與氯乙醇難分離，所得產(chǎn)品純度不高。

1.2 以對甲羥基苯甲醛和丙酮為原料合成覆盆子酮[16-18]

圖3 合成方法2

用對羥基苯甲醛與丙酮進行Claisen-Schmidt縮合，加氫還原，可獲得理想純度的覆盆子酮。該法的特點是產(chǎn)品收率高，質(zhì)量好，原料來源充足。但合成中使用大量的堿、酸，帶來設備腐蝕、污染環(huán)境等問題。Claisen-Schmidt縮合反應催化劑昂貴，沒有成本優(yōu)勢。

1.3 以苯酚與甲基乙烯基酮為原料合成覆盆子酮[19-21]

圖4 合成方法3

以苯酚和甲基乙烯基酮為原料來合成覆翁子酮。在0℃～3℃，在強酸催化下進行烷基化反應。用堿中和，經(jīng)萃取、脫溶得到覆盆子酮。甲基乙烯基酮制備困難，毒性大。烷基化反應使用磷酸、硫酸等強酸作為催化劑，環(huán)境污染及設備腐蝕嚴重。用陽離子交換樹脂作為催化劑[20]，解決了環(huán)境污染及設備腐蝕等問題，但收率不高，副產(chǎn)物多，產(chǎn)品純度低。

1.4 以苯酚與丁醇酮為原料合成覆盆子酮[22]

圖5 合成方法4

以苯酚和4-丁醇-2-酮作為原料，在酸催化下進行烷基化反應。使用原料丁醇酮，可以避免使用毒性較大的甲基乙烯基酮。傳統(tǒng)工藝使用水溶性酸作催化劑污染嚴重，使用陽離子交換樹脂作催化劑，4-丁醇-2-酮易失水生成甲基乙烯酮，副產(chǎn)物多，后處理麻煩。

2 反應機理

甲基乙烯基酮毒性大；氫溴酸不易分離，副產(chǎn)物多；Claisen-Schmidt縮合催化劑昂貴；主要的合成路線都存在缺陷，本文對以苯酚與丁醇酮為原料合成覆盆子酮工藝路線進行了優(yōu)化。4-丁醇-2-酮易脫水，生成甲基乙烯基酮，易與陽離子交換樹脂生成膠狀物，不利于后處理，選用硅膠載體的固體酸作為反應催化劑，有效地控制了膠狀副產(chǎn)物的生成，達到了很好的實驗效果，得到較高的收率與產(chǎn)品純度，具備工業(yè)化生產(chǎn)的條件。

反應歷程：

圖6 覆盆子酮合成反應歷程

4-丁醇-2-酮在固體酸催化劑的作用下，脫水形成烷基C+離子，進攻苯環(huán)上的氫，由于羥基作用，對位的氫更活潑，更利于C+離子的進攻，得以將烷基定位在芳環(huán)上羥基的對位。同時因催化劑固體酸的酸性強弱不同副反應也不盡相同：

2.1 弱酸性固體酸催化副反應

圖7 弱酸性固體酸催化副反應

弱酸性更有利于羥基之間的脫水，而不是芳環(huán)上的烷基化。

2.2 強酸性固體酸催化副反應

圖8 強酸性固體酸催化副反應

在強酸性條件下，由于溫度等條件的不同，易發(fā)生芳環(huán)不同位置的烷基化反應，生成覆盆子酮的同分異構體，少量可以通過重結晶除去。

2.3 超強酸性固體酸催化副反應

圖9 超強酸性固體酸催化副反應

在超強酸性條件下，苯酚串聯(lián)生成二苯醚，苯酚與產(chǎn)品形成二苯醚基丁酮。

3 實驗部分

在500 mL反應瓶中加入200 g甲苯，60．0 g苯酚，6．0 g固體酸攪拌，T≤50℃滴加50 g 4-丁醇-2-酮，滴加速度控制3～5 h完成，滴加完后60℃保溫反應1 h，取樣GC檢測，原料4-丁醇-2-酮≤0．5%停止反應，過濾出固體酸，冷卻到0℃～5℃，冷卻時間控制在4～5 h，保溫結晶1 h，過濾出粗品，用2倍重量的甲苯重結晶，得到覆盆子酮86．19 g，熔點：82℃～83℃（文獻值：81℃～83℃）

3.1 不同固體酸催化劑對反應結果的影響

采用以硅膠為載體的異相酸催化劑，表面積400㎡/g，顆粒大小200～500 μm，孔徑60 ?，酸附載值0．8～1．1 mmol/g（酸性強弱不同而不同）。固體酸催化劑10%（以苯酚計）添加到反應體系，正交實驗，觀察結果。實驗數(shù)據(jù)如下表1，固體酸催化劑酸性過弱，反應時間長，副產(chǎn)物不利于提純產(chǎn)品；酸性過強，副反應加速，轉化率低。

表1 不同固體酸催化劑對反應結果的影響

3.2 反應溫度對反應結果的影響

選用強酸固體酸催化劑，在不同的反應溫度條件下，觀察實驗結果。實驗數(shù)據(jù)如表2，過低的反應溫度反應速度太慢，反應時間長，副產(chǎn)物增多；溫度過高，反應速度快，但副反應也相應加速，影響收率。

表2 不同固體酸催化劑對反應結果的影響

3.3 催化劑用量對反應結果的影響

催化劑強酸性固體酸的用量在間歇式的反應中，對實驗結果有一定的影響，實驗數(shù)據(jù)如表3，至少1當量以上的催化劑對反應是有利的，如果連續(xù)反應的話，可以通過調(diào)節(jié)進料速度從而抑制因催化劑量的問題產(chǎn)生的副反應。

表3 催化劑用量對反應結果的影響

3.4 小結

稍過量的苯酚溶于甲苯中，與4-丁醇-2-酮在強酸性固體酸的催化作用下，適宜的反應溫度和適量的催化劑，可以有效地解決無機酸（水溶性酸）帶來的環(huán)境污染和設備腐蝕問題，也能解決陽離子樹脂催化劑酸性不足、易發(fā)生副反應、生成膠狀物、產(chǎn)品不純、收率低的缺點；當量的4-丁醇-2-酮可以有效地抑制其脫水生成甲基乙烯基酮，過量的苯酚與溶劑可以回收利用。

4 產(chǎn)品分析與鑒定

反應液和覆盆子酮粗品均采用氣相色譜儀檢測，檢測條件：FID檢測器，玻璃毛細管SE-30色譜柱，柱溫：220℃；檢測器：280℃；汽化室：250℃。成品采用乙醇溶解再測氣相。成品經(jīng)與覆盆子酮標準品對照，出峰時間對應，同時對比氣相質(zhì)譜（圖10），可以認定為同一物質(zhì)。

圖10 覆盆子酮樣品與標準品GCMS圖譜

5 結論

化學合成覆盆子酮的方法很多，結合原料來源、反應條件、環(huán)境保護等情況，本文選用苯酚與4-丁醇-2-酮在強酸性固體酸的催化下合成覆盆子酮，過量的苯酚與10%的強酸性固體酸，在60℃條件下，可得到總收率92．5%，產(chǎn)品（GC）純度99．0%的成品。通過調(diào)節(jié)進料比例和進料速度，可以將反應設計成固定床連續(xù)反應，從而提高覆盆子酮的生產(chǎn)效率。

[1]舒宏福．近十五年來合成香料工業(yè)的進展[J]．香料香精化妝品,2001，（3）:29-31．

[2]Hugucny P,Dumont B,Ropert F,et al．The raspberry ketone,a biotechnological way for its production[J]．Colloglnst Natl Rech Agron,1995,（75）:269-273．

[3]杜志達,曾昭國．覆盆子酮的合成研究[J]．精細化工2000,（17）:331-333．

[4]Clark Gcorge S．Para-hydroxy phenyl butanone[J]．Perfum Flavor,1992,17（4）:21-24．

[5]齊峰，刑字，孫偉．甜味劑的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢[J]．化學工程師，2005（6）:46-47．

[6]Van Der Meij,Paulus F C,De Jong,et al．Production of dobutamine compounds:EP，620 208[P]．1994-10-19．

[7]劉天礎,陳億新．相轉非催化合成復盆子肟[J]．廣州化工, 1997，（25）:28-30．

[8]Murakami Masuo,Takahashi Kozo,Mase Toshiyasu,et al．Alpha-Aminomethylbenzyl alcholo derivalives:US，3994974 [P]．1976-11-30．

[9]Daimo Chen,Aiqiao Mi．Mcthod for synthesis of beta-adrenomimetic excitanl typc foddcTadditivc:CN,1 116620 [P]．1996-02-14．

[10]Alexander B H,Beroza MOrlon,Oda T A,et al．Thc development of bait for the melon fly[J]．J Agr Food Chcm,1962,（10）:270-276．

[11]Itai Matsuji,Asano Masashi,Yamamoto Yoshio,et al．Preparation of（3-aminobutyl）benzenes by reductive ammination of（3-oxobutyl）benzenes and their use as intermediates for dyes:JP,63258444[P]．1988-10-25．

[12]Alexander B H,Beroza Morton,Oda T A,et al．The development of bait for the melon fly[J]．J Agr Food Chem,1962, 10:270-276．

[13]唐?。畯团枳油暮铣杉皯肹J]．化工技術與開發(fā),2006,（9）:21-23．

[14]Fronza G．Stereoehemistry of the double bond saturation in the formation in baker's yeast of 4-（4-ydroxyphenyl）-2-butanone（raspberry ketone）[J]．Tetrahedron,1996,52（11）:4041．

[15]Samuel Travis Tong．Method of producing 1-（4-hydroxyphenyl）-butanone-（3）and 1-（4-methoxy-phenyl）-butanone-（3）:GB,1094417[P]．1965-12-13．

[16]Siniserra J V,garcia A,Cabello J A,et al．An improved procedure for the claisen-schmidt reaction[J]．Synthesis, 1984,（6）:502-504．

[17]勇紀新,郭茂道．對羥基苯基丁嗣的合成方法:CN, 1097729[P]．1995-01-25．

[18]徐景士,王紅明,吳志明,等．微波法制備固體堿催化肉桂醛合成反應[J]．江西師范大學學報（自然科學版）, 2003,27（1）:65-68．

[19]Hisso CORP．Method ofproducing 4-（4-Hydroxyphenyl）-2-butanonc:GB，2080284[P]．1982-02-03．

[20]Glink Ryszard,Cieslinski Marek,Soszynski lgnacy．New Method of 1-（4-Hydroxyphenyl）-Butanone-3（Raspberry Ketone）Synthesis[J]．Przemyst Chemiczny,1986,65（10）: 549-550．

[21]Tatejwa Junichi，Uemura Sakae．Selective organic synthesisovermetal cation exchanged clay catalyst[J]．Sekiyu Cakkaishi,1997,40（5）:329-341．

[22]Bertus Johan Mulder,Robert Van l leiden，John Ernest Hawes．Process for the preparation of betaaryl-substituted ketones:GB，1458562[P]．1976-12-15．

Catalytic Synthesis of Raspberry Ketone with Solid Acid

LIU Xiang-hong1，ZHANG Ming-feng，CHEN Gang，DENG Xiao-feng
（Zhejiang NHU Co.,Ltd.,Shangyu，Zhejiang 312300，China）

Natural raspberry ketone is extremely rare,mainly dependent on the chemical synthesis．Strongly solid acid as catalyst,4-hydroxybutan-2-one and phenol were used to synthesize raspberry ketone, the optimum reaction conditions were obtained by orthogonal experiments,the yield 92．5%，the purity 99．0%, and products through the GCMS authentication．

raspberry ketone；phenol；solid acid

1006-4184（2015）4-0014-05

2015-01-02

劉祥洪（1978-），江西贛州人，工程師，從事十多年精細有機合成。E-mail：liuxianghong@sohu．com。