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        2,2-二氟乙胺的合成研究進(jìn)展

        2015-11-28 12:44:14劉華平
        浙江化工 2015年4期
        關(guān)鍵詞:氯代乙胺乙烷

        劉華平

        (巨化集團(tuán)技術(shù)中心,國家氟材料工程技術(shù)研究中心,浙江衢州324004)

        2,2-二氟乙胺的合成研究進(jìn)展

        劉華平

        (巨化集團(tuán)技術(shù)中心,國家氟材料工程技術(shù)研究中心,浙江衢州324004)

        2,2-二氟乙胺是農(nóng)藥、醫(yī)藥等的關(guān)鍵原料和中間體。本文總結(jié)并評述了2,2-二氟乙胺的合成方法。重點介紹了以2,2-二氟-1-氯代乙烷、二氟乙腈和1,1-二氟-2-硝基乙烷和二氟乙醇為原料的合成方法。

        2,2-二氟乙胺;合成;進(jìn)展

        2,2-二氟乙胺(CAS:430-67-1),英文名2,2-difluoroethylamine,分子式C2H5F2N,結(jié)構(gòu)式CHF2CH2NH2,分子量81.06,沸點67.5℃~68.5℃;密度1.15 g/cm3。2,2-二氟乙胺中NH2基團(tuán)較活潑,使其可較容易地合成其它化學(xué)品,可作為活性成分特別是在農(nóng)業(yè)化學(xué)活性成分制備中一種重要的中間體,具有極大的性能優(yōu)勢和使用潛力。

        目前,有關(guān)2,2-二氟乙胺的合成方法很多,國內(nèi)外已經(jīng)取得一些進(jìn)展,主要見諸于專利。本文根據(jù)其合成工藝,將各種合成方法作一總結(jié)。

        1 2,2-二氟乙胺的合成方法

        1.1 以1-溴-2,2-二氟乙烷為原料

        Swarts[1]使用1-溴-2,2-二氟乙烷并將其在具有2 mol醋酸銨的試管中于125℃~145℃加熱3 d,反應(yīng)物完全轉(zhuǎn)化為二氟乙胺和四氟乙胺的化合物。兩種產(chǎn)物通過分流法或通過將它們轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽或草酸鹽分離。這種合成方法的缺點是反應(yīng)時間較長,不能選擇性地合成2,2-二氟乙胺。

        1.2 紫外線照射乙胺和氟氧基三氟甲烷合成法

        Kollonitsch[2]也描述了2,2-二氟乙胺的合成方法,即在紫外線照射下乙胺和氟氧基三氟甲烷在氫氟酸中反應(yīng)合成2,2-二氟乙胺。這種合成方法不能得到較純的2,2-二氟乙胺。

        1.3 以2,2-二氟乙酰胺為原料合成法

        Donetti[3]等描述了以2,2-二氟乙酰胺為原料,合成2,2-二氟乙胺鹽酸鹽。用乙硼烷的四氫呋喃(THF)溶液處理得到產(chǎn)品。產(chǎn)品的收率只有48%。這種合成方法使用昂貴且有害的原料乙硼烷,產(chǎn)品后處理較難,產(chǎn)品收率較低。

        1.4 以酰胺三氟化硼乙醚絡(luò)合物為原料

        Kluger[4]等人描述了以酰胺三氟化硼乙醚絡(luò)合物為原料合成2,2-二氟乙胺,產(chǎn)率為60%。本方法使用的原料價格高昂且不易得,副產(chǎn)物進(jìn)行無公害處理較為困難,工業(yè)化難度較大。

        1.5 利用2,2-二氟-1-氯乙烷為原料

        1.5.128%濃度的氨水、高壓釜反應(yīng)法

        Dickey[5]等也描述了一種合成2,2-二氟乙胺的方法。以2,2-二氟-1-氯乙烷和28%氨的水溶液為原料,在搖擺式的高壓釜中反應(yīng)。反應(yīng)溫度135℃~140℃,反應(yīng)時間31 h。過濾反應(yīng)混合物,蒸餾分離出胺。用氫氧化鈉干燥,蒸餾,得到產(chǎn)品。產(chǎn)品收率為65%。

        這種制備方法反應(yīng)時間較長,收率較低。同時在高溫下反應(yīng)混合物會腐蝕反應(yīng)釜。降低了反應(yīng)釜的使用壽命。

        1.5.2氨氣取代法

        反應(yīng)方程式為

        (1)美國專利[6]報道了一種不使用溶劑,在壓力穩(wěn)定的密閉容器中于10~180 bar(1 bar=1× 105Pa)的壓力范圍內(nèi)混合2,2-二氟-1-氯乙烷和氣態(tài)、液態(tài)或超臨界氨,在80℃~200℃的反應(yīng)溫度范圍內(nèi)使該反應(yīng)混合物反應(yīng)合成2,2-二氟乙胺。中國專利[7]報道了類似工藝,在沒有溶劑存在時,2,2-二氟-1-氯乙烷和氨(NH3)在催化劑存在下進(jìn)行選擇性反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后,減壓分離出2,2-二氟乙胺,收率58%。

        本方法沒有使用溶劑,減少了對反應(yīng)釜的腐蝕,反應(yīng)可以連續(xù)或分批進(jìn)行,收率大于59%。但是本方法產(chǎn)品收率較低,不適用于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

        (2)中國專利[8]利用2,2-二氟-1-氯代乙烷和氨氣為原料,催化劑催化,在最大含水量為15%的溶劑中反應(yīng)合成2,2-二氟乙胺。美國專利[9-10]報道了類似工藝,在壓力穩(wěn)定的密閉實驗容器(例如在高壓釜中進(jìn)行,催化劑優(yōu)選溴化鉀、碘化鈉、碘化鉀、四丁基溴化銨、四苯基溴化膦等),催化劑的濃度(基于2,2-二氟-1-氯代乙烷),優(yōu)選0.05 wt%~5 wt%;溶劑優(yōu)選正丁醇、酰胺類(例如N-甲基吡咯烷或1,3-二甲基-2-咪唑二酮)、醚類(例如三乙二醇二甲醚)、二甲基亞砜或四亞甲基亞砜或者它們的混合物;溶劑的用量為2~40倍量;反應(yīng)原料2,2-二氟-1-氯代乙烷和氨的摩爾比優(yōu)選1:3~1:12;反應(yīng)溫度優(yōu)選80℃~160℃;反應(yīng)時間范圍為0.5~10 h。在這些工藝條件下合成2,2-二氟乙胺,收率大于80%,

        本方法使用了可加快與氨反應(yīng)的催化劑,使用最大含水量為15%體積的溶劑,反應(yīng)混合物對設(shè)備的腐蝕性也較小,收率較高。但是在高溫下使用氨是有問題的,需要特別的耐壓裝置,這在安全技術(shù)上要求高并且昂貴。

        美國專利[11]、中國專利[12]描述了一種利用2,2-二氟-1-氯代乙烷和丙-2-乙烯基甲胺合成2,2-二氟乙胺。

        (1)合成中間產(chǎn)品

        反應(yīng)在高壓釜中進(jìn)行,使用溶劑,溶劑優(yōu)選甲苯、二甲基乙酰胺,四亞甲基砜、甲基吡咯烷酮。溶劑體積(基于2,2-二氟-1-氯代乙烷的體積)優(yōu)選2~20倍;反應(yīng)原料2,2-二氟-1-氯代乙烷和丙-2-乙烯基甲胺的摩爾比為4:1~0.5:1(摩爾比);催化劑優(yōu)選碘化鈉或碘化鉀,加入量(基于2,2-二氟-1-氯代乙烷的量)優(yōu)選0.5 wt%~3 wt%。反應(yīng)產(chǎn)生酸,選用輔助物加速反應(yīng),輔助物優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、醋酸鈉等物質(zhì),加入量(基于丙-2-乙烯基-甲胺)為0.7~1.3倍(摩爾比)。反應(yīng)溫度優(yōu)選90℃~140℃;反應(yīng)時間0.5~20 h。反應(yīng)結(jié)束,經(jīng)過濾蒸餾或者加水稀釋分層,蒸餾有機(jī)相,得到中間產(chǎn)品。收率大于85%。

        (2)合成2,2-二氟乙胺

        本步合成去除中間體上的烯丙基,使用催化劑,催化劑優(yōu)選金屬鈀/碳;使用溶劑,溶劑優(yōu)選水、乙醇、丁醇等;反應(yīng)溫度80℃~90℃。產(chǎn)品收率可以達(dá)到70%。

        本方法采用丙-2-烯-1-胺為原料,減少了對設(shè)備的腐蝕,產(chǎn)率較高,反應(yīng)時間較短,產(chǎn)品純度較高,不需要大規(guī)模地處理直接的反應(yīng)產(chǎn)物。但工序復(fù)雜,副反應(yīng)較多。反應(yīng)在釜式反應(yīng)器中進(jìn)行,不易實施工業(yè)化連續(xù)生產(chǎn)。

        1.6 二氟乙腈氫化酸化合成法

        中國專利[13]、美國專利[14-15]報道了一種利用二氟乙腈合成2,2-二氟乙胺的工藝。

        另一項實驗發(fā)現(xiàn)糖尿病模型小鼠的下丘腦腹正中核(ventromedial hypothalamus,VMH)中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(glucose transporter-2,GLUT2)mRNA 的表達(dá)同BDNF同步下降,而且葡萄糖利用的減少則可導(dǎo)致VMH中BDNF mRNA表達(dá)的下降[12]。以上實驗說明,BDNF通過中樞代謝途徑及外周胰島血糖素代謝途徑來調(diào)節(jié)糖代謝,血糖水平的波動也反向?qū)DNF的表達(dá)有影響。

        具體的合成路線為:

        1.6.1 合成N-(2,2-二氟乙基)酰胺

        這步合成需要利用有機(jī)酸、酰氯、酸酐或者其混合物將二氟乙腈轉(zhuǎn)化為N-(2,2-二氟乙基)酰胺。優(yōu)選CH3COOH、CH3COCl或乙酸酐或其混合物;催化劑優(yōu)選PtO2、Pd(OH)2、雷尼鎳和林德拉催化劑。催化劑的濃度(基于所用的二氟乙腈)優(yōu)選0.1wt%~2 wt%。氫化溫度優(yōu)選0℃~40℃,氫化反應(yīng)的時間優(yōu)選0.5~24 h。使用溶劑,溶劑優(yōu)選甲苯、四氫呋喃、甲基四氫呋喃或其混合物。反應(yīng)結(jié)束,過濾蒸餾去除原料及催化劑,得到N-(2,2-二氟乙基)酰胺。

        1.6.2 酸化N-(2,2-二氟乙基)酰胺合成2,2-二氟乙胺

        使用的酸優(yōu)選磷酸,硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸氫鉀、CF3COOH、CF3SO3H、CH3COOH和對甲苯磺酸;反應(yīng)溫度優(yōu)選0℃~100℃。

        本方法使用的原料二氟乙腈低價易得,反應(yīng)的選擇性和收率較高。產(chǎn)品收率可達(dá)到90%。但是催化劑較為昂貴,不能回收利用,增加了成本;工藝采用酸化處理,三廢量較大,后續(xù)處理困難。

        1.7 催化氫化1,1-二氟-2-硝基乙烷合成法

        美國專利[16]、世界專利[17]和中國專利[18]公布了將1,1-二氟-2-硝基乙烷催化氫化合成2,2-二氟乙胺的方法。反應(yīng)工藝:

        反應(yīng)原理為在無機(jī)酸或有機(jī)酸存在下,加入催化劑,催化劑包含一種或多種鐵、釕、鋨、鈷、銠、銥、鎳、鈀和鉑的金屬。催化劑以負(fù)載的形式存在。載體優(yōu)選無機(jī)載體(例如碳或活性炭、氧化鋁、氧化硅、二氧化硅、二氧化鋯或二氧化鈦。催化劑量(基于1,1-二氟-2-硝基乙烷)優(yōu)選0.1 wt%~25 wt%;溶劑優(yōu)選氯代烴類或醇類;溶劑用量(基于1,1-二氟-2-硝基乙烷)為2~30倍用量;用外加至反應(yīng)器中的氫氣或在本反應(yīng)器中原位產(chǎn)生的氫氣進(jìn)行催化。反應(yīng)溫度優(yōu)選0℃~40℃;反應(yīng)時間為0.5~24 h。反應(yīng)結(jié)束,蒸餾得到產(chǎn)品。

        本方法產(chǎn)品純度較高,一般不需后續(xù)的復(fù)雜純化,反應(yīng)簡單且廉價。產(chǎn)率可以達(dá)到90%以上。但是催化劑回收利用困難,氫化反應(yīng)需要高溫高壓,對設(shè)備參數(shù)要求較高。

        1.8 二氟乙醇固定床反應(yīng)器合成法

        中國專利[19]王忠平等人報道在氫氣氣氛中,將2,2-二氟乙醇和液氨的混合物通入管式固定床反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng),合成2,2二氟乙胺的工藝條件為:2,2-二氟乙醇和液氨的摩爾比優(yōu)選為1:1~1:8;2,2-二氟乙醇的液相空速優(yōu)選0.4~0.8 h-1; 2,2-二氟乙醇停留時間優(yōu)選37~45 s;反應(yīng)溫度優(yōu)選170℃~180℃;壓力優(yōu)選0.5~0.8 MPa;催化劑采用包括如下重量百分比的組分:Cu(4.8%~5.3%)、Co(16%~19%)、Ru(0.3%~0.5%)、Pd(0.05%~0.1%)、Mg(1.2%~1.4%)、Cr(0.4%~0.5%)、氧化鋁載體(余量)。合成收率大于80%。

        本方法使用固定床反應(yīng)器,克服了釜式反應(yīng)釜的缺陷,反應(yīng)條件溫和、安全,反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和收率都比較高,少有副產(chǎn),容易實現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn),催化劑能長時間使用并且能夠再生,但是催化劑必須為負(fù)載形式存在,制備復(fù)雜。

        2 結(jié)論與展望

        雖然已報道的2,2二氟乙胺合成方法很多,但綜合成本、環(huán)保、安全、節(jié)能等因素,真正有工業(yè)化價值的并不多,筆者認(rèn)為方法1.5.2(2)、1.5.3、1.6、1.7、1.8的工業(yè)化價值較大,值得進(jìn)一步研究。從所需的含氟原料來看,主要是2,2-二氟-1-氯乙烷、1,1-二氟-2-硝基乙烷、二氟乙腈和2,2-二氟乙醇四種。其他的反應(yīng)原料主要為氨和丙-2-乙烯基甲胺。方法1.5.2(2)反應(yīng)時間較短,副反應(yīng)較少,減少了后續(xù)處理的困難;方法1.5.3采用丙-2-烯-1-胺為原料,減少了對設(shè)備的腐蝕。方法1.6使用的原料二氟乙腈低價易得,具有較強(qiáng)的原料成本優(yōu)勢。方法1.7利用1,1-二氟-2-硝基乙烷為原料,反應(yīng)步驟較少,一般不需后續(xù)的復(fù)雜純化,反應(yīng)簡單且廉價。但這些方法均需要釜式反應(yīng)裝置,工業(yè)化連續(xù)生產(chǎn)較為不易。方法1.8利用二氟乙醇為原料,使用固定床反應(yīng)器,反應(yīng)條件溫和、安全,反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和收率都比較高,少有副產(chǎn),容易實現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn),催化劑能長時間使用并且能夠再生,具有較強(qiáng)的工業(yè)優(yōu)勢。

        2,2-二氟乙胺是一種重要的含氟脂肪族化合物,應(yīng)用廣泛,可以作為許多醫(yī)藥、農(nóng)藥等產(chǎn)品的合成原料或中間體,具有重要的工業(yè)價值。因此可以預(yù)見,有關(guān)2,2二氟乙胺的合成工藝改進(jìn)和新工藝的報道會繼續(xù)涌現(xiàn),然而新工藝不僅需要考慮簡化工藝操作,原料價廉易得,生產(chǎn)成本較低,還必須充分考慮生產(chǎn)的安全性和環(huán)境友好性,以符合綠色可持續(xù)發(fā)展的理念。

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        [8]諾伯特.劉,薩格爾.卡扎諾克,尤里·格里戈里耶維奇·舍姆洛維奇,等.制備2,2-二氟乙胺的方法:CN,102471229 [P].2012-05-23.

        [9]Norbert L,Sergil P.Process for preparing 2,2-difluoroethylamine:US,8188319[P].2012-05-29.

        [10]Norbert L.Process for preparing 2,2-difluoroethylamine: US,20110060167[P].2011-05-10.

        [11]Norbert L,Christian F.Process for preparing 2,2-difluoroethylamine starting for prop-2-en-1-amine:US, 20120142971[P].2012-06-07.

        [12]N.盧伊,C.芬克,J-D·海因里希,等.從丙-2-烯-1-胺起始制備2,2-二氟乙胺的方法:CN,103249710[P].2013-08-14.

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        [19]王忠平,劉純山.2,2-二氟乙胺的制備方法:CN, 104030928[P].2014-09-10.

        Research Advances in the Synthesis 2,2-Difluoroethylamine

        LIU Hua-ping
        (Juhua Group Technology Center,National Engineering Technology Research Center of Fluoro-material,Quzhou,Zhejiang 324004,China)

        2,2-Difluoroethylamine is critical intermediate and raw material in the field of pesticide, medicine and others.This article summarized the methods for synthesis of 2,2-difluoroethylamine,also mainly introduced the synthetic methods of 2,2-difluoro-1-chloroethane,difluoroacetonitrile,1,1-difluoro-2-nitroethane and 2,2-difluoroethanol as raw materials.

        2,2-difluoroethylamine;synthesis;advances

        1006-4184(2015)4-0007-04

        2014-10-16

        劉華平(1979-),女,本科,工程師,主要從事化工開發(fā)研究工作。E-mail:a1236a@126.com。

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