戴 鍇 陳祖兵 楊麗華 龔作炯

1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染科，湖北武漢 430060；2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院肝膽外科，湖北武漢 430060

脂聯(lián)素及其受體2在肝細(xì)胞癌組織中的表達(dá)和臨床意義

戴 鍇1陳祖兵2楊麗華1龔作炯1

1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染科，湖北武漢 430060；2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院肝膽外科，湖北武漢 430060

目的探討脂聯(lián)素及其受體2在人肝細(xì)胞癌組織和癌旁組織中的表達(dá)及其與臨床病理特征之間的關(guān)系。方法選取武漢大學(xué)人民醫(yī)院2012年7月～2014年7月手術(shù)切除的48例肝細(xì)胞癌患者和48例健康體檢對(duì)照者作為研究對(duì)象，運(yùn)用放射免疫法檢測(cè)肝細(xì)胞癌患者和健康對(duì)照者的血清脂聯(lián)素水平，采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)脂聯(lián)素及其受體2在人肝細(xì)胞癌組織和癌旁組織的表達(dá)，并統(tǒng)計(jì)分析肝癌組織中脂聯(lián)素及其受體2的表達(dá)高低與臨床病理特征之間的關(guān)系。 結(jié)果 肝細(xì)胞癌患者的外周血清中脂聯(lián)素水平為（12.25±5.23）μg/mL，低于健康對(duì)照者的（27.36±8.26）μg/mL，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。脂聯(lián)素在肝癌組織和癌旁組織中的陽性率分別為41.67%和81.25%，脂聯(lián)素受體2在肝癌組織和癌旁組織中的陽性率分別為31.25%和77.08%，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素和脂聯(lián)素受體2的陽性率與肝細(xì)胞癌患者的年齡、性別、HBsAg、抗-HCVAb、是否合并有肝硬化、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)和腫瘤分期均沒有明顯相關(guān)性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和血管侵犯的肝癌組織中的脂聯(lián)素和脂聯(lián)素受體2的陽性率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論脂聯(lián)素及其受體2的表達(dá)下降可能與人肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

肝細(xì)胞癌；脂聯(lián)素；脂聯(lián)素受體；免疫組織化學(xué)

最新的研究表明，肥胖是許多腫瘤包括肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-3]。脂肪因子脂聯(lián)素作為聯(lián)系肥胖與肥胖相關(guān)腫瘤的一個(gè)中間因素近年來已引起國內(nèi)外許多研究者的關(guān)注。脂肪組織的炎癥變化可以使脂肪因子的產(chǎn)生發(fā)生失衡：具有抗炎作用的脂肪因子（如脂聯(lián)素）產(chǎn)生減少，而具有促炎性反應(yīng)的脂肪因子（如瘦素）產(chǎn)生增多，這種失衡可能對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展起著重要的影響。筆者前期研究和國外的同類研究都已經(jīng)證實(shí)，瘦素可以促進(jìn)人肝癌細(xì)胞增殖生長[4-5]。有研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可以抑制乳腺癌細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[6-7]。但對(duì)于脂聯(lián)素及其受體和原發(fā)性肝細(xì)胞癌之間關(guān)系的研究還不是很多。為了研究脂聯(lián)素與肝細(xì)胞癌的相關(guān)性，本研究中首先檢測(cè)了肝細(xì)胞癌患者和健康對(duì)照者的血清脂聯(lián)素水平，接著通過免疫組織化學(xué)的方法檢測(cè)了肝細(xì)胞癌組織和癌旁組織中的脂聯(lián)素及其受體2的表達(dá)情況，并進(jìn)一步分析其表達(dá)與臨床病理特征之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

48例標(biāo)本取自2012年7月～2014年7月于武漢大學(xué)人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）行手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌患者，所有患者術(shù)前均沒有進(jìn)行過放化療等抗腫瘤治療，有完整的病歷資料，術(shù)中同時(shí)切取癌組織和距離癌組織5 cm以上的癌旁組織，制成病理切片，經(jīng)過病理醫(yī)師閱片后診斷為肝細(xì)胞癌。標(biāo)本經(jīng)過10%甲醛固定后石蠟包埋，制備常規(guī)的石蠟切片，同時(shí)行免疫組化染色和HE染色，采用美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)和國際抗癌聯(lián)盟的惡性腫瘤TNM分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有病理標(biāo)本進(jìn)行分期。肝細(xì)胞癌患者入院后抽空腹靜脈血3mL，分離血清待測(cè)，同時(shí)留取48名健康對(duì)照者的血液標(biāo)本，均為我院體檢中心經(jīng)體檢合格的健康人，無心、肝、肺、腎等重要臟器疾患，肝、腎功能、血糖、血脂試驗(yàn)、肝臟B超檢查正常。

1.2 主要試劑

脂聯(lián)素放射免疫法（RIA）檢測(cè)試劑盒購于美國Linco公司；脂聯(lián)素（Adiponectin）和脂聯(lián)素受體2（AdipoR2）的單克隆抗體均購自英國Abcam公司；免疫組化試劑盒購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

1.3 方法

1.3.1 血清脂聯(lián)素水平檢測(cè) 運(yùn)用放射免疫法檢測(cè)肝細(xì)胞癌患者和健康對(duì)照者的血清脂聯(lián)素水平，具體操作按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3.2 脂聯(lián)素及其受體2在人肝細(xì)胞癌組織和癌旁組織中的表達(dá) 嚴(yán)格按照試劑盒說明書采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)：將石蠟包埋組織5 μm厚度連續(xù)切片，常規(guī)脫蠟至水并修復(fù)抗原，3%去離子H2O2室溫下孵育10 min以阻斷內(nèi)源性過氧化物酶，37℃下胃蛋白酶消化孵育30 min，加入一抗后4℃過夜，第2天依次加入生物素標(biāo)記的羊抗鼠二抗和Streptavidin-Peraxidase，孵育后用DAB顯色，蘇木精復(fù)染，脫水透明后封片。陰性對(duì)照為磷酸鹽緩沖液（PBS）替代一抗。

1.3.3 結(jié)果判定 脂聯(lián)素蛋白表達(dá)陽性的細(xì)胞為細(xì)胞漿染成棕黃色顆粒，脂聯(lián)素受體2蛋白表達(dá)陽性的細(xì)胞為細(xì)胞膜染成棕黃色顆粒，陰性者無棕黃色顆?；蚺c背景顏色一致。采用半定量積分法，每張切片隨機(jī)選取10個(gè)高倍視野，每個(gè)視野計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞，根據(jù)細(xì)胞背景將癌細(xì)胞染色分為0～3級(jí)（0級(jí)陰性；1級(jí)弱陽性；2級(jí)陽性；3級(jí)強(qiáng)陽性），取其平均值為陽性表達(dá)率。0級(jí)和1級(jí)為低表達(dá)，2級(jí)和3級(jí)為高表達(dá)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床基本資料

48例肝細(xì)胞癌患者中，男38例，女10例；年齡35～65歲，平均（52.5±6.5）歲；HBsAg陽性者36例；抗-HCV抗體陽性者5例；伴有肝硬化者30例；伴血管侵犯者16例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者20例。

2.2 肝細(xì)胞癌和健康對(duì)照者脂聯(lián)素水平比較

應(yīng)用放射免疫測(cè)定法測(cè)量肝細(xì)胞癌患者和健康對(duì)照者外周血清中脂聯(lián)素水平，分別為（12.25± 5.23）μg/mL和（27.36±8.26）μg/mL，前者較低（P＜0.01）。

2.3 肝細(xì)胞癌組織和癌旁組織中脂聯(lián)素和脂聯(lián)素受體2的表達(dá)情況

通過免疫組織化學(xué)的方法分別觀察脂聯(lián)素和脂聯(lián)素受體2在肝癌組織和癌旁組織中的表達(dá)情況（圖1、2），其中，脂聯(lián)素在肝癌組織和癌旁組織中的陽性率分別為41.67%和81.25%，脂聯(lián)素受體2在肝癌組織和癌旁組織中的陽性率分別為31.25%和77.08%，脂聯(lián)素和脂聯(lián)素受體2在肝癌組織中的陽性率都低于癌旁組織，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表1、2。

2.4 肝細(xì)胞癌組織中脂聯(lián)素和脂聯(lián)素受體2的表達(dá)與臨床相關(guān)參數(shù)之間的關(guān)系

按照腫瘤細(xì)胞的免疫組織染色將陰性和弱陽性（0級(jí)和1級(jí)）視為低表達(dá)，而陽性和強(qiáng)陽性（2級(jí)和3級(jí)）視為高表達(dá)。肝細(xì)胞癌組織中脂聯(lián)素和脂聯(lián)素受體2的表達(dá)高低與臨床相關(guān)參數(shù)之間的關(guān)系分析顯示，脂聯(lián)素和脂聯(lián)素受體2的陽性率與肝細(xì)胞癌患者的年齡、性別、HBsAg、抗-HCV Ab、是否合并有肝硬化、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)和腫瘤分期均沒有明顯的相關(guān)性（P＞0.05），但發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管侵犯的肝癌組織中脂聯(lián)素和脂聯(lián)素受體2的陽性率與未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管侵犯的肝癌組織比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

3 討論

圖1 脂聯(lián)素在肝癌組織和癌旁組織中的表達(dá)（200×，SP）

圖2 脂聯(lián)素受體2在肝癌組織和癌旁組織中的表達(dá)（200×，SP）

表1 脂聯(lián)素在肝癌組織和癌旁組織中的表達(dá)（例）

表2 脂聯(lián)素受體2在肝癌組織和癌旁組織中的表達(dá)（例）

肝細(xì)胞癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，但對(duì)其病因和發(fā)病機(jī)制仍未闡明清楚。最近的流行病學(xué)表明，肥胖及與其密切相關(guān)的非酒精性脂肪性肝病是肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，肥胖人群發(fā)生肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)性是普通人群的1.5～4倍，但其中的確切機(jī)制還不是十分明確[8-9]。這可能是因?yàn)榉逝质且环N長期的慢性炎性反應(yīng)狀態(tài)[10]，而腫瘤的發(fā)生發(fā)展與炎癥密切相關(guān)[11-13]，其中，脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子可能在其中起著關(guān)鍵的作用。脂聯(lián)素作為一種脂肪因子，在肥胖人群體內(nèi)血清中的水平明顯降低。在體內(nèi)循環(huán)時(shí)，脂聯(lián)素以全長蛋白和經(jīng)蛋白酶水解成的C端球型結(jié)構(gòu)域的形式存在。近年來發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素除了能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)能量平衡和促進(jìn)糖和脂肪代謝之外，還具有抗感染、增敏胰島素、抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗纖維化等功能，是一種具有廣泛生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子[14]，從而成為研究的熱點(diǎn)。脂聯(lián)素主要通過與其受體的結(jié)合介導(dǎo)而發(fā)揮其生物學(xué)作用，脂聯(lián)素受體主要包括脂聯(lián)素受體1和脂聯(lián)素受體2[15]。脂聯(lián)素受體1在體內(nèi)各組織器官的表達(dá)存在差異，它們與脂聯(lián)素全長蛋白和球型結(jié)構(gòu)域的結(jié)合力也存在差異。脂聯(lián)素受體1在人體內(nèi)普遍表達(dá)，骨骼肌中的表達(dá)最高，相對(duì)于脂聯(lián)素全長蛋白，其與脂聯(lián)素的球型結(jié)構(gòu)域的結(jié)合力更高；而脂聯(lián)素受體2在肝細(xì)胞中的表達(dá)相對(duì)較高，其與脂聯(lián)素全長蛋白和球型結(jié)構(gòu)域的結(jié)合力相似，因此骨骼肌和肝臟是脂聯(lián)素作用的主要靶器官[16]。

表3 肝癌組織中脂聯(lián)素與脂聯(lián)素受體2表達(dá)情況與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系（例）

國外有研究認(rèn)為，脂聯(lián)素對(duì)多種腫瘤尤其是肥胖相關(guān)的腫瘤起保護(hù)作用[17]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，外周血中脂聯(lián)素水平的降低與多種腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，如乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、甲狀腺癌[7，18-20]，但對(duì)于脂聯(lián)素水平與肝細(xì)胞癌之間關(guān)系的報(bào)道不多。本研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌患者的外周血清中脂聯(lián)素水平為（12.25± 5.23）μg/mL，低于健康對(duì)照者的（27.36±8.26）μg/mL（P＜0.01）；通過免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌患者的肝癌組織和癌旁組織都表達(dá)有脂聯(lián)素和脂聯(lián)素受體2，它們?cè)诟伟┙M織中的陽性表達(dá)率分別是41.67%和31.25%，而在癌旁組織中的陽性表達(dá)率分別是81.25%和77.08%，這表明脂聯(lián)素和脂聯(lián)素受體2在肝癌組織中存在著低表達(dá)，提示脂聯(lián)素和脂聯(lián)素受體2的低表達(dá)有可能成為檢測(cè)肝細(xì)胞癌新的標(biāo)志。

本研究還統(tǒng)計(jì)分析了脂聯(lián)素和脂聯(lián)素受體2的表達(dá)與臨床相關(guān)參數(shù)之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，脂聯(lián)素和脂聯(lián)素受體2的陽性率與肝細(xì)胞癌患者的年齡、性別、HBsAg、抗-HCV Ab、是否合并有肝硬化、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)和腫瘤分期均沒有明顯的相關(guān)性，這提示脂聯(lián)素和脂聯(lián)素受體2有可能影響了肝癌的早期發(fā)生發(fā)展。此外分析還發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素和脂聯(lián)素受體2的表達(dá)高低與肝癌是否發(fā)生轉(zhuǎn)移有關(guān)，發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管侵犯的腫瘤脂聯(lián)素和脂聯(lián)素受體2的表達(dá)率均低于未發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤。目前許多肝癌患者手術(shù)切除后仍有很高的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，這是影響手術(shù)切除患者遠(yuǎn)期治療效果的主要因素，一般認(rèn)為發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管侵犯的肝癌更容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果提示，脂聯(lián)素和脂聯(lián)素受體2有可能在抑制腫瘤的血管侵犯和浸潤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮一定的作用。

總之，本研究提示外周血中脂聯(lián)素水平的變化可能是肝細(xì)胞癌發(fā)病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因子，也可能作為一種預(yù)測(cè)指標(biāo)用于惡性肝臟腫瘤的動(dòng)態(tài)檢測(cè)和預(yù)后判斷，但其機(jī)制值得進(jìn)一步研究，有可能與脂聯(lián)素的“抗炎”作用有關(guān)，而炎癥與腫瘤的關(guān)系密切；此外有報(bào)道稱脂聯(lián)素可以抑制相關(guān)腫瘤細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其凋亡[21-22]，但是否對(duì)肝癌細(xì)胞有著類似的作用值得進(jìn)一步研究。對(duì)其機(jī)制的進(jìn)一步研究將有助于肝細(xì)胞癌的預(yù)防與早期診斷，同時(shí)對(duì)肝細(xì)胞癌的治療提供新的研究思路。

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Expression of adiponectin and adiponectin receptor 2 in hepatocellular carcinoma tissue and its clinical significance

DAI Kai1CHEN Zubing2YANG Lihua1GONG Zuojiong1

1.Department of Infectious Diseases,Renmin Hospital of Wuhan University,Hubei Province,Wuhan 430060,China; 2.Department of Hepatobiliary Surgery,Renmin Hospital of Wuhan University,Hubei Province,Wuhan 430060,China

Objective To investigate the expression of adiponectin and adiponectin receptor 2(AdipoR2)in hepatocellular carcinoma (HCC)tissue and para-carcinoma tissue,and their correlation to clinicopathological features.Methods Forty-eight HCC patients undergoing partial hepatectomy and forty-eight healthy people in Renmin Hospital of Wuhan University from July 2012 to July 2014 were selected as research objects.Serum adiponectin level of HCC patients and normal controls was determined using RIA kit.The expression of adiponectin and AdipoR2 in cancerous and paracancerous tissues were detected by immunohistochemical method.The correlations of clinical pathologic parameters with the adiponectin and AdipoR2 expression in cancerous tissue were analyzed respectively.Results HCC patients had a significantly lower concentration of serum adiponectin than nomal controls[(12.25±5.23)vs(27.36±8.26)μg/mL,P＜0.01].The expression rate of adiponectin and AdipoR2 in cancerous tissues were lower than those in the para-cancerous tissues obviously(41.67%vs 81.25%,31.25%vs 77.08%,P＜0.01).There were no statistical differences of the expression of adiponectin and AdipoR2 in age,sexuality,HBsAg,anti-HCV Ab,liver cirrhosis,tumor size,histological differentiation degrees and stages of TNM,but there were statistical difference of the expression of adiponectin and AdipoR2 with vascular invasion and lymphatic metastasis(P＜0.05).Conclusion The decrease of adiponectin and AdipoR2 expression may be closely relevant to the HCC progression.

Hepacellular carcinoma;Adiponectin;Adiponectin receptor 2;Immunohistochemistry

R735.8

A

1673-7210（2015）11（c）-0034-04

2015-07-13本文編輯：程 銘）

中國肝炎防治基金會(huì)天晴肝病研究基金（CFHPC20132133）。

戴鍇（1978.1-），男，醫(yī)學(xué)博士，主要從事肝臟疾病的基礎(chǔ)和臨床研究。