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        建瓴湯聯(lián)合卡托普利對(duì)大鼠高血壓及腎臟的影響

        2015-11-27 03:38:50田惠中徐佳男簡(jiǎn)心璐顧文政龔細(xì)妹何迎春
        關(guān)鍵詞:聯(lián)組卡托普利噻嗪

        田惠中,徐佳男,簡(jiǎn)心璐,張 薇,顧文政,龔細(xì)妹,何迎春*

        (湖南中醫(yī)藥大學(xué),湖南 長(zhǎng)沙410208)

        高血壓是指以血壓升高為主要臨床表現(xiàn)伴有或不伴有多種心血管危險(xiǎn)因素的綜合征[1],血管緊張素I 轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)、利尿藥是臨床上常用的聯(lián)合用于拮抗高血壓的藥物類別,其中常用藥物分別有卡托普利、氫氯噻嗪等,但臨床研究表明長(zhǎng)期運(yùn)用卡托普利及利尿藥可能導(dǎo)致尿蛋白升高等腎損害作用[2]。 建瓴湯出自《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》,今有諸多醫(yī)家將其運(yùn)用于臨床治療高血壓病,且療效可觀[3-4]。 本實(shí)驗(yàn)通過觀察建瓴湯對(duì)高鹽飼料復(fù)制的高血壓大鼠的血壓、 尿微量白蛋白(microalbuminuria,mALB)、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(N-acetylbeta-D-glycosidase enzyme,NAG enzyme)、 光鏡下腎病理改變的影響,探討建瓴湯的降血壓及護(hù)腎作用。 現(xiàn)將實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果報(bào)道如下。

        1 材料與方法

        1.1 材料

        1.1.1 動(dòng)物 SPF 級(jí)雄性SD 大鼠60 只, 體質(zhì)量(235±15)g, 購自湖南斯萊克景達(dá)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物許可證號(hào):SCXK(湘)2011-0003。

        1.1.2 試藥 (1)中藥:建瓴湯(懷山藥30 g,懷牛膝30 g,代赭石24 g,龍骨18 g,牡蠣18 g,生地黃18 g,白芍12 g,柏子仁12 g)由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥房煎制并真空包裝, 每袋200 mL(含生藥0.81 g/mL)。 (2)西藥:卡托普利片由華中藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn) (規(guī)格25 mg/片, 批號(hào):20130302), 氫氯噻嗪片由山西云鵬制藥有限公司生產(chǎn)(規(guī)格25 mg/片,批號(hào):A130104)。

        1.1.3 飼料 普通飼料和8%高鹽飼料由湖南省中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心負(fù)責(zé)加工制成。

        1.1.4 主要儀器 Softron BP-2010A 大鼠無創(chuàng)血壓測(cè)量?jī)x(北京軟隆科技有限責(zé)任公司);大鼠尿NAG酶檢測(cè)試劑盒(批號(hào):201310)及大鼠尿mALB 檢測(cè)試劑盒(批號(hào):201310)購于武漢貝茵萊生物科技有限公司。

        1.2 方法

        1.2.1 造模 60 只大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)4 d 后,按隨機(jī)數(shù)字表法從60 只大鼠中隨機(jī)抽選10 只標(biāo)記為正常對(duì)照組,飼喂正常飼料及飲水。 另外50 只大鼠為造模組,用于復(fù)制高血壓大鼠模型[5],飼喂高鹽飼料(含8.0%氯化鈉)和飲用0.85%氯化鈉液,復(fù)制期10 周,期間每周測(cè)定1 次大鼠尾動(dòng)脈壓,當(dāng)大鼠血壓比處理前高20 mmHg(大于正常血壓3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差值) 以上且高于115 mmHg 者確定為高血壓模型[6]。

        1.2.2 分組 造模過程中死亡13 只大鼠(其中正常組3 只、造模組10 只),模型復(fù)制成功后,將喂養(yǎng)高鹽飼料的40 只大鼠再按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為5 組,即模型組8 只、中藥(予建瓴湯)組8只、西藥(予卡托普利)組8 只、西聯(lián)(予卡托普利加氫氯噻嗪) 組6 只、 中西 (予建瓴湯加卡托普利)組10 只。

        1.3 給藥

        中藥組按照人與動(dòng)物體表面積折算的等效劑量比值,灌胃含生藥16.8 g/(kg·d)建瓴湯;西藥組灌胃卡托普利15.6 mg/(kg·d); 西聯(lián)組灌胃卡托普利15.6 mg/(kg·d)和氫氯噻嗪7.8 mg/(kg·d);中西組灌胃卡托普利15.6 mg/(kg·d) 和建瓴湯16.8 g/(kg·d); 正常對(duì)照組及模型對(duì)照組均灌胃生理鹽水52.0 mL/(kg·d),持續(xù)12 周,6 組大鼠均飼喂正常飼料及飲水。

        1.4 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

        1.4.1 標(biāo)本采集及制作 (1)24 h 尿液采集:末次給藥后即收集各組大鼠24 h 尿液, 尿液指標(biāo)使用試劑盒檢測(cè)。(2)腎組織切片制作:末次給藥后24 h處死大鼠,立即剝離雙腎,用生理鹽水沖洗,濾紙擦干。 每只大鼠的左右兩腎縱切分成兩個(gè)部分,各取其中一半用10%甲醛固定。 將甲醛固定的標(biāo)本經(jīng)梯度乙醇脫水,二甲苯透明、浸蠟、包埋、石蠟切片后蘇木精-伊紅(HE)染色。

        1.4.2 檢測(cè)指標(biāo) (1)血壓:造模及用藥期間每周測(cè)量大鼠尾動(dòng)脈壓1 次,于造模后、用藥1月、用藥3月后,分別測(cè)定各組大鼠血壓值;(2)尿mALB;(3)尿NAG 酶濃度;(4)光鏡下觀察腎組織切片,每張切片隨機(jī)選取5個(gè)不重疊的視野(×400)采集圖片。

        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

        2 結(jié)果

        2.1 各組大鼠血壓不同時(shí)段比較

        造模前,各組大鼠血壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 造模完成后,各造模組大鼠血壓都高于正常組(P<0.05 或P<0.01),說明造模成功;給藥1個(gè)月后,與正常組比較,西藥組、中西組、西聯(lián)組血壓無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),中藥組、模型組血壓均顯著高于正常組(P<0.01);與模型組比較,西藥組、中西組、西聯(lián)組血壓均顯著下降(P<0.01),而中藥組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),說明中西組、西藥組及西聯(lián)組降壓效應(yīng)相似,且西藥降壓效果較中藥快。 治療3個(gè)月后,與正常組比較,各用藥組大鼠血壓均恢復(fù)至正常水平,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而模型組血壓仍顯著高于正常組(P<0.01),說明各藥物均可有效治療高血壓。 結(jié)果見表1。

        表1 各組大鼠不同時(shí)間段血壓比較(±s,mmHg)

        表1 各組大鼠不同時(shí)間段血壓比較(±s,mmHg)

        注1: 藥物劑量:a=卡托普利15.6 mg/(kg·d);b=建瓴湯16.8 g/(kg·d);c=a+b;d=a+氫氯噻嗪7.8 mg/(kg·d)。 下表同。注2:與正常組比較*P<0.05,**P<0.01;與模型組比較##P<0.01;與西藥組比較☆☆P<0.01。 下表同。

        組 別正常組模型組西藥組中藥組中西組西聯(lián)組n 7 8 8 8 1 0 6藥物劑量——abcd造模前119±3 120±7 116±6 117±5 118±5 119±5造模后119±5 139±3**127±6*143±6**135±7**140±5**治療1月120±4 137±6**118±6##136±1**126±8##126±5##治療3月117±3 141±6**112±6##116±5##118±6##118±3##

        2.2 治療期3月后各組大鼠24 h 尿NAG 酶和mALB 濃度比較

        治療期3月后, 各組大鼠NAG 酶和mALB 均顯著高于正常組(P<0.01);西藥組NAG 酶和mALB均顯著高于模型組(P<0.01);與西藥組比較,中藥組、中西組NAG 酶和mALB 均顯著降低(P<0.01);西聯(lián)組與西藥組之間NAG 酶和mALB 均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。 說明模型組和各藥物治療組都有不同程度的腎功能損害,而中藥可顯著減輕西藥對(duì)腎功能的損害。 結(jié)果見表2。

        表2 治療3個(gè)月后各組大鼠24 h 尿NAG 酶和mALB 比較

        2.3 各組大鼠腎組織病理學(xué)變化

        正常組大鼠腎組織結(jié)構(gòu)無明顯病理改變;模型組大鼠腎組織可見入球小動(dòng)脈管壁增厚、 管腔狹窄、細(xì)動(dòng)脈玻璃樣變性、腎小球硬化及萎縮等病理改變,說明高血壓本身對(duì)腎臟有損害;西藥組與西聯(lián)組大鼠, 除表現(xiàn)模型組大鼠腎臟病理改變外,另有細(xì)胞廣泛性空泡變性、 腎小管上皮細(xì)胞脫落、腎小球肥大或萎縮、基底膜增厚,西藥組可見炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及細(xì)動(dòng)脈充血,總體來看,西聯(lián)組大鼠腎臟損害程度輕于西藥組,說明卡托普利對(duì)腎臟具有損害作用,而氫氯噻嗪與卡托普利聯(lián)用能緩解其腎臟損害作用; 中藥組大鼠腎臟細(xì)胞偶見空泡變性,其余病理改變程度較模型組輕,說明建瓴湯對(duì)腎臟有保護(hù)作用;中西組大鼠腎臟總體病理改變程度較模型組、西藥組、西聯(lián)組少,說明建瓴湯與卡托普利聯(lián)用時(shí)能減輕卡托普利的腎損害作用,并且其效果優(yōu)于氫氯噻嗪與卡托普利聯(lián)用。結(jié)果見封三彩圖圖1。

        3 討論

        高血壓是引起腎功能損傷等疾病的重要危險(xiǎn)因素,由于其復(fù)雜性,大多數(shù)患者需要聯(lián)合治療和終生用藥,ACEI(如卡托普利)為高血壓治療的一線藥物[7],單用本品能使大多數(shù)高血壓患者血壓控制在理想水平[1],聯(lián)用利尿劑氫氯噻嗪能增強(qiáng)降血壓作用,但臨床研究表明長(zhǎng)期運(yùn)用卡托普利及利尿藥可能導(dǎo)致尿蛋白升高等腎損害現(xiàn)象[2],而多項(xiàng)臨床研究表明建瓴湯具有良好的降壓效果[3-4],故本實(shí)驗(yàn)通過探究建瓴湯聯(lián)合卡托普利對(duì)高血壓大鼠的降壓效應(yīng)及減輕腎的損害,為中西醫(yī)結(jié)合治療高血壓提供一個(gè)安全有效的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

        腎臟既是血壓調(diào)節(jié)的重要器官,又是高血壓損害的主要靶器官之一。 高血壓的腎損害機(jī)制為動(dòng)脈內(nèi)高壓造成的血管病變,以局灶階段性腎小球硬化和缺血性腎小球萎縮為常見的病理改變,同時(shí)伴腎小管的萎縮和腎間質(zhì)纖維化等改變[8]。 腎小球?yàn)V過膜具有濾過血液功能,尿mALB 的排泄增加提示腎小球?yàn)V過膜損害,是腎損害的早期表現(xiàn)[9],NAG 酶是一種位于溶酶體內(nèi)的酸性水解酶,當(dāng)腎近曲小管上皮細(xì)胞受損時(shí),尿NAG 酶活性顯著升高,且早于其他尿酶。 因此尿NAG 酶是反映腎小管敏感且特異的指標(biāo)[10]。 兩者聯(lián)合測(cè)定可作為療效判斷的依據(jù)。

        高血壓屬于中醫(yī)學(xué)中 “眩暈”、“頭痛”、“肝風(fēng)”等病癥范疇,血脈瘀阻、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)是本病的基本病機(jī)[11],應(yīng)用中醫(yī)學(xué)辨證治療高血壓病能夠起到顯著的降壓效果[12]。 建瓴湯原方出自清末民初名醫(yī)張錫純所著《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》,用于治療肝陽上亢或肝火上炎之頭痛、震顫等癥狀。 懷牛膝能活血通經(jīng)、引血下行、 兼補(bǔ)肝腎, 代赭石平肝潛陽、重鎮(zhèn)降逆,二藥合用,平肝同時(shí)兼顧補(bǔ)益肝腎,共為君藥;龍骨、牡蠣助君藥潛陽降逆,還兼有安神功效,共為臣藥;加用生地黃、懷山藥滋陰降火,白芍平肝木之火,三者共為佐藥;柏子仁甘平可養(yǎng)心安神而為佐使藥。 以上八味藥,配伍使用,共奏平肝潛陽、補(bǔ)益肝腎、養(yǎng)心安神之功,從而調(diào)和陰陽、和暢氣血,可以達(dá)到降壓同時(shí)顧護(hù)肝腎的療效。 何婷等[3]及佟文浩[4]發(fā)現(xiàn)建瓴湯對(duì)于陰虛陽亢型原發(fā)性高血壓有良好的降壓及改善臨床癥狀的作用。

        本研究結(jié)果表明: 單用建瓴湯達(dá)3月時(shí)對(duì)高血壓大鼠具有顯著降壓效應(yīng); 建瓴湯與卡托普利聯(lián)用無協(xié)同降壓作用, 但能拮抗卡托普利對(duì)高血壓大鼠的腎臟損害作用, 其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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