孫立峰 童舟 丁克峰

一、關(guān)于結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移

結(jié)直腸癌治療失敗的一個(gè)主要的原因是發(fā)生了轉(zhuǎn)移，其中腹膜轉(zhuǎn)移患者約占全部結(jié)直腸癌人群的40%左右［1］。結(jié)直腸癌發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移后，以往被認(rèn)為是全身性疾病，或者說(shuō)是終末期疾病，姑息性的全身性化療是常規(guī)的推薦治療手段，在多中心EVOCAPE研究中，5-FU聯(lián)合CF的化療使結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者生存時(shí)間不超過(guò)7個(gè)月;而再聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的化療，也只能達(dá)到23．4個(gè)月的生存時(shí)間［2］。然而從上世紀(jì)80年代以來(lái)，在腹膜轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者中引入了細(xì)胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery，CRS)聯(lián)合腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)的治療模式，給這部分患者帶來(lái)了治愈的可能和明顯的生存獲益，總生存時(shí)間平均可達(dá)到46個(gè)月，5年生存時(shí)間(OS)可達(dá)51%［3］。如此好的治療效果是否可能顛覆結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療理念?是否可能類(lèi)同于多年之前人們?cè)诮Y(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療理念中的突破性探索?

二、結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的可能機(jī)制和臨床表現(xiàn)

結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移可能包含五個(gè)步驟:(1)腫瘤細(xì)胞從原發(fā)灶脫落進(jìn)入腹膜腔:這個(gè)過(guò)程可以自發(fā)發(fā)生，也可以通過(guò)醫(yī)源性播散發(fā)生。(2)脫落細(xì)胞在腹膜腔里轉(zhuǎn)運(yùn):脫落的腫瘤細(xì)胞在重力作用、胃腸道的蠕動(dòng)以及膈肌運(yùn)動(dòng)造成負(fù)壓的作用下，分布到腹腔各個(gè)部位。其中最常見(jiàn)的部位為右下腹部、右膈肌、肝十二指腸韌帶、大網(wǎng)膜、盆腔臟器以及壁腹膜等。(3)腫瘤細(xì)胞的腹膜粘附:目前的證據(jù)顯示，在這個(gè)過(guò)程中，炎癥通過(guò)增強(qiáng)粘附分子的表達(dá)起著重要的作用。(4)腹膜間皮下層組織的侵入。間皮下層的侵襲伴隨著細(xì)胞外基質(zhì)的粘附和降解的過(guò)程。(5)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入體循環(huán):腫瘤細(xì)胞一旦侵入間皮下基質(zhì)，就有可能進(jìn)入血管和淋巴管的微循環(huán)，包含腫瘤細(xì)胞的微?？赏ㄟ^(guò)位于膈肌肌纖維間的淋巴陷窩(lymphatic lacunae)進(jìn)入體循環(huán)，另外，Douglas窩的腹膜下也富含淋巴管和奶斑(milky spots)。

結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的臨床癥狀多樣并且無(wú)特異性。有些患者因?yàn)楦顾湍c梗阻而表現(xiàn)出極度疲勞，腹部不適和腹痛等癥狀。腹水的細(xì)胞學(xué)檢查可以診斷大約50%的腹膜轉(zhuǎn)移的患者;大約40%的患者可以通過(guò) CT、MRI、PET和超聲而被診斷;還有8%的患者是在開(kāi)腹手術(shù)中被發(fā)現(xiàn)。腹膜種植轉(zhuǎn)移好發(fā)于女性，原發(fā)腫瘤為粘液腺癌、T4、N2和陽(yáng)性切緣的患者，平均復(fù)發(fā)時(shí)間14～16個(gè)月［4］。

三、結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療

(一)全身化療

腹膜轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌以往被認(rèn)為是全身性疾病，或者說(shuō)是終末期疾病。姑息性的系統(tǒng)性化療是常規(guī)的推薦治療手段，北方中心癌癥治療組(North Central Cancer Treatment Group，NCCTG)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)N9741和N9841的薈萃分析顯示，以5-FU為基礎(chǔ)的全身化療，F(xiàn)OLFOX等方案不能顯著改善結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的生存時(shí)間。對(duì)于聯(lián)合生物制劑如Bevacizumab、Cetuximab或Panitumumab的化療方案能否延長(zhǎng)生存時(shí)間仍舊不清楚，因?yàn)檫@樣的研究數(shù)據(jù)很少。

(二)腹膜腔內(nèi)化療

結(jié)腸癌動(dòng)物模型顯示，腹膜腔內(nèi)給予化療藥物(Intraperitoneal chemotherapy)成功地預(yù)防了結(jié)腸癌的腹膜轉(zhuǎn)移。但是，臨床研究卻顯示腹腔內(nèi)輔助的化療藥物不能帶來(lái)任何的獲益。Vaillant等把267例Ⅱ和Ⅲ期病人隨機(jī)分為兩組，一組僅手術(shù)治療，另一組手術(shù)聯(lián)合術(shù)中靜脈5-FU治療及術(shù)后腹腔內(nèi)5-FU治療;結(jié)果顯示患者的DFS和OS不能從5-FU治療中獲益，5-FU也不能降低腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率［4］。

(三)術(shù)后早期腹膜腔內(nèi)化療

術(shù)后早期腹膜腔內(nèi)化療(Early postoperative intraperitoneal chemotherapy，EPIC)是腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(CRS)后早期把化療藥物灌注入腹膜腔，可以進(jìn)行化療藥物的循環(huán)和/或1-5天內(nèi)放出化療藥物，目的是殺滅腹腔內(nèi)殘留的微小或游離的腫瘤細(xì)胞。EPIC可以在術(shù)后數(shù)月內(nèi)重復(fù)多次進(jìn)行。Mahteme比較了CRS、EPIC(5-FU、cisplatin或irinotecan)聯(lián)合5-FU為基礎(chǔ)的化療與單獨(dú)全身化療對(duì)結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CRS組患者的平均生存時(shí)間32個(gè)月，2年和5年生存率分別是60%和28%;而單獨(dú)化療組的平均生存時(shí)間14個(gè)月，2年和5年生存率分別是 10% 和 5%(P=0．01，vs CRS group)。Glehen也分析了28個(gè)國(guó)際中心登記的506例結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移并經(jīng)CRS+EPIC治療的患者，平均隨訪(fǎng)53個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)這些患者平均隨生存時(shí)間19個(gè)月，1、3、和5年生存率分別為72%，39%和19%;根治切除術(shù)后(CCR-0)的271位患者平均生存時(shí)間32個(gè)月，1、3、和5年生存率分別為87%，47%和31%［4］;但是，不同中心的CRS操作步驟和化療方案的不同影響了這項(xiàng)研究結(jié)果的可靠性。

(四)腹膜轉(zhuǎn)移癌的細(xì)胞減滅術(shù)和腹腔內(nèi)熱灌注化療

現(xiàn)在證實(shí)了腹膜轉(zhuǎn)移癌的細(xì)胞減滅術(shù)(CRS)聯(lián)合腹腔內(nèi)熱灌注化療(HIPEC)是延長(zhǎng)結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者生存時(shí)間最有效的方法。

1．術(shù)前評(píng)估及患者選擇:在制定CRS和HIPEC治療方案之前，進(jìn)行患者選擇非常關(guān)鍵。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(CRS)的目的是為了消除腹腔內(nèi)的所有病灶。因此治療前的診斷應(yīng)盡可能提供關(guān)于腫瘤位置、腫瘤大小、病灶分布擴(kuò)散的范圍的可靠信息，以評(píng)估切除的可能性。2006年米蘭會(huì)議中，制定了一份共識(shí)，指出:一旦患者確診為具有腹膜累及的結(jié)直腸癌，完整檢查應(yīng)包括全面的結(jié)腸鏡檢查、口服或靜脈注射最大劑量對(duì)比劑的胸部、腹部和盆腔增強(qiáng)CT掃描以評(píng)估腹膜的擴(kuò)散范圍。若有其他腹部病灶可能，可考慮行PET檢查［5］。但是術(shù)中分期仍是最可靠的評(píng)估辦法?，F(xiàn)在用于評(píng)估腹腔內(nèi)腫瘤負(fù)荷的可量化的評(píng)分系統(tǒng)主要是Sugarbaker腹膜轉(zhuǎn)移癌指數(shù)(Sugarbaker peritoneal carcinomatosis index，PCI)［6］，如下圖。

Sugarbaker PCI評(píng)分是應(yīng)用最廣泛的腹腔轉(zhuǎn)移癌評(píng)價(jià)系統(tǒng)，它將腹部分為9個(gè)區(qū)域，將小腸進(jìn)一步分為4個(gè)區(qū)域。每一個(gè)區(qū)域按腫瘤大小評(píng)分為0-3分，最大可能分值39分，最小分值可能分值0分。Sugarbaker的研究表明，PCI評(píng)分20分以下的患者，若應(yīng)用CRS和HIPEC術(shù)，相對(duì)于姑息性化療和支持治療的患者，預(yù)后明顯提高［7］。

圖1 Sugarbaker腹膜轉(zhuǎn)移癌指數(shù)(PCI)示意圖

除了PCI指數(shù)，最近出現(xiàn)了另一個(gè)術(shù)前評(píng)估腹膜種植癌嚴(yán)重程度的評(píng)分指數(shù)叫“腹膜種植癌疾病嚴(yán)重程度評(píng)分(peritoneal surface disease severity score，PSDSS)［2］。這個(gè)評(píng)分，包括了 PCI指數(shù)和其他因素如臨床癥狀和原發(fā)腫瘤的組織分級(jí)，共分4級(jí)(表1)。Grade III和IV期患者的預(yù)后不佳。

表1 腹膜種植癌疾病嚴(yán)重程度評(píng)分表

2．細(xì)胞減滅術(shù)(CRS):大量的研究結(jié)果表明對(duì)各種組織學(xué)類(lèi)型的腹膜轉(zhuǎn)移癌來(lái)說(shuō)，CRS的完全性均為保證治療療效的關(guān)鍵。CRS的完全性以細(xì)胞減滅術(shù)完全性分級(jí)(completeness of cytoreduction，CC)進(jìn)行評(píng)估。在眾多的CC評(píng)分系統(tǒng)中，Jacquet和Sugarbaker的CC分級(jí)系統(tǒng)應(yīng)用最為廣泛(表2)。

表2 Sugarbaker的細(xì)胞減滅術(shù)完全性分級(jí)表

為保證所有可見(jiàn)病灶完全徹底的切除，并減少手術(shù)損傷降低術(shù)后并發(fā)癥和死亡率，術(shù)中應(yīng)系統(tǒng)的、按部就班的逐步推進(jìn)，對(duì)整個(gè)腹腔進(jìn)行檢查以確保不遺漏病灶。Bao及Bartlett在2009年提出了的詳盡的系統(tǒng)性CRS手術(shù)的方案建議:在開(kāi)腹手術(shù)之前，首先進(jìn)行腹腔鏡探查以評(píng)估CC0切除的可能性。腹腔鏡探查過(guò)程盡量在15min之內(nèi)完成。若完全的細(xì)胞減滅術(shù)看似可行則中轉(zhuǎn)開(kāi)腹。開(kāi)腹后再次評(píng)估腹腔內(nèi)情況。對(duì)于可行CC0或CC1切除的患者繼續(xù)手術(shù)，若最好的結(jié)果只能達(dá)到CC2以上切除，則結(jié)束手術(shù)。

3．腹腔內(nèi)熱灌注化療(HIPEC):Dedrick等人發(fā)現(xiàn)親水性腫瘤藥物的腹膜滲透率要低于同一藥物的血漿清除率。因此，若靜脈給藥，則因?yàn)楦鼓げ课坏难髁枯^低，而肝臟和腎臟的藥物清除率又較快，最終能夠達(dá)到的腹膜內(nèi)滲透濃度較低。相反的，若經(jīng)腹膜內(nèi)給藥，特別是給予較高分子量(molecular weights，MW)的藥物，則可達(dá)到較高的腹腔內(nèi)濃度，并維持較長(zhǎng)的時(shí)間。因此Jacquet和Sugarbaker在1996年提出了“腹膜-血漿屏障(peritoneal-plasma barrier)”的概念。進(jìn)一步的研究指出，腹膜內(nèi)的水分及小分子物質(zhì)(MW＜2000)通過(guò)滲透作用穿過(guò)壁層腹膜進(jìn)入系統(tǒng)血液循環(huán)，而細(xì)胞及大分子物質(zhì)吸收進(jìn)入橫膈、網(wǎng)膜及臟層腹膜的淋巴管道中，最終進(jìn)入門(mén)脈系統(tǒng)并被肝臟清除。并且腹腔內(nèi)藥物的清除率與其分子量的平方根成反比。因此，通過(guò)腹膜腔內(nèi)給予高分子量的、非脂溶性的化療藥物可形成腹腔內(nèi)的高劑量濃度，而將全身毒性降到最低(表3)［8］。

表3 常見(jiàn)化療藥物IP及IV給藥后曲線(xiàn)下面積的比值表

理想的化療藥物應(yīng)有最大的效率，提供最大的區(qū)域治療獲益，同時(shí)最小化全身毒性。絲裂霉素C(MMC)是現(xiàn)今最常用的HIPEC的化療藥物。MMC分子量較高(334 KD)，組織穿透能力強(qiáng)(可達(dá)5mm)，且具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，可使其在有限的系統(tǒng)性吸收內(nèi)達(dá)到較高的腹腔內(nèi)濃度。除此之外，奧沙利鉑、伊立替康、脂質(zhì)體阿霉素、多西他賽及卡鉑也是潛在的有效化療藥物。

許多學(xué)者認(rèn)為加熱在治療過(guò)程中存在重要意義:(1)41℃以上的溫度可產(chǎn)生直接的抗腫瘤效應(yīng)。然而，腫瘤細(xì)胞也可通過(guò)上調(diào)熱休克蛋白來(lái)增加熱耐受度。(2)研究表明含有鉑類(lèi)的化療藥物、MMC及其它一些化療藥物在加熱后細(xì)胞毒性效應(yīng)上升。(3)在灌注過(guò)程中加熱可增加藥物的作用深度。但近年來(lái)一些研究對(duì)以上觀點(diǎn)提出質(zhì)疑，認(rèn)為加熱本身并無(wú)特殊獲益或者只在與新輔助化療相結(jié)合時(shí)才產(chǎn)生獲益。因此熱灌注化療中加熱的作用仍需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證實(shí)。其次，許多學(xué)者認(rèn)為基于以下2點(diǎn)原理，HIPEC在CRS術(shù)后立即進(jìn)行，具有特殊的意義:(1)在新的腸粘連形成之前行腹腔內(nèi)灌注化療可最大限度的將腹膜表面暴露于化療藥物之中。(2)術(shù)后立即行腹腔內(nèi)灌注化療可延緩手術(shù)造成的腹腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞種植過(guò)程。最后，HIPEC應(yīng)開(kāi)腹還是關(guān)腹后進(jìn)行現(xiàn)在仍存在爭(zhēng)論，開(kāi)腹技術(shù)支持者認(rèn)為開(kāi)腹有助于保持溫度的一致性并有利于空間位置的擴(kuò)散，而關(guān)腹技術(shù)的支持者認(rèn)為關(guān)腹后增加的腹腔壓力可增加化療藥物的組織穿透深度，并且關(guān)腹方式可減少手術(shù)團(tuán)隊(duì)對(duì)化療藥物的暴露風(fēng)險(xiǎn)。但直至今日仍無(wú)回顧性的研究來(lái)直接對(duì)比兩種技術(shù)方式的效果。

鑒于各個(gè)癌癥中心進(jìn)行HIPEC的方法均有不同，為了臨床研究、規(guī)范化治療及醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋的需要，美國(guó)腹膜表面惡性腫瘤協(xié)會(huì)(the americansociety of peritoneal surface malignancies，ASPSM)于2013 年發(fā)表了一份專(zhuān)家共識(shí)，建議將腹膜擴(kuò)散的結(jié)直腸癌患者的HIPEC治療標(biāo)準(zhǔn)化。在綜合分析專(zhuān)家意見(jiàn)之后，推出的標(biāo)準(zhǔn)化治療建議(表4)。

4．細(xì)胞減滅術(shù)(CRS)和腹腔內(nèi)熱灌注化療(HIPEC)的并發(fā)癥、死亡率和生存獲益:有關(guān)CRS/HIPEC的生存獲益的報(bào)道主要來(lái)自于回顧性的研究，結(jié)果顯示腫瘤細(xì)胞減滅的完全程度是 CRS/HIPEC生存獲益的最大決定因素。所有比較研究顯示結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移在進(jìn)行CC-0或CC-1級(jí)的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(CRS)后，生存時(shí)間均超過(guò)2年以上，5年生存率(overall survival，OS)高達(dá)50%。最早也是最著名的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果由荷蘭的Verwaal等人在2003年發(fā)表［9］，結(jié)果顯示中位生存時(shí)間在CRS/HIPEC組為22．3個(gè)月，而相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療組為12．6個(gè)月;2008年原作者發(fā)表了8年隨訪(fǎng)的最新資料。結(jié)果表明CRS/HIPEC組患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival，PFS)為12．6個(gè)月，而對(duì)照組為7．7個(gè)月。中位疾病特異性生存率(disease-specific survival，DSS)CRS/HIPEC 組 為22．2個(gè)月，而對(duì)照組僅為12．6個(gè)月;R1切除CRS/HIPEC患者的5年生存率達(dá)到45%，未接受該治療方式的患者中則不到10%。但是這個(gè)臨床試驗(yàn)所采用的化療方案中不包含 Irinotecan和/或Oxaliplatin，而限制其應(yīng)用的價(jià)值。后來(lái)，Elias又開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，在孤立或可切除的腹膜轉(zhuǎn)移癌中，比較了含Oxaliplatin或Irinotecan的化療方案與CRS/HIPEC的療效。結(jié)果顯示:單純化療組獲得中位生存時(shí)間為24個(gè)月，而在CRS/HIPEC組中位生存時(shí)間為63月，5年OS達(dá)到51%。這是迄今報(bào)道的有關(guān)結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移CRS/HIPEC的最好療效。

表4 ASPSM關(guān)于腹膜擴(kuò)散的結(jié)直腸癌患者HIPEC治療的標(biāo)準(zhǔn)化方案表

2013年荷蘭的Verwaal等［10］統(tǒng)計(jì)了荷蘭全國(guó)范圍內(nèi)的結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移共660例患者，經(jīng)CRS/HIPEC治療后的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)3年和5年生存率分別是46%和31%，而圍手術(shù)期的死亡率為3%，III-IV級(jí)的并發(fā)癥率為34%。另外，法國(guó)的一項(xiàng)非隨機(jī)回顧性多中心的臨床研究，報(bào)道了有CRS/HIPEC治療的523例腹膜種植癌患者。有16%的患者是不完全的CRS(CCR-1)，30天的圍手術(shù)期死亡率也僅為3%，顯著低于荷蘭Verwaal的臨床試驗(yàn)的8%;實(shí)行了CCR-0的患者獲得了32．4個(gè)月的中位生存時(shí)間，明顯高于非CCR-0的19個(gè)月。多變量分析顯示，腹膜轉(zhuǎn)移癌的生存還與腫瘤累及范圍、是否應(yīng)用其他治療手段、年齡小于65歲和是否應(yīng)用輔助化療相關(guān)。

另外一方面，在CRS/HIPEC治療模式開(kāi)始應(yīng)用的時(shí)候，確實(shí)存在著較高的并發(fā)癥。但是，目前其并發(fā)癥發(fā)生率已經(jīng)和腹部外科其他大手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率基本相似。CRS/HIPEC的并發(fā)癥主要與手術(shù)相關(guān)的包括吻合口瘺、腹腔感染或膿腫等;與HIPEC相關(guān)的包括血液學(xué)和腎毒性。研究顯示，并發(fā)癥發(fā)生與腫瘤累及范圍，吻合口的數(shù)目，手術(shù)持續(xù)時(shí)間和不完全減瘤密切相關(guān)。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬二院大腸癌診治中心自2014年4月起，已完成近60例腹膜轉(zhuǎn)移癌和腹膜轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)直腸癌的CRS+HIPEC，其中有21例是來(lái)源于結(jié)直腸癌，一例發(fā)生了輕度的吻合口瘺(保守治療好轉(zhuǎn))，這個(gè)患者進(jìn)行了廣泛的腫瘤切除，并有3個(gè)吻合口;兩例患者出現(xiàn)了術(shù)后腸梗阻，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。盡管HIPEC會(huì)帶來(lái)一定的并發(fā)癥，但有文獻(xiàn)報(bào)道HIPEC術(shù)后3-6個(gè)月生活質(zhì)量會(huì)有所改善。諸多文獻(xiàn)都認(rèn)為生活質(zhì)量評(píng)分最低分通常出現(xiàn)在術(shù)后首次評(píng)估的時(shí)候，但生活質(zhì)量也通常在6個(gè)月之后恢復(fù)到基線(xiàn)水平，當(dāng)隨訪(fǎng)時(shí)間大于6個(gè)月時(shí)，生活質(zhì)量反而超過(guò)基線(xiàn)水平，這表明從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，HIPEC可改善生活質(zhì)量［11-12］。有文獻(xiàn)表明術(shù)后12個(gè)月后，74% ～94%的患者可以繼續(xù)日常生活所需活動(dòng)。Hill等認(rèn)為雖然疼痛評(píng)分在術(shù)后3個(gè)月是超過(guò)基線(xiàn)水平的，經(jīng)過(guò)術(shù)后6個(gè)月、12個(gè)月的隨訪(fǎng)，他們發(fā)現(xiàn)疼痛評(píng)分反而比術(shù)前還低［13］。我們對(duì)CRS+HIPEC治療后的患者術(shù)前及出院時(shí)的生活質(zhì)量進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)出院時(shí)的患者的軀體功能、角色功能、口干和術(shù)前有顯著差異，而其余指標(biāo)無(wú)顯著差異。說(shuō)明CRS+HIPEC的治療模式安全可靠。

四、目前對(duì)于結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的處理共識(shí)

盡管CRS/HIPEC術(shù)的應(yīng)用已取得進(jìn)展，腫瘤學(xué)家對(duì)于將其作為常規(guī)的結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療方式仍然存在顧慮。2014年出版的NCCN結(jié)腸癌和直腸癌指南中，對(duì)于腹膜轉(zhuǎn)移癌仍然建議采用姑息性治療的方式，而不建議采用CRS/HIPEC治療。與之相反，有些專(zhuān)家對(duì)HIPEC治療方式態(tài)度非常積極，認(rèn)為行HIPEC術(shù)對(duì)于預(yù)防結(jié)直腸癌腹膜種植轉(zhuǎn)移也具有良好的前景。

所有的外科醫(yī)師或腫瘤科醫(yī)生在手術(shù)前、后或手術(shù)中發(fā)現(xiàn)了結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移，特別是病變比較局限的年輕患者，都應(yīng)該MDT討論該患者有無(wú)治愈的可能。禁止沒(méi)有術(shù)前充分評(píng)估病變范圍的剖腹探查術(shù)。然而，在術(shù)中發(fā)現(xiàn)的腹膜種植轉(zhuǎn)移，外科醫(yī)師應(yīng)該根據(jù)PCI評(píng)分描述腹膜轉(zhuǎn)移的位置和范圍，準(zhǔn)確的評(píng)估可以避免對(duì)患者的不恰當(dāng)?shù)闹委煛Ｍ瑯拥?，要避免無(wú)HIPEC的細(xì)胞減瘤術(shù)(CRS)，因?yàn)閱渭兊募?xì)胞減瘤術(shù)可能引起腫瘤細(xì)胞的種植和手術(shù)并發(fā)癥的增加，而沒(méi)有生存獲益。

2014年在荷蘭阿姆斯特丹召開(kāi)的第九屆國(guó)際腹膜癌大會(huì)上，正式提出了腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加腹腔熱灌注化療的國(guó)際建議，將CRS/HIPEC治療模式作為闌尾粘液癌，結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移癌，惡性間皮瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療，并強(qiáng)調(diào)有必要繼續(xù)嚴(yán)格設(shè)計(jì)前瞻性隨機(jī)對(duì)照多中心研究，進(jìn)一步明確療效和安全性，完善治療技術(shù)，穩(wěn)步推廣。目前ClincalTrials．gov已經(jīng)注冊(cè)了兩項(xiàng)HIPEC預(yù)防結(jié)直腸癌腹膜種植轉(zhuǎn)移的III期臨床實(shí)驗(yàn)，其中一項(xiàng)為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬二院大腸癌診治中心所發(fā)起(NCT02179489)。

五、展望

CRS/HIPEC可能成為治愈結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的一種重要的治療手段。外科醫(yī)生和腫瘤科醫(yī)生在發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌腹膜種植轉(zhuǎn)移后，不要忽視還有CRS/HIPEC這種的治療手段以及向有CRS/HIPEC經(jīng)驗(yàn)的治療中心轉(zhuǎn)診這樣的病人。對(duì)于CRS/HIPEC將來(lái)仍有許多問(wèn)題有待解決，例如:不同的治療手段的組合;不同的時(shí)間、劑量、溫度和藥物(細(xì)胞毒藥物和生物制劑)的HIPEC去降低CC-0切除術(shù)后的局部復(fù)發(fā);用HIPEC能否預(yù)防具有高危腹膜轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌發(fā)生轉(zhuǎn)移等?；颊哌m應(yīng)證選擇是決定療效及降低術(shù)后并發(fā)癥和死亡率的關(guān)鍵因素，而PCI是決定患者選擇的最重要條件之一。尋找有效的手段進(jìn)行快捷、方便而無(wú)創(chuàng)的術(shù)前評(píng)估是對(duì)結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的診治需要解決的一個(gè)重要的問(wèn)題。

［1］ Koppe MJ， Boerman OC， Oyen WJ， et al． Peritoneal carcinomatosis of colorectal origin:incidence and current treatment strategies．Ann Surg，2006，243:212-222．

［2］ Alvaro Arjona-Sánchez，F(xiàn)rancisco Javier Medina-Fernández，F(xiàn)rancisco Cristobal Mu oz-Casares，et al．Peritoneal metastases of colorectal origin treated by cytoreduction and HIPEC:An overview．World JGastrointestOncol，2014，6(10):407-412．

［3］ Ung L，Chua TC，Morris DL．Peritoneal metastases of lower gastrointestinal tract origin:a comparative study of patient outcomes following cytoreduction and intraperitoneal chemotherapy．J Cancer Res ClinOncol，2013．

［4］ Tomoyoshi Aoyagi，Krista P Terracina，Ali Raza，et al．Current treatment options for colon cancer peritoneal carcinomatosis．World J Gastroenterol，2014，20(35):12493-12500．

［5］ Esquivel J，Sticca R，Sugarbaker P，et al．Cytoreductive surgery and hyperthermicintraperitoneal chemotherapy in the management of peritoneal surface malignancies of colonic origin:a consensus statement．Society of Surgical Oncology．Ann SurgOncol，2007，14(1):128-133．

［6］ Jacquet P，PHSugarbaker．Clinical research methodologies in diagnosis and staging of patients with peritoneal carcinomatosis．Cancer Treat Res，1996，82:359-374．

［7］ Brucher BL，Piso P，Verwaal V，et al．Peritonealcarcinomatosis:cytoreductive surgery and HIPEC--overview and basics．Cancer Invest，2012，30(3):209-224．

［8］ Kelly1KJ， Nash1GM． Peritoneal debulking/intraperitoneal chemotherapy-non-sarcoma．J SurgOncol，2014，109(1):14-22．

［9］ Verwaal VJ，van Ruth S，de Bree E，et al．Randomized trial of cytoreduction and hyperthermicintraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer．Journal of Clinical Oncology:Official Journal of the American Society of Clinical Oncology，2003，21(20):3737-3743．

［10］ Kuijpers AM，Mirck B，Verwaal VJ，etal．Cytoreduction and HIPEC in the Netherlands:nationwide long-term outcome following the Dutch protocol．Ann SurgOncol，2013，20(13):4224-4230．

［11］ Passot G，Bakrin N，Roux AS，et al．Quality of life after cytoreductive surgery plus hyperthermicintraperitoneal chemotherapy:a prospective study of 216 patients．European Journal of Surgical Oncology，2014，40(5):529-535．

［12］ Tsilimparis N，Bockelmann C，Raue W，et al．Quality of life in patients after cytoreductive surgery and hyperthermicintraperitoneal chemotherapy:is it worth the risk?Annals of surgical oncology，2013，20(1):226-232．

［13］ Hill AR，McQuellon RP，Russell GB，et al．Survival and quality of life following cytoreductive surgery plus hyperthermicintraperitoneal chemotherapy for peritoneal carcinomatosis of colonic origin．Annals of surgical oncology，2011，18(13):3673-3679．

孫立峰，童舟，丁克峰．外科腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合腹腔內(nèi)熱灌注化療——結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移治療的突破方向?［J/CD］．中華結(jié)直腸疾病電子雜志，2015，4(3):234-239．