朱奎宇，張 燁，孟慶洋，周 雄，王 彤

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院，江蘇 無錫，214023)

隨著腹腔鏡技術(shù)的成熟，相對傳統(tǒng)膽囊切除術(shù)而言，腹腔鏡膽囊切除術(shù)(laparoscopic cholecystectomy，LC)圍手術(shù)期風(fēng)險大大降低，從而使得LC 越來越有常規(guī)開展的趨勢。但據(jù)國內(nèi)外文獻報道，傳統(tǒng)膽囊切除術(shù)后患者由于術(shù)后膽汁代謝途徑的改變導(dǎo)致結(jié)直腸腫瘤患病風(fēng)險升高。早在1989 年Moorehead 等就曾深入剖析了膽囊切除術(shù)與大腸癌的關(guān)系，指出膽囊切除術(shù)后患者大腸癌患病風(fēng)險高于正常人群［1］。一方面，對于膽囊切除術(shù)后的患者，膽汁直接分泌進入腸道，并且失去正常的節(jié)律性，加上腸道細菌的分解及腸肝循環(huán)的增加會導(dǎo)致體內(nèi)次級膽酸(尤其去氧膽酸)水平明顯升高［2］。另一方面，在結(jié)直腸腫瘤患者及結(jié)直腸腫瘤高發(fā)人群的糞便中次級膽酸水平也明顯升高［3］。并且已有動物實驗表明，膽囊切除術(shù)后或人為提升次級膽酸水平的大鼠，其結(jié)直腸腫瘤患病風(fēng)險大大提高［4］。然而也有學(xué)者認為，由于接受膽囊切除術(shù)的患者既往多有長期膽囊炎病史，膽囊炎患者的結(jié)直腸腫瘤患病風(fēng)險也顯著高于健康人群，因而相較長期慢性炎癥的刺激，膽囊切除術(shù)可有效減少膽囊炎患者結(jié)直腸腫瘤等各種并發(fā)癥的發(fā)生［5］。與傳統(tǒng)膽囊切除術(shù)相比，LC 除具有圍手術(shù)期手術(shù)風(fēng)險低的優(yōu)勢，術(shù)后結(jié)直腸腫瘤發(fā)病率方面是否也具有優(yōu)勢?因而探索LC、膽囊炎與結(jié)直腸腫瘤的關(guān)系具有重要的臨床意義。目前有關(guān)LC 及膽囊炎與結(jié)直腸腫瘤關(guān)系的研究多局限于小樣本、單中心實驗。為克服這些局限，本文利用Meta 分析的方法，對全球多中心發(fā)表的相關(guān)文獻進行系統(tǒng)性回顧分析，其結(jié)論勢必為臨床工作提供重大的參考價值。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索系統(tǒng)檢索MEDLINE、EMBASE、Cochrane、CNKI 中的相關(guān)文獻，時間均為建庫至2015 年5 月。檢索策略為:(“l(fā)aparoscopic cholecystectomy”［MeSH Terms］OR“cholecystitis”［All Fields］)AND(“colorectal neoplasms”［MeSH Terms］OR(“colorectal”［All Fields］AND“neoplasms”［All Fields］)OR“colorectal neoplasms”［All Fields］OR(“colorectal”［All Fields］AND“cancer”［All Fields］)OR“colorectal cancer”［All Fields］)，共檢索到591 篇相關(guān)文獻。

1.2 文獻納入標準(1)變量控制研究、隊列研究或隨機對照(RCT)研究文獻，涉及LC 及膽囊炎與結(jié)直腸腫瘤關(guān)系的文獻;(2)至少涵蓋本文研究項目中的一項;(3)文獻語言為英文。

1.3 文獻排除標準(1)文獻類型:摘要、信件、專家意見、缺乏原始數(shù)據(jù)的綜述、病例報道及缺乏對照分組的研究;(2)研究目的不是探索LC 與結(jié)直腸腫瘤關(guān)系的文獻;(3)重復(fù)發(fā)表的文獻;(4)未提供足夠分析數(shù)據(jù)的文獻。

按上述文獻納入與排除標準，由2 名評價員進行人工檢索篩選并交叉核對，共17 篇文獻納入本研究。

1.4 質(zhì)量評價根據(jù)CONSORT(Consolidated Standards of Reporting Trials)［6］、“Minors 標準［7］”對入選文獻進行質(zhì)量評價，評價過程由2 位評價員獨立完成，不一致的通過討論解決，仍有爭議請專家評議。

1.5 資料提取入選資料由2 名作者獨立提取，參照QUOROM［8］(Quality of reports of Meta-analyses)標準。提取內(nèi)容包括:(1)文獻特征:研究者、發(fā)表年份、病例分組方法;(2)一般資料:研究病例數(shù)、Exposed(LC 或膽囊炎患者)與Control(正常人群組)各組患者病例數(shù)，以及各組Events(結(jié)直腸腫瘤患者)數(shù)等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理對符合納入標準的研究使用RevMan 軟件(5.3 版本;Cochrane 協(xié)作網(wǎng);Denmark)進行統(tǒng)計分析。通過計算合并優(yōu)勢比(OR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)進行分析。異質(zhì)性檢驗通過計算統(tǒng)計量I2、χ2實現(xiàn)，P ＞0.05 被認為同質(zhì)性較好，如同質(zhì)性較好則采用固定效應(yīng)模型分析，反之則采用隨機效應(yīng)模型分析。通過繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚。通過敏感性分析考察Meta 分析結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻的篩選原始的檢索策略共檢索到591 篇相關(guān)文獻。通過查看文獻的標題與摘要，按前述文獻納入與排除標準，19 篇文獻全文通過篩選，其中2 篇文獻由于研究設(shè)計不適合或未設(shè)置對照組而被除外，最終共17 篇文獻納入本研究。圖1為展示檢索策略的流程圖。

圖1 文獻搜索策略流程圖

2.2 納入文獻情況17 篇納入文獻的一般情況見表1，偏倚分析情況見圖2、圖3。6 篇文獻是病例對照研究，11 篇是隊列研究。本研究共納入342 754例患者，其中22 224 例為LC 術(shù)后患者，30 729例為膽囊炎患者，289 801 例為對照。其中每個研究的樣本數(shù)量為144 ～141 362 例。按照英國牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心制定的證據(jù)分級標準(http://www.cebm.net/index.aspx?o=5653)，本研究包含的文獻中，14 篇可認為是3 級證據(jù)，2 篇可認為是4 級證據(jù)，1 篇可認為是5 級證據(jù)。17 篇文獻均是變量匹配研究，匹配的項目包括年齡、性別、BMI、家族史、NSAIDS 藥物使用情況等。

2.3 LC 術(shù)后患者與對照組結(jié)直腸腫瘤患病風(fēng)險的Meta 分析涉及LC 術(shù)后與對照組結(jié)直腸腫瘤患病風(fēng)險比較的文獻有16 篇［9-20，22-25］，采用隨機效應(yīng)模型分析(P ＜0.00001)。見圖4。

2.4 膽囊炎患者與對照組結(jié)直腸腫瘤患病風(fēng)險的Meta 分析涉及膽囊炎患者與對照組結(jié)直腸腫瘤患病風(fēng)險比較的文獻有7 篇［10，17-18，21-22，24-25］，采用隨機效應(yīng)模型分析(P ＜0.00001)。見圖5。

2.5 LC 術(shù)后患者及膽囊炎患者結(jié)直腸腫瘤患病風(fēng)險的Meta 分析同時涵蓋LC 后患者及膽囊炎患者結(jié)直腸腫瘤患病風(fēng)險比較的文獻有 6篇［10，17-18，22，24-25］，采 用 隨 機 效 應(yīng) 模 型 分 析(P ＜0.00001)。見圖6。

2.6 敏感性及發(fā)表偏倚分析剔除樣本量較小的研究［10，14，16，22］后，Meta 分析的結(jié)論未改變。表明Meta 分析的結(jié)果是可靠的。通過繪制LC 與結(jié)直腸腫瘤患病風(fēng)險的漏斗圖顯示基本對稱(圖7)，提示發(fā)表偏倚尚可。

表1 Meta 分析納入文獻一般情況

圖2 偏倚匯總:研究者對包含研究偏倚情況的主觀分析。

3 討 論

本研究揭示了LC、膽囊炎與結(jié)直腸腫瘤患病風(fēng)險之間的關(guān)系，LC 術(shù)后患者結(jié)直腸腫瘤患病風(fēng)險高于對照組(OR:1.36，95%CI:1.05-1.76，P=0.02);膽囊炎患者結(jié)直腸癌患病風(fēng)險亦高于對照組(OR:1.78，95%CI:1.23-2.56，P=0.002)。但LC 術(shù)后患者結(jié)直腸腫瘤患病風(fēng)險低于膽囊炎患者(OR:0.62，95%CI:0.39-0.99，P=0.04)。

圖3 偏倚分析:研究者對包含研究分項偏倚情況百分比的主觀分析。

圖4 LC 后患者與對照組結(jié)直腸腫瘤患病風(fēng)險(OR:1.36，95%CI:1.05-1.76，P=0.02)

圖5 膽囊炎患者與對照組結(jié)直腸腫瘤患病風(fēng)險(OR:1.78，95%CI:1.23-2.56，P=0.002)

圖6 LC 后患者及膽囊炎患者結(jié)直腸腫瘤患病風(fēng)險(OR:0.62，95%CI:0.39-0.99，P=0.04)

圖7 LC 與結(jié)直腸腫瘤患病風(fēng)險Meta 分析漏斗圖

以往發(fā)表的文獻普遍聚焦于次級膽酸水平的升高對于結(jié)直腸腫瘤的促進作用，并且已通過動物實驗證明［4］。但同時還存在其他的可能性，如LC 術(shù)后患者，由于失去膽囊對膽汁分泌的調(diào)控性，改變了機體膽汁代謝途徑及節(jié)律，從而促進結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生［26］。再如有學(xué)者認為，膽囊炎患者體內(nèi)次級膽酸水平明顯升高［26］，基于次級膽酸本身的致腫瘤作用，可認為既往的膽囊炎病史會直接促進結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生。又如有些學(xué)者認為膽囊炎、結(jié)直腸腫瘤均源于某個獨立的因素，如環(huán)境因素、低纖、高脂飲食習(xí)慣等［27］。Omar 等曾系統(tǒng)闡述了LC 及膽囊炎與結(jié)直腸腫瘤患病風(fēng)險之間的關(guān)系(圖8)。

圖8 結(jié)直腸腫瘤成因圖

對于膽囊炎及LC 術(shù)后患者而言，體內(nèi)次級膽酸高水平成為致結(jié)直腸腫瘤的高危因素，但手術(shù)后的“無膽囊”狀態(tài)及膽石癥所致“功能性”膽囊切除亦會導(dǎo)致高水平膽汁酸，這也許就是單純的LC 仍會導(dǎo)致患者結(jié)直腸腫瘤高發(fā)的原因所在。而且這一現(xiàn)象重新引發(fā)了相關(guān)學(xué)者對LC 與結(jié)直腸腫瘤關(guān)系的思考。

Rodriguez 等［4］曾通過動物實驗證明，膽囊切除術(shù)后的大鼠經(jīng)長期高脂、低纖飲食后，結(jié)直腸腫瘤發(fā)病率大大高于單純膽囊切除組。這表明高脂、低纖等飲食習(xí)慣也起到促腫瘤作用。張寶善曾系統(tǒng)闡述了膽囊切除術(shù)后的系列并發(fā)癥［28］:包括消化不良與反流性胃炎、膽管損傷、膽總管結(jié)石的發(fā)生率增高、結(jié)腸癌發(fā)病率的增高、膽囊切除術(shù)后綜合征等。并在新時代內(nèi)鏡及腹腔鏡技術(shù)背景下對“保膽取石”這一議題提出了新的思考。王玉祥等回顧分析15例患者行微創(chuàng)保膽取石術(shù)的臨床資料發(fā)現(xiàn)，雙鏡聯(lián)合完全腹腔內(nèi)保膽取石微創(chuàng)、生理優(yōu)勢明顯，具有圍手術(shù)期并發(fā)癥少、康復(fù)快、術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)少、膽囊功能良好等優(yōu)勢。同時指出術(shù)前綜合評估、術(shù)中精細施術(shù)、術(shù)后積極預(yù)防等因素是保證手術(shù)成功的關(guān)鍵［29］。

總之，LC 對于膽囊炎患者的長期預(yù)后而言是保護因素。對于膽囊收縮功能正常的患者，如果能夠合理利用膽道鏡、腹腔鏡完整取盡結(jié)石，從而保留膽囊生理性的收縮功能，實現(xiàn)在取盡結(jié)石的同時恢復(fù)膽汁分泌的節(jié)律性，再配合內(nèi)科飲食調(diào)整、藥物干預(yù)，或許能在膽石癥的治療上開拓新思路。

就本次Meta 分析結(jié)果的可信程度而言，LC 患者與對照組結(jié)直腸腫瘤患病風(fēng)險Meta 分析的漏斗圖基本對稱，提示發(fā)表偏倚尚可。我們也選擇了固定效應(yīng)模型進行分析，最終結(jié)論一致。

綜上所述，LC 術(shù)后患者及膽囊炎患者結(jié)直腸腫瘤風(fēng)險均高于對照組，但LC 術(shù)后患者結(jié)直腸腫瘤風(fēng)險低于膽囊炎患者，LC 對于膽囊炎患者的長期預(yù)后而言是保護因素。由于本次Meta 分析樣本數(shù)量有限、入選的文獻中作者總會偏向于發(fā)表陽性結(jié)果、具有明顯結(jié)論的文獻比較容易發(fā)表等，因此，我們應(yīng)客觀看待此次Meta 分析結(jié)果，將來也需要更大樣本研究的加入以檢驗結(jié)論的穩(wěn)定性。

［1］ Moorehead RJ，McKelvey ST.Cholecystectomy and colorectal cancer［J］.Br J Surg，1989，76(3):250-253.

［2］ Zuccato E，Venturi M，Di Leo G，et al.Role of bile acids and metabolic activity of colonic bacteria in increased risk of colon cancer after cholecystectomy［J］.Dig Dis Sci，1993，38(3):514-519.

［3］ Lagergren J，Ye W，Ekbom A.Intestinal cancer after cholecystectomy:is bile involved in carcinogenesis?［J］.Gastroenterology，2001，121(3):542-547.

［4］ Rodriguez PM，Cruz NI，Gonzalez CI，et al.The effect of a high fat diet on the incidence of colonic cancer after cholecystectomy in mice［J］.Cancer，1988，62(4):727-729.

［5］ McFarlane MJ，Welch KE.Gallstones，cholecystectomy，and colorectal cancer［J］.Am J Gastroenterol，1993，88(12):1994-1999.

［6］ Moher D，Schulz KF，Altman DG.The CONSORT statement:revised recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomised trials［J］.Lancet，2001，357(9263):1191-1194.

［7］ Slim K，Nini E，F(xiàn)orestier D，et al.Methodological index for non-randomized studies(minors):development and validation of a new instrument［J］.ANZ J Surg，2003，73(9):712-716.

［8］ Moher D，Cook DJ，Eastwood S，et al.Improving the Quality of Reports of Meta-Analyses of Randomised Controlled Trials:The QUOROM Statement［J］.Onkologie，2000，23(6):597-602.

［9］ Linos DA，Beard MC，O＇Fallon W，et al.Cholecystectomy and carcinoma of the colon［J］.Curr Surg，1991，38(6):391-393.

［10］ Turunen MJ，Kivilaakso EO.Increased risk of colorectal cancer after cholecystectomy［J］.Ann Surg，1991，194(5):639-641.

［11］ Alley PG，Lee SP.The increased risk of proximal colonic cancer after cholecystectomy［J］.Dis Colon Rectum，1993，26(8):522-524.

［12］ Blanco D，Ross RK，Paganini-Hill A，et al.Cholecystectomy and colonic cancer［J］.Dis Colon Rectum，1994，27(5):290-292.

［13］ Mannes AG，Weinzierl M，Stellaard F，et al.Adenomas of the large intestine after cholecystectomy［J］.Gut，1994，25(8):863-866.

［14］ Llamas KJ，Torlach LG，Ward M，et al.Cholecystectomy and adenomatous polyps of the large bowel［J］.Gut，1996，27(10):1181-1185.

［15］ Kune GA，Kune S，Watson LF.Large bowel cancer after cholecystectomy［J］.Am J Surg，1998，156(5):359-362.

［16］ Neugut AI，Johnsen CM，F(xiàn)orde KA，et al.Cholecystectomy and adenomatous polyps of the colon in women［J］.Cancer，1998，61(3):618-621.

［17］ Mercer PM，Reid FD，Harrison M，et al.The relationship between cholecystectomy，unoperated gallstone disease，and colorectal cancer.A necropsy study［J］.Scand J Gastroenterol，1995，30(10):1017-1020.

［18］ Kahn HS，Tatham LM，Thun MJ，et al.Risk factors for self-reported colon polyps［J］.J Gen Intern Med，1998，13(5):303-310.

［19］ Todoroki I，F(xiàn)riedman GD，Slattery ML，et al.Cholecystectomy and the risk of colon cancer［J］.Am J Gastroenterol，1999，94(1):41-46.

［20］ Schernhammer ES，Leitzmann MF，Michaud DS，et al.Cholecystectomy and the risk for developing colorectal cancer and distal colorectal adenomas［J］.Br J Cancer，2003，88(1):79-83.

［21］ Altieri A，Pelucchi C，Talamini R，et al.Cholecystectomy and the risk of colorectal cancer in Italy［J］.Br J Cancer，2004，90(9):1753-1755.

［22］ Yamaji Y，Okamoto M，Yoshida H，et al.Cholelithiasis is a risk factor for colorectal adenoma［J］.Am J Gastroenterol，2008，103(11):2847-2852.

［23］ Vinikoor LC，Galanko JA，Sandler RS.Cholecystectomy and the risk of colorectal adenomas［J］.Dig Dis Sci，2008，53(3):730-735.

［24］ Schmidt M，Smastuen MC，Sondenaa K.Increased cancer incidence in some gallstone diseases，and equivocal effect of cholecystectomy:a long-term analysis of cancer and mortality［J］.Scand J Gastroenterol，2012，47(12):1467-1474.

［25］ Chen YK，Yeh JH，Lin CL，et al.Cancer risk in patients with cholelithiasis and after cholecystectomy:a nationwide cohort study［J］.J Gastroenterol，2014，49(5):923-931.

［26］ Pomare EW，Heaton KW.The effect of cholecystectomy on bile salt metabolism［J］.Gut，1973，14(10):753-762.

［27］ Reddy BS，Wynder EL.Large-bowel carcinogenesis:fecal constituents of populations with diverse incidence rates of colon cancer［J］.J Natl Cancer Inst，1973，50(6):1437-1442.

［28］ 張寶善.腹腔鏡微創(chuàng)保膽取石的新思維新概念［J］.肝膽胰外科雜志，2009，21(5):3.

［29］ 王玉祥.腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡保膽取石術(shù)的臨床體會(附15 例報告)［J］.腹腔鏡外科雜志，2015，20(3):219-222.