崔 煒 耿 雪

作者單位：050000石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院河北省心腦血管病研究所心內(nèi)一科

抗栓治療是血栓性疾?。ò▌?dòng)脈和靜脈性血栓疾病）的主要防治措施之一。血栓形成的過(guò)程包括止血和凝血兩大系統(tǒng)的激活和啟動(dòng)，因此抗栓治療必須針對(duì)這兩個(gè)系統(tǒng)，應(yīng)包括抗凝治療和抗血小板治療。由于止血過(guò)程和凝血過(guò)程是同時(shí)啟動(dòng)的，且二者相互影響，故抗凝治療和抗血小板治療實(shí)際上是密不可分的。

抗栓治療目前仍主要依賴(lài)于藥物治療。如上所述，抗栓藥物又包括抗血小板藥物和抗凝藥物（表1）。近年，新型抗栓藥物不斷應(yīng)用于臨床，多作用于特異性靶點(diǎn)，本文對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)在臨床上應(yīng)用的新型抗栓藥物進(jìn)行概述。

表1 抗栓藥物的臨床分類(lèi)

1 新型抗血小板藥物

與新型抗凝藥物相比，新型抗血小板藥物進(jìn)展不大。臨床較為實(shí)用的是新的P2Y12受體拮抗劑，包括口服的替格瑞洛、普拉格雷和靜脈的坎格瑞洛。目前我國(guó)市場(chǎng)上可用的P2Y12受體拮抗劑是氯吡格雷和替格瑞洛（表2）。需要注意的是，盡管在歐美冠心?。ㄌ貏e是急性冠狀動(dòng)脈綜合征）治療指南中優(yōu)先推薦替格瑞洛和普拉格雷，但這些較新的P2Y12受體拮抗劑目前均不推薦與口服抗凝劑合用（包括華法林，主要原因是缺乏證據(jù)支持）[4]。因此，當(dāng)需要聯(lián)合應(yīng)用華法林及單聯(lián)或雙聯(lián)抗血小板藥物時(shí)，應(yīng)使用阿司匹林和（或）氯吡格雷。此外，還需注意替格瑞洛引起的呼吸困難，其發(fā)生率最高可達(dá)15%左右，當(dāng)與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類(lèi)藥物合用時(shí)更可高達(dá)20%[5]。

比較有前途的，處于臨床研究階段的新型抗血小板藥物是血小板 PAR-1拮抗劑。研究表明，Varopaxar可以顯著降低缺血性心腦血管事件[6]，但該藥目前仍處于臨床研究階段。

表2 替格瑞洛與氯吡格雷的特點(diǎn)比較[1-3]

表3 達(dá)比加群與利伐沙班的藥學(xué)特性比較[1-3]

2 新型抗凝藥物

與抗血小板藥物相比，近年新型抗凝藥進(jìn)展更多，主要集中在靜脈直接凝血酶抑制劑比伐盧定和新型口服抗凝藥（novel oral anticoagulants，NOAC）上。比伐盧定目前主要應(yīng)用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的術(shù)中抗凝，歐美指南均作為Ⅰ級(jí)推薦，尤其是用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者PCI的術(shù)中抗凝[7]。研究表明，與UFH和血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑相比，比伐盧定可明顯降低PCI圍術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)，且不增加缺血事件風(fēng)險(xiǎn)，并總體上改善PCI患者預(yù)后。但新近薈萃分析表明，比伐盧定可能增加支架內(nèi)急性血栓風(fēng)險(xiǎn)[8]。

2.1 NOAC的藥學(xué)特性

NOAC又稱(chēng)特異性靶點(diǎn)口服抗凝藥（target specific oral anticoagulant，TSOAC），目前已經(jīng)應(yīng)用于臨床的包括直接抗凝血因子Ⅱa抑制劑達(dá)比加群和直接抗凝血因子Ⅹa抑制劑利伐沙班及阿哌沙班。目前在我國(guó)市場(chǎng)上可用的NOAC僅有達(dá)比加群和利伐沙班，其藥學(xué)特性見(jiàn)表3，常用口服抗凝藥的適應(yīng)證見(jiàn)表4。

2.2 常用抗凝藥物的選用原則

臨床上，選擇何種抗栓藥物應(yīng)根據(jù)藥物的適應(yīng)證、禁忌證、藥物本身特點(diǎn)、患者合并疾病及可能并發(fā)癥的處理?xiàng)l件等多方面因素綜合考慮。Leung和Law[3]提出的抗凝藥物選擇方案較為實(shí)用，值得參考（圖 1）。

表4 常用口服抗凝劑適應(yīng)證比較（FDA）[9-11]

圖1 DVT的抗凝藥物選擇方案

需要注意的是，利伐沙班可以降低冠心病患者的不良事件風(fēng)險(xiǎn)[12]，而達(dá)比加群可能會(huì)增加冠狀動(dòng)脈不良事件風(fēng)險(xiǎn)[13-16]。此外，腎臟并非華法林和利伐沙班的主要代謝途徑，因此在中、重度腎功能不全患者中仍可使用；但達(dá)比加群則不能應(yīng)用[17]。由于發(fā)生率較高且較為嚴(yán)重的消化道不良反應(yīng)，達(dá)比加群也不推薦用于有明顯消化道疾病的患者[17]。

隨著臨床應(yīng)用逐漸增多，NOAC的不良反應(yīng)也得到更多認(rèn)識(shí)。達(dá)比加群的消化道不良反應(yīng)較為突出，尤其是近年發(fā)現(xiàn)其可引起嚴(yán)重的表皮剝脫性食道炎，值得臨床重視[18]；而且有消化道癥狀的患者發(fā)生消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[19]。研究表明，達(dá)比加群的消化道出血發(fā)生率約為2.5%；高齡、消化道潰瘍病史或出血病史、合用阿司匹林是達(dá)比加群引起消化道出血的高危因素。對(duì)于有消化道潰瘍或出血病史者，應(yīng)用PPI或H2受體拮抗劑可使上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)降低[20]。與達(dá)比加群相比，利伐沙班的消化道不良反應(yīng)較輕；但新近上市后研究表明，利伐沙班所致的藥物性肝損傷發(fā)生率可達(dá)3.7%（達(dá)比加群為1.7%），合用他汀類(lèi)藥物及胺碘酮是利伐沙班和達(dá)比加群發(fā)生藥物性肝損傷的重要原因；僅約50%的急性肝功能衰竭患者存活[21]。

2.3 常用抗凝藥物之間的轉(zhuǎn)換

臨床上常會(huì)遇到不同抗凝藥物之間的轉(zhuǎn)換問(wèn)題。通常，NOAC和肝素類(lèi)藥物之間的轉(zhuǎn)換比較簡(jiǎn)單，一般可在下一次用藥時(shí)直接轉(zhuǎn)換，不需要停藥。華法林轉(zhuǎn)換為NOAC時(shí)也較為簡(jiǎn)單，其方法是先停用華法林，待INR值降到目標(biāo)值以下時(shí)直接加用NOAC即可。而從NOAC轉(zhuǎn)換為華法林時(shí)則相對(duì)復(fù)雜，首先必須合用華法林和NOAC，待INR值達(dá)到目標(biāo)值后再停用NOAC。需要注意的是，當(dāng)NOAC轉(zhuǎn)換為華法林時(shí)，由于NOAC對(duì)INR存在額外影響，因此INR的監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)盡可能取下一劑NOAC服用之前；在NOAC停用后24 h應(yīng)再次復(fù)查INR；在NOAC停用1個(gè)月內(nèi)應(yīng)加強(qiáng)INR監(jiān)測(cè)[22]。利伐沙班與其他抗凝藥物的轉(zhuǎn)換方法見(jiàn)表5，可供臨床參考。此外，NOAC之間的轉(zhuǎn)換目前尚缺乏研究。

2.4 NOAC的圍術(shù)期應(yīng)用

服用抗凝藥物的患者在接受外科手術(shù)時(shí)需考慮3方面問(wèn)題：一是需要提前多長(zhǎng)時(shí)間停用藥物；二是是否需要與其他抗凝藥橋接轉(zhuǎn)換；三是緊急手術(shù)時(shí)如何中和藥物的抗凝作用。

圍術(shù)期止血工作組（GIHP）建議服用NOAC的患者在需要外科手術(shù)時(shí)采取下列處理原則，包括達(dá)比加群和利伐沙班（表6）[24]。由于腎功能狀態(tài)會(huì)明顯影響NOAC的清除半衰期，因此應(yīng)根據(jù)患者的腎功能情況及手術(shù)的出血風(fēng)險(xiǎn)決定推遲手術(shù)的時(shí)間（表7）[22]。

與華法林和肝素不同，新型抗凝藥缺乏特異性中和藥物。盡管新型抗凝劑的特異性中和物顯示出良好的臨床應(yīng)用前景[25-26]，但目前仍未在臨床應(yīng)用。因此，新型特異性抗凝劑及新型抗血小板藥物并無(wú)實(shí)際可用的特異性中和藥物。目前用于中和NOAC抗凝活性的藥物均是非特異性的，包括新鮮血漿、激活的重組因子Ⅶ、3或4成分的凝血酶原復(fù)合物（PCC）及 FEIBA（factorⅧ inhibitor bypassing agent）[27-28]；此外也可使用血小板或冷沉淀等[29]。

2.5 服用NOAC患者出血的處理

服用NOAC的患者一旦發(fā)生出血，可按照歐洲心律學(xué)會(huì)推薦的方案進(jìn)行處理（表8）[22]。此外，Ebright等[28]提出的達(dá)比加群出血患者的處理策略值得臨床參考（圖2）。

表5 利伐沙班與其他抗凝藥物的轉(zhuǎn)換[23]

表6 服用NOAC的患者需進(jìn)行外科手術(shù)時(shí)的處理方案

表7 患者外科手術(shù)前停用NOAC的推薦時(shí)間[22]

表8 歐洲心律學(xué)會(huì)對(duì)服用NOAC患者出血的處理建議

圖2 接受達(dá)比加群治療的患者出血的處理流程