姚 東，方 潔

(1.江蘇省靖江市中醫(yī)院藥劑科，靖江214500；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海200025)

[本文編輯] 蘭 芬 劉海濤

萬(wàn)古霉素是臨床治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin－resistantStaphylococcusaureus，MRSA)和表皮葡萄球菌、耐藥腸球菌引起的重癥感染的首選藥。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)、美國(guó)藥師學(xué)會(huì)和感染病藥師學(xué)會(huì)于2009年8月共同推薦了《萬(wàn)古霉素治療指南》[1]。國(guó)內(nèi)臨床微生物學(xué)、臨床藥學(xué)和各臨床相關(guān)學(xué)科的專家也于2011年共同起草和制定《萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》[2]。由于制定上述指南、共識(shí)的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)均來(lái)自國(guó)外，缺乏中國(guó)人群的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，而且抗生素在重癥感染病人的藥動(dòng)學(xué)特征不同于正常人群，所以臨床上應(yīng)根據(jù)其不同病理生理特征調(diào)整抗生素劑量，優(yōu)化治療方案。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院臨床藥師結(jié)合自身的專業(yè)特點(diǎn)，與臨床醫(yī)師合作，對(duì)1例咽峽炎鏈球菌血流感染，導(dǎo)致感染性心內(nèi)膜炎的病人進(jìn)行萬(wàn)古霉素的初始劑量選擇、血藥濃度監(jiān)測(cè)、后續(xù)劑量調(diào)整、療效觀察和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等藥學(xué)服務(wù)，并對(duì)藥學(xué)服務(wù)結(jié)果進(jìn)行分析總結(jié)。

1 病例介紹

病人，男性，72歲，2013－12－07因“發(fā)熱原因待查，咳嗽”一周入住本院感染科，診斷為“肺部感染”。住院期間留取病人血液標(biāo)本，培養(yǎng)結(jié)果為咽峽炎鏈球菌(Streptococcusanginosus)，對(duì)青霉素、頭孢曲松鈉、萬(wàn)古霉素、左氧氟沙星等敏感。先后予以磷霉素3.0g，bid，3d，左氧氟沙星0.5g，qd，3d，及頭孢他啶2.0g，q12h，2d抗感染治療后，癥狀沒(méi)有好轉(zhuǎn)。2013－12－11病人突發(fā)心衰，于2013－12－11下午轉(zhuǎn)入本院呼吸科重癥監(jiān)護(hù)病房(RICU)。該病人此次入RICU后腎功能指標(biāo)變化見(jiàn)表1，重要臨床信息及治療軸見(jiàn)圖1。

2 分析和討論

2.1 抗病原微生物治療 咽峽炎鏈球菌屬于米勒鏈球菌屬(Streptococcusmillerigroup)，該菌為口腔、鼻咽部等部位正常菌群，然而該菌可引起人類各種感染，如蜂窩組織炎、骨髓炎、心內(nèi)膜炎等。針對(duì)其導(dǎo)致的感染性心內(nèi)膜炎的治療方案為，對(duì)于青霉素敏感菌株(MIC＜0.1μg／ml)的4周療法：首選青霉素1200～1800萬(wàn) U／d，iv，q4h×4周或頭孢曲松鈉2.0g，iv，qd×4周，備選方案萬(wàn)古霉素1 5mg／kg，iv，q12h×4周(最大劑量2.0g／d)。2周療法：青霉素1200～1800萬(wàn) U／d，iv，q4h×2周，聯(lián) 合 慶 大 霉 素1mg／kg，iv，q8h×2周。青霉素相對(duì)耐藥和耐藥的備選方案與青霉素敏感菌株選用萬(wàn)古霉素相同[3]。對(duì)于本例病人，由于青霉素皮試陽(yáng)性，故臨床選用萬(wàn)古霉素抗感染治療。

表1 腎功能指標(biāo)

2.2 萬(wàn)古霉素劑量與給藥方法選擇 美國(guó)《萬(wàn)古霉素治療指南》指出，萬(wàn)古霉素初始劑量應(yīng)按實(shí)際體重計(jì)算(15～20mg／kg，8～12h1次)，包括肥胖的病人；后續(xù)劑量應(yīng)根據(jù)實(shí)際血藥濃度進(jìn)行調(diào)整，以獲得目標(biāo)治療濃度；同時(shí)，對(duì)于腎功能不穩(wěn)定的病人(腎功能惡化或明顯改善)和接受長(zhǎng)期治療(＞3～5d)的病人應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)；所有接受萬(wàn)古霉素長(zhǎng)期治療的病人至少監(jiān)測(cè)1次穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度(第4次劑量前的濃度)[1]。而《萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用劑量中國(guó)專家共識(shí)》提出對(duì)血流感染、腦膜炎、重癥肺炎及感染性心內(nèi)膜炎等嚴(yán)重感染，為了快速達(dá)到血藥濃度AUC／MIC≥400，可考慮按實(shí)際體重以25～30mg／kg給予負(fù)荷劑量[4]。病人入院時(shí)體重為70kg，實(shí)際給予負(fù)荷劑量為1.5g；按照計(jì)算肌酐清除率(Ccr)的Cockcroft－Gault公式計(jì)算出該病人內(nèi)生肌酐清除率43.54ml／min。目前確定萬(wàn)古霉素劑量的主要依據(jù)除了藥品說(shuō)明書(shū)之外，還有2008年英國(guó)抗菌化療協(xié)會(huì)發(fā)布的《英國(guó)MRSA感染預(yù)防和治療指南》和《英國(guó)社區(qū)MRSA感染診斷預(yù)處理指南》和《熱病》3種資料。該病人按照這3種資料所推薦的劑量及給藥間隔時(shí)間分別為0.68g，q24h；0.5g，q12h；1.0g，q24～96h。考慮到重癥感染病人的病理生理狀態(tài)對(duì)抗菌藥物劑量影響，由于存在細(xì)胞外液和腎清除率的變化，會(huì)要求對(duì)病人使用不同給藥劑量。若存在胸腔積液、低蛋白血癥等易使抗菌藥物被稀釋，正常劑量下抗菌藥物達(dá)不到理想抗菌效果，此時(shí)應(yīng)相應(yīng)增大給藥劑量，以便達(dá)到治療血藥濃度。對(duì)于使用血管活性藥物的病人，由于血管活性物質(zhì)能導(dǎo)致病人腎血流灌注的增加，加大腎小球的濾過(guò)作用，加大藥物清除速率，使抗菌藥排泄加快，有效血藥濃度降低，所以應(yīng)適量增加藥物劑量。綜合上述因素考慮，臨床上給予本例病人萬(wàn)古霉素1.0g，q12h的給藥劑量。

圖1 病人的重要臨床信息及治療時(shí)間軸

2.3 對(duì)萬(wàn)古霉素血藥濃度測(cè)定結(jié)果的分析 病人2013－12－19查萬(wàn)古霉素谷濃度為16.8μg／ml，2014－01－08復(fù)查萬(wàn)古霉素谷濃度為29.6μg／ml，減量至0.5g，q8h，2d后再次復(fù)查萬(wàn)古霉素谷濃度為27.9μg／ml。2013－12－19與2014－01－08兩次測(cè)定的萬(wàn)古霉素血藥濃度差距很大，但期間病人的藥物治療方案、體重、腎功能等均無(wú)太大變化。分析原因：(1)病人入院后血壓持續(xù)下降；(2)病人的心功能狀態(tài)持續(xù)惡化。故極有可能是病人的心功能不全導(dǎo)致腎臟血流灌注不足，藥物清除速率減慢，從而使藥物蓄積，血藥濃度升高。

2.4 對(duì)腎功能損害的分析 病人入院時(shí)腎功能指標(biāo)基本正常，2014－01－15轉(zhuǎn)入心外科治療，次日起突然出現(xiàn)腎功能指標(biāo)進(jìn)行性升高，分析原因如下。(1)病理因素：該病人可能由于亞急性感染性心內(nèi)膜炎引起栓塞或免疫反應(yīng)，進(jìn)一步導(dǎo)致腎損害；(2)藥物因素：主要考慮亞胺培南／西司他汀鈉和萬(wàn)古霉素的腎毒性。中國(guó)知網(wǎng)1994－2009有關(guān)亞胺培南／西司他汀鈉的ADRs報(bào)告中，神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、全身性損害占絕大部分，有關(guān)腎毒性ADRs鮮有報(bào)道[5]。文獻(xiàn)顯示，萬(wàn)古霉素單藥使用時(shí)腎損害的發(fā)生率為7%～16%，與氨基糖苷類藥物聯(lián)合使用時(shí)腎損害發(fā)生率約為35%，氧化應(yīng)激和線粒體損傷可能在萬(wàn)古霉素所致腎毒性中起重要作用[6]。萬(wàn)古霉素自問(wèn)世以來(lái)，隨著制劑純度的不斷提高，腎毒性的發(fā)生率大大降低。

藥物傷及腎的機(jī)制有以下5種類型：(1)直接腎毒性作用，此類損傷程度與劑量及療程有關(guān)。(2)免疫機(jī)制，可通過(guò)變態(tài)反應(yīng)引起間質(zhì)性肺炎或藥物作為半抗原引起免疫反應(yīng)而傷腎，一般與藥物劑量無(wú)關(guān)。(3)梗阻性病變，可由藥物本身、代謝產(chǎn)物或引起機(jī)體代謝改變于腎內(nèi)結(jié)晶，造成梗阻性腎病變，如磺胺類藥物。(4)缺血性損傷，藥物可通過(guò)影響腎血管或全身血管、血流動(dòng)力學(xué)改變致缺血性損傷。(5)藥物引起全身性毒性反應(yīng)繼之影響腎，如藥物引起溶血性貧血或肌溶解，進(jìn)而影響腎[7]。萬(wàn)古霉素直接對(duì)腎產(chǎn)生毒性，與劑量、療程有很大關(guān)系，最主要的風(fēng)險(xiǎn)因素包括高谷濃度(＞20mg／L)、治療同時(shí)合并使用利尿劑、使用療程＞7d、長(zhǎng)期入住ICU(APACHEⅡ評(píng)分標(biāo)準(zhǔn))等，當(dāng)然高齡、血肌酐基礎(chǔ)值高(＞17mg／L)也是萬(wàn)古霉素腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)因素[8]。

本例病人囊括上述最主要風(fēng)險(xiǎn)因素。病人轉(zhuǎn)入心外科后，臨床藥師建議給予還原性谷胱甘肽拮抗萬(wàn)古霉素導(dǎo)致的腎毒性。2d后病人胸腹部出現(xiàn)大片紅色皮疹，一方面考慮感染性心內(nèi)膜炎導(dǎo)致機(jī)體的免疫變態(tài)反應(yīng)，另一方面不能排除為藥疹。病人在用藥物有亞胺培南／西司他汀鈉和萬(wàn)古霉素。病人為過(guò)敏體質(zhì)，且伴有感染后的超敏反應(yīng)，對(duì)在用藥物均有過(guò)敏的可能，考慮到病人有腎功能損害，停用萬(wàn)古霉素。

萬(wàn)古霉素在重癥感染病人的藥動(dòng)學(xué)特征不同于正常人群，其血藥谷濃度受病理生理狀態(tài)、藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異和合并用藥的影響，個(gè)體差異很大，可能影響療效或增加ADRs發(fā)生率。故根據(jù)重癥感染病人的病理生理特征和血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整給藥劑量，優(yōu)化抗生素治療方案，可進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)藥物劑量個(gè)體化，是重癥感染病人抗生素治療的理想策略。

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