Graul A I， Serebrov M， Cruces E， Tracy M， Dulsat C

·全球藥訊·

2014年全球新藥研發(fā)報告
——第二部分：趨勢和挑戰(zhàn)（Ⅴ）

Graul A I， Serebrov M， Cruces E， Tracy M， Dulsat C

2014年制藥和生物技術(shù)行業(yè)繼續(xù)保持著高活力。截至2014年12月23日，全球共有55個新的化學(xué)藥物和生物制品首次進(jìn)入市場，另有29個重要的延伸性新藥獲批，還有19個藥物首次獲批，但尚未來得及上市。此外，在傳統(tǒng)的年底沖刺期間，一些國家的監(jiān)管機構(gòu)在年底最后一刻還批準(zhǔn)了其他一些藥物，因此，這些獲批藥物未能被收錄在內(nèi)，所以2014年實際獲批的新藥數(shù)量應(yīng)該大于前面提到的數(shù)字。除了新藥的成功開發(fā)、注冊和上市外，還有其他一些可反映整個行業(yè)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢的風(fēng)向標(biāo)，例如，監(jiān)管機構(gòu)采取新措施以刺激難治性疾病藥物的開發(fā)、制藥公司定期并務(wù)實地對其研發(fā)項目進(jìn)行甄選以及通過并購整合研發(fā)管線、投資項目和銷售隊伍。

埃博拉病毒；孤兒藥；生物仿制藥；并購；中止開發(fā)藥物

編者按：本刊自2013年起連續(xù)2年分期譯載了湯森路透公司獨家授權(quán)的“全球新藥研發(fā)報告”，該報告一經(jīng)刊出，就因內(nèi)容全面、資料權(quán)威、視角獨到、數(shù)據(jù)翔實、時效性強廣受好評。讀者紛紛來函索要單行本，眾多藥企高層對該報告也高度關(guān)注。

本期“全球藥訊”欄目繼續(xù)刊登“2014年全球新藥研發(fā)報告”第二部分。

3 研發(fā)管線縮減與在研產(chǎn)品淘汰

面對有限的可利用資源、嚴(yán)苛的監(jiān)管要求以及競爭對手和股東審查的持續(xù)施壓，各家制藥公司必須不斷地削減其研發(fā)管線，僅留下最有希望的候選產(chǎn)品。一個已進(jìn)入后期臨床開發(fā)階段的藥物遭淘汰的原因有多種，其中包括療效不佳、安全性問題、受試患者招募與試驗設(shè)計問題以及一系列的戰(zhàn)略考慮（如市場規(guī)模、獲批可能性、資源重新分配和研發(fā)管線優(yōu)化）。

比如，葛蘭素史克公司作出一項戰(zhàn)略決策：在全球市場撤回Bexxar?（tositumomab，托西莫單抗，百克沙）產(chǎn)品。這一決定于2013年中期宣布，2014年2月生效。Bexxar?分別于2003年和2005年在美國和加拿大獲批，用于治療某些類型的非霍奇金淋巴瘤。葛蘭素史克公司是基于對此單抗藥物的患者需求和臨床使用評估而作出此項決定。作為理由的一部分，該公司聲稱此藥的使用范圍有限，并預(yù)測未來其銷量會持續(xù)下滑，且有其他相同適應(yīng)證的藥物可替用。

鑒于近年來掀起的一波丙型肝炎病毒（HCV）靶向治療藥物開發(fā)熱潮（4年間開發(fā)出7個相關(guān)酶抑制劑藥物），勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司考慮到醫(yī)療市場需求空間有限，選擇中止開發(fā)RNA聚合酶抑制劑deleobuvir和HCV NS3蛋白酶抑制劑faldaprevir。盡管此類藥物市場已飽和，目前眾多制藥企業(yè)中仍有幾十個同類產(chǎn)品正在開發(fā)中，這進(jìn)一步證明了勃林格殷格翰公司的決定是正確的。

而Shire公司在分析了Vyvanse?（lisdexamfetamine dimesylate，賴氨酸安非他命二甲磺酸酯）用于治療成年重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）患者的兩項關(guān)鍵性Ⅲ期臨床研究的主要結(jié)論后，宣布不再繼續(xù)開發(fā)該安非他命衍生物藥物的這一適應(yīng)證。這兩項臨床研究是在對選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或5 -羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑單獨治療療效欠佳的MDD患者中進(jìn)行，但均未達(dá)到主要的有效性終點指標(biāo)：與安慰劑組相比，Vyvanse?受試組患者在第8周時Montgomery-?sberg抑郁量表評分有所增加，但到第16周時評分應(yīng)顯著大幅降低。該藥目前已獲批上市用于治療注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder），并正在被進(jìn)一步開發(fā)用于其他適應(yīng)證。

2014年發(fā)生的一起事件令人驚訝，一個在研藥品因參與其臨床數(shù)據(jù)管理的開發(fā)公司部分員工的不當(dāng)行為而被中止開發(fā)。這個名為DiaPep277?的藥品，是相對分子質(zhì)量為60 000的熱休克蛋白類似物，是一種潛在的1型糖尿病治療疫苗，近年來飽受爭議，其被宣布中止開發(fā)時已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究階段。2014年9月，Hyperion Therapeutics公司在發(fā)現(xiàn)Andromeda Biotech公司員工操縱名為DIA-AID的Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)并使用正在進(jìn)行中的另一項名為DIA-AID 2的Ⅲ期臨床試驗非盲數(shù)據(jù)之后，決定中止對DiaPep277?的開發(fā)。Hyperion Therapeutics公司是在2014年6月收購了Andromeda Biotech公司及其資產(chǎn)，包括DiaPep277。事件發(fā)生后，所涉及的員工被停職，且Hyperion Therapeutics公司宣稱，正在就相關(guān)法律問題展開調(diào)查。

在拉丁美洲，每年有數(shù)十萬人感染查加斯?。–hagas disease）。而被忽略疾病藥物研發(fā)組織（Drugs for Neglected Diseases Initiative，DNDI）卻基于多項單藥治療的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，決定中止開發(fā)用于治療該病的唑類抗真菌藥E-1224，從而將本已很少的用于此被忽視熱帶病的藥物開發(fā)項目從3個減至僅剩2個，并擊碎了人們對新型查加斯病治療藥物的期待。這些Ⅱ期臨床試驗顯示，E-1224單獨使用時，不能持續(xù)產(chǎn)生療效。不過，令人欣慰的是，DNDI宣布，評價E-1224與芐硝唑聯(lián)用的研究還將繼續(xù)。

眾所周知，腦卒中藥物的開發(fā)是相當(dāng)困難的，其臨床試驗的成功率極低。2014年12月，Lundbeck公司宣布中止開發(fā)用于急性缺血性腦卒中的藥物——重組纖溶酶原激活劑去氨普酶（desmoteplase），且該公司已停止名為DIAS-4的此藥臨床試驗受試患者招募工作，其原因是，名為DIAS-3的臨床試驗數(shù)據(jù)分析表明，此藥不可能在DIAS-4試驗中達(dá)到主要的療效終點指標(biāo)。此藥的安全性沒有問題，而且某些受試患者也獲得了療效，但進(jìn)一步的臨床試驗中受試患者亞組的遴選尚不夠明確。面對去氨普酶的開發(fā)，目前Lundbeck公司正在評估各種選項，其中包括撤資。

以上僅僅是剛過去的一年里全球各制藥公司所作出的諸多類似決定中的幾個例子。表4則較為完整地概括了2014年被停止繼續(xù)開發(fā)的已處臨床后期（Ⅱ期或以上）試驗階段藥物以及被撤市的藥物。表中藥物是按照其中止開發(fā)時所處研發(fā)階段而羅列，并盡可能地提供了作出相關(guān)決定的原因。

表4 2014年中止開發(fā)的已處臨床后期試驗階段或撤市的部分化學(xué)藥與生物藥Table 4 Selected drugs and biologics discontinued from late-stage development or withdrawn from the market during 2014

續(xù)表4

續(xù)表4

4 生物仿制藥：即將走向全球市場

在首個生物仿制藥抵達(dá)歐洲市場后近10年的今天，這類藥物有望成為昂貴的原研生物藥的替代品而進(jìn)入全球市場。目前，原研生物藥已壟斷美國生物藥市場，并導(dǎo)致在中國和其他新興市場出現(xiàn)作為新藥而獲批的相應(yīng)仿制品。

少數(shù)重磅級生物藥壟斷美國市場的格局有可能會在2015年終結(jié)，目前美國FDA正在審評至少5個生物仿制藥的申請。FDA審評官們在2015年1月份的專家委員會會議上，對Sandoz公司參照Amgen公司重組人粒細(xì)胞集落刺激因子產(chǎn)品優(yōu)保津（Neupogen）而開發(fā)的非格司亭（filgrastim）生物仿制藥，表示積極支持。該生物仿制藥于2009年以Zarzio?的商品名在歐洲獲批，并已在全球幾十個國家上市，而現(xiàn)在，其有望成為在美國獲批的首個生物仿制藥。

此外，正處美國FDA審評之中的其他生物仿制藥還有：Celltrion公司參照J(rèn)anssen Biotech公司英夫利西單抗（infliximab）產(chǎn)品Remicade?而開發(fā)的單抗生物仿制藥Remsima?、Hospira 公司參照Amgen公司產(chǎn)品Epogen?和Janssen公司產(chǎn)品Procrit?而開發(fā)的促紅細(xì)胞生成素（epoetin，依泊?。?生物仿制藥Retacrit?以及Apotex公司參照Amgen公司的優(yōu)保津和Neulasta?產(chǎn)品而開發(fā)的非格司亭和聚乙二醇化非格司亭（pegfilgrastim）生物仿制藥。

與通過逆向工程復(fù)制小分子藥物的化學(xué)仿制藥不同，在被高度監(jiān)管的醫(yī)藥市場（如歐盟、日本和美國）獲批的生物仿制藥必須在一項頭對頭（head-to-head）臨床試驗中證明其與參照藥的可比性/相似性，而各國所要求的相似性水平及證據(jù)是不同的。

由于生物藥含有來源于活細(xì)胞的大分子物質(zhì)，成分復(fù)雜，所以其生產(chǎn)上的微小差異就可能會影響到它們的安全性和有效性。因此，即使是原研生物制品，也會存在批次間的內(nèi)在差異。

一個生物仿制藥要在美國獲批，就必須證明其與參照生物藥具有“高度相似性”，這意味著，二者在臨床無活性成分上可以存在微小差異，但在安全性、純度和效能方面，不應(yīng)有任何“臨床意義上的差異”。為了確定相似性，美國FDA遵循一個階梯式方法，包括開展免疫原性、藥動學(xué)和藥效學(xué)研究，以比較候選生物仿制藥與參照生物藥之間的差異。

EMA自2006年以來已經(jīng)批準(zhǔn)了21個生物仿制藥，但是美國在這個領(lǐng)域卻是一個后來者，直到2010年，美國FDA才建立了生物仿制藥的審批機制，同年美國國會通過了《生物藥價格競爭及創(chuàng)新法》（Biologic Price Competition and Innovation Act，BPCIA），作為其推進(jìn)更廣泛的醫(yī)療改革方案的一部分。時至今日，F(xiàn)DA已出臺若干指導(dǎo)原則草案，并與投資方舉行多次一對一會商，致使BPCIA中概述的生物仿制藥審批路徑逐步成型。FDA于2014年7月接受了來自于Sandoz公司的首個生物仿制藥申請，并有望在2015年5月前作出批準(zhǔn)決定（見圖2）。

圖2 最近10年歐美生物仿制藥獲批時間表Figure 2 Timeline of biosimilar approvals in the E.U. and U.S. during the last decade

而且，即使美國FDA更早獲得生物仿制藥的審批權(quán)，由于在美國，原研生物藥的專利保護(hù)期較長，故美國生物仿制藥市場的形成仍舊會滯后于歐盟。優(yōu)保津就是一個典型例子。2008年，優(yōu)保津在歐盟失去專利保護(hù)，同年EMA批準(zhǔn)了4個非格司亭生物仿制藥。且之后，又有5個非格司亭生物仿制藥在歐洲上市。但在美國，優(yōu)保津的主要專利一直要到2013年才到期，而且Amgen公司聲稱，即使主要專利到期，仍有一些生產(chǎn)專利會受到生物仿制藥的侵犯。

4.1 中國市場審批機制

因為歐盟在全球第一個建立了生物仿制藥審批途徑，所以這個審批途徑被其他一些國家作為標(biāo)準(zhǔn)。例如，2014年中國主要基于歐盟模式發(fā)布了自己的生物仿制藥指南草本，從而使中國成為第21個構(gòu)建了獨特的生物仿制藥審批路徑的國家，且中國計劃在2015年完成這一審批路徑的最終版本。

過去，中國就有一個針對所有生物藥的審批路徑，其時，生物仿制藥可以作為新藥獲批，而無需證明其與參照品的可比性。據(jù)統(tǒng)計，中國批準(zhǔn)的生物藥中實際上只有很少一部分（可能低至5%）是真正的新藥，其余都是仿制藥，這些獲批生物仿制藥都需走完新藥審批所要求的全部臨床開發(fā)流程。參與草擬中國生物仿制藥指南的專家顧問、信達(dá)生物制藥公司CEO俞德超博士稱，這些被要求的臨床開發(fā)流程包括在國內(nèi)進(jìn)行涉及30例受試者的Ⅰ期、涉及至少100例受試者的Ⅱ期和涉及300例受試者的Ⅲ期臨床試驗。這些試驗可以證明藥物的安全性和有效性，但并不能證明這些生物仿制藥與原研生物藥比較的相似性或非劣效性。

由于中國擁有龐大的老齡化人口以及對生物藥的需求日益增長，因此，一旦制定出新的審批路徑，中國必將成為全球最大的生物仿制藥市場之一。但是，也會有挑戰(zhàn)。俞博士稱，鑒于原研生物藥的高定價及其產(chǎn)品缺乏，中國生物仿制藥生產(chǎn)商可能很難獲得用于比較試驗的足夠數(shù)量的參照生物藥產(chǎn)品。

而貝克·麥堅時律師事務(wù)所（Baker & McKenzie）在上海的知識產(chǎn)權(quán)合伙人Clement Ngai則看到了其他方面的挑戰(zhàn)，稱其中最大的挑戰(zhàn)可能是生物相似性的標(biāo)準(zhǔn)和測試。他說，中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）可能還沒有測試生物仿制藥產(chǎn)品所需要的設(shè)備或試劑，而且監(jiān)管官員們也不熟悉測試流程。

印度、墨西哥等國家在建立專門的生物仿制藥審批途徑之前，仍批準(zhǔn)了多個生物仿制藥。中國也可以仿效之，即找到一種方法來區(qū)分滿足新標(biāo)準(zhǔn)和符合舊法規(guī)的生物仿制藥。

4.2 全球市場

在全球范圍內(nèi)，生物仿制藥生產(chǎn)商面臨諸多障礙，包括在生物仿制藥的命名、市場推測和替代上缺乏協(xié)調(diào)，這使得生物仿制藥要在萎靡的市場呈現(xiàn)良好表現(xiàn)，變得更具挑戰(zhàn)性。

由于原研生物藥價格昂貴，超出了大多數(shù)患者的承受能力，因此無可置疑的是，生物仿制藥要在競爭激烈的藥物市場立足，必須壓低價格、擴(kuò)大供應(yīng)。隨著更多的生物藥進(jìn)入市場以及現(xiàn)有生物藥的高定價，除去競爭，政府的影響和市場供應(yīng)不平等的現(xiàn)象會越來越突出。據(jù)Sandoz公司預(yù)測，在當(dāng)下的21世紀(jì)第2個10年期，全球生物藥市場的增長將超過80%，即從2010年的1 380億美元增至2020年的2 530億美元。而這一增長可能要部分歸因于價格的上漲，在日益增多的生物藥中最高定價可達(dá)每年10萬美元。

在生物仿制藥最初面世時，政府、消費者和保護(hù)消費者團(tuán)體都期待其能像小分子化學(xué)仿制藥那樣帶來巨大節(jié)約。依照化學(xué)仿制藥模式，在仿制藥上市的當(dāng)年，品牌藥會失去超過70%的市場，這是因為市場上仿制藥會自動替代原有的品牌藥，且仿制藥價格可較品牌藥直降70%以上。

但生物仿制藥的上市卻并未出現(xiàn)這一幕。生物仿制藥相較于品牌生物藥的價格折扣要小得多，而且通常情況下也不能自動替代品牌藥。2007年歐盟批準(zhǔn)的5個依泊汀生物仿制藥上市時，與原研藥相比，最終的價格折扣約為20%。所以，由歐盟“生物仿制藥市場準(zhǔn)入和供應(yīng)項目組”（Project Group on Market Access and Uptake of Biosimilars）提供的數(shù)據(jù)顯示，在上市5年后，這些生物仿制藥產(chǎn)品共計只占有總量達(dá)13億美元的歐洲依泊汀市場12%的份額。

在歐盟上市的其他生物仿制藥也遭受了同樣的冷遇。不過，在過去的幾年里，市場對部分生物仿制藥的需求已有起色。比如，Sandoz公司開發(fā)的非格司亭生物仿制藥Zarzio成為首個銷量超越參照產(chǎn)品的生物仿制藥。盡管有來自8個其他非格司亭生物仿制藥及原研藥的競爭，Zarzio仍是目前歐洲最暢銷的每日1次注射用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子產(chǎn)品，占據(jù)30%的市場份額，而且，它也是全球最暢銷的非格司亭生物仿制藥產(chǎn)品。2015年1月，Sandoz公司生物制藥和腫瘤注射劑開發(fā)部的全球主管Mark McCamish告訴美國FDA專家委員會，在歐盟市場，Zarzio參與競爭后，不僅使非格司亭價格下降了約30%，而且還擴(kuò)大了這一藥物的使用。

隨著生物仿制藥在新興市場和高度監(jiān)管國家的發(fā)展，其有望加速被更多的市場所接受。至于這一速度到底有多快，尚難預(yù)測，不過，這在很大程度上取決于美國市場的發(fā)展，正如艾美仕市場調(diào)研咨詢公司（IMS Health）所期待的：美國將成為全球生物仿制藥市場的基石。其他影響因素還包括：新興市場如中國的需求、歐盟市場的持續(xù)發(fā)展以及技術(shù)的發(fā)展和壁壘。

4.3 有別于化學(xué)仿制藥

雖然生物仿制藥可能會在未來幾年影響到生物藥的定價和使用，但是它們不大可能會像化學(xué)仿制藥那樣：上市后即能大幅降低藥物的價格。這主要是因為，相較于化學(xué)仿制藥，生物仿制藥開發(fā)和上市的成本與原研藥更相近。

一種化學(xué)仿制藥的開發(fā)周期通常為2～4年，費用從200萬美元至500萬美元不等；而一種生物仿制藥的開發(fā)周期則可能需要7～8年，費用為7 500萬美元至2.5億美元，在新興市場，這筆投資并不算少，而且傳統(tǒng)制藥公司若要開發(fā)生物仿制藥，除了研發(fā)成本外，可能還需花費數(shù)百萬美元用于建設(shè)新的生產(chǎn)設(shè)施（見圖3）。不過，在生物仿制藥開發(fā)中統(tǒng)一的監(jiān)管要求和不斷累積的經(jīng)驗，會有助于未來此類藥物研發(fā)上的投資減少。

圖3 開發(fā)一種創(chuàng)新藥、生物仿制藥或化學(xué)仿制藥的成本Figure 3 Cost of developing a new drug， biosimilar or generic

此外，生物仿制藥的開發(fā)失敗率也較高。據(jù)統(tǒng)計，約有10%的候選化學(xué)仿制藥最終不能獲批，而生物仿制藥的失敗率估計在50%，接近于創(chuàng)新型生物藥70%的失敗率（見圖4）。與創(chuàng)新藥開發(fā)商一樣，生物仿制藥開發(fā)商也必須在公眾教育上投資，并需要與醫(yī)生直接接觸，以獲取更多的市場份額。

圖4 創(chuàng)新生物藥、生物仿制藥和化學(xué)仿制藥的平均開發(fā)失敗率Figure 4 Average rates of failure to obtain approval for new biologics， biosimilars and generic drugs

雖然生物仿制藥的開發(fā)費用高、風(fēng)險大，但一旦成功，卻能帶來豐厚的利潤，并擁有一個不斷增長的全球市場。在嚴(yán)格規(guī)范的市場，如歐盟或美國，參照AbbVie公司原研藥修美樂（Humira，阿達(dá)木單抗，adalimumab）的一種生物仿制藥其預(yù)期折扣為20%～30%，定價約為每年4萬美元。而在價格被管制的新興市場國家，此類生物仿制藥的利潤率會更低，其中部分國家的生物仿制藥折扣剛開始可能有30%～50%，這將是一個較低的價格，Epirus生物制藥公司總裁兼CEO Amit Munshi聲稱。

4.4 市場競爭者

生物仿制藥的市場潛力正吸引著各類眾多競爭者。在監(jiān)管嚴(yán)格的市場，一些大名鼎鼎的制藥企業(yè)已與全球化學(xué)仿制藥巨頭聯(lián)手，希望相互吸收和利用各方在藥物開發(fā)、生產(chǎn)和銷售上的優(yōu)勢，并分享在生物仿制藥這一新領(lǐng)域獲取成功的舉措。

生物仿制藥市場中其他競爭者還包括合同生產(chǎn)組織（contract manufacturing organizations，CMO），它們已擁有獲批的生產(chǎn)設(shè)施以及多年為品牌藥公司生產(chǎn)生物藥的經(jīng)驗。若干制藥巨頭也正在進(jìn)軍這一領(lǐng)域，是生物制藥行業(yè)的新面孔，它們正與經(jīng)驗豐富的生物制藥企業(yè)和合同研究組織（CRO）展開合作，將各自在基礎(chǔ)設(shè)施以及生產(chǎn)、營銷等各方面的優(yōu)勢整合。

在早期，絕大多數(shù)新興生物技術(shù)公司在開發(fā)生物仿制藥中似乎尚未觸及到挑戰(zhàn)和成本問題。但是現(xiàn)在，生物仿制藥領(lǐng)域正吸引著名為“純玩家”（pure-play）的新一類生物仿制藥新興生產(chǎn)商。這類公司通常由生物制藥界老手創(chuàng)辦，并吸引到來自政府和私人投資者的資金。雖然它們都是營利性公司，但其中很多企業(yè)，比如美國的Coherus Biosciences公司，都還肩負(fù)著為大眾謀利的使命，即生產(chǎn)出新興市場患者買得起且易獲得的可提高生活質(zhì)量的生物藥。

為了降低藥物成本，“純玩家”公司會采用各個市場易于引入的各種創(chuàng)新生產(chǎn)技術(shù)，從而實現(xiàn)生物仿制藥的本地化生產(chǎn)。而且，這類公司經(jīng)常會與一些大公司或CMO合作，開拓市場，并劃分區(qū)域轉(zhuǎn)讓其產(chǎn)品。

雖然面臨諸多挑戰(zhàn)，而且還有很多工作要做，但是監(jiān)管機構(gòu)和生物仿制藥開發(fā)商堅信，生物仿制藥會很快進(jìn)入全球市場。當(dāng)然，這一信心的建立是有依據(jù)的，目前已有700多種生物仿制藥和其他后續(xù)生物藥正在開發(fā)或至少在一個市場獲批。2014年首次獲批和/或上市的后續(xù)生物藥和生物仿制藥見表5。

表5 2014年首次獲批和/或上市的后續(xù)生物藥和生物仿制藥Table 5 Follow-on biologics and biosimilars approved and/or launched for the first time in 2014

5 并購交易

表6按交易額度列出了2014年完成的制藥行業(yè)并購交易。其中，最大的單筆交易要數(shù)Actavis公司收購Forest公司，價值接近310億美元。且之后不久，F(xiàn)orest公司緊接著收購了Furiex公司，然后兩家公司合并，成為Actavis公司的一家子公司。

表6 2014年制藥行業(yè)完成的并購交易Table 6 Mergers and acquisition completed in 2014， by size

續(xù)表6

續(xù)表6

續(xù)表6

續(xù)表6

續(xù)表6

羅氏公司在2014年非?；钴S，完成了好幾宗收購。其中，最大一宗是收購InterMune公司，并同時獲得后者開發(fā)的先導(dǎo)化合物吡非尼酮（pirfenidone，Esbriet?），且該化合物在這筆交易完成后不久即獲美國FDA批準(zhǔn)，用于特發(fā)性肺纖維化。2014年，羅氏公司還完成了對奧地利Dutalys公司、美國私營的IQuum公司和一家丹麥私營生物制藥公司Santaris Pharma的收購，其中，Dutalys公司專注于利用自身專有的DutaMab技術(shù)開發(fā)雙特異性抗體藥物，IQuum公司則主要開發(fā)用于分子診斷的即時檢測（point-of-care）產(chǎn)品。羅氏公司于2014年完成的其他并購交易參見表6。

2014年12 月，默克公司和Cubist制藥公司宣布達(dá)成最終協(xié)議，默克公司以每股102美元現(xiàn)金收購Cubist公司，這項交易于2015年1季度完成。通過收購，默克公司獲得了一系列價值可觀的抗感染藥物項目，包括已上市的非達(dá)霉素（fidaxomicin）和達(dá)托霉素（daptomycin）以及用于耐藥菌感染的2014年新獲批的ceftolozane/tazobactam復(fù)方制劑Zerbaxa?與新上市的Sivextro?（tedizolid phosphate，磷酸泰地唑胺）。此外，2014年上半年，默克公司還收購了Idenix制藥公司及其抗丙型肝炎藥物項目，包括samatasvir、IDX-21437和IDX-21459。而且，隨著收購專攻腫瘤藥的生物技術(shù)公司OncoEthix，默克公司加強了對其抗腫瘤項目以及新型口服BET（bromodomain）抑制劑OTX-015的開發(fā)。另一方面，為了集中攻關(guān)，2014年默克公司剝離了旗下的消費者保健業(yè)務(wù)，將其以142億美元的價格出售給了拜耳（Bayer）公司。

總體而言，2014年各制藥公司紛紛進(jìn)行項目業(yè)務(wù)剝離，以集中精力于某一特定的治療領(lǐng)域或市場。比如，百時美施貴寶公司剝離了其糖尿病項目業(yè)務(wù)以及子公司Amylin制藥，并以430萬美元將它們打包出售給阿斯利康公司。這兩家公司之前曾經(jīng)合作開發(fā)幾個糖尿病藥物，包括沙格列?。╯axagliptin，Onglyza?）和達(dá)帕格列凈（dapagliflozin，F(xiàn)orxiga?）。剝離糖尿病項目業(yè)務(wù)后，百時美施貴寶公司將專注于腫瘤、免疫、腫瘤免疫、病毒、遺傳病、心血管和纖維化疾病等治療領(lǐng)域。

然而，并不是每個并購故事都有一個圓滿結(jié)局，也有不成功的并購實例。2014年，輝瑞（Pfizer）公司曾4次主動向阿斯利康公司發(fā)出意向函，但均遭拒絕。其中，5月中旬發(fā)出目標(biāo)日期的第4次意向函中，輝瑞公司承諾，兩家公司合并后，阿斯利康公司股東的股票每股可換取1.747股合并后新公司股票，并外加2 476便士現(xiàn)金，合計每只新股標(biāo)價達(dá)55英鎊，這個價格較輝瑞公司5月2日所提出的提高了約15%。而阿斯利康公司拒絕這一合并意向的理由是，其認(rèn)為該意向低估了公司價值及前景。之后，輝瑞公司出面澄清，它無意直接針對阿斯利康公司股東進(jìn)行惡意收購，只是根據(jù)阿斯利康公司董事會所推薦的報價而運作。

6 展望2015年

從表7中的數(shù)據(jù)可以預(yù)見，2015年又是一個好年頭。表7是基于湯森路透數(shù)據(jù)庫IntegritySM和Cortellis中記載的新藥申請/上市許可申請（NDA/MAA）提交日期、《處方藥消費者付費法案》（PDUFA） 目標(biāo)日期和其他里程碑?dāng)?shù)據(jù)而列出了2015年有可能會獲得監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)的部分化學(xué)藥和生物藥?；仡檶?014年的預(yù)測結(jié)果［5］，表明基于此信息源進(jìn)行的這類預(yù)測是可靠的：2014年，預(yù)測將有26個新藥獲批，結(jié)果，獲批新藥為23個，其余3個新藥中，1個在12月下旬被推薦批準(zhǔn)，另1個在11月收到完整答復(fù)函，而第3個可望在2015年獲批。

表7 2015年獲批或有望獲批的部分藥物Table 7 Selected drugs approved or expected to be approved in 2015

續(xù)表7

2015年，很可能會看到首個獲批的瘧疾疫苗——葛蘭素史克公司開發(fā)的RTS，S/AS01E，這個疫苗的開發(fā)獲得了PATH瘧疾疫苗項目組（PATH Malaria Vaccine Initiative）的支持。RTS，S/AS01E疫苗的Ⅲ期臨床研究在8個非洲國家的13個研究中心展開，受試者涉及1.6萬多名嬰幼兒。葛蘭素史克公司就RTS，S/AS01E疫苗已依據(jù)歐盟審批流程的第58條款向EMA提交了上市申請，該條款允許EMA評估由任一歐盟成員國生產(chǎn)、用于WHO認(rèn)定的影響公共健康的主要疾病、且僅在歐盟以外地區(qū)使用的候選疫苗或藥品的質(zhì)量、安全性和有效性。這項評估由EMA與WHO合作開展，要求被評估的疫苗或藥品必須符合與在歐盟使用的同類產(chǎn)品一樣的標(biāo)準(zhǔn)。如果此產(chǎn)品獲得EMA首肯，WHO則可能會在2015年年底前給予政策性推薦。而且，此產(chǎn)品獲得EMA首肯，也將成為其向撒哈拉以南非洲各國監(jiān)管部門申請上市的基礎(chǔ)。

首批新一類降脂藥物，即前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑，也有望在2015年獲批。PCSK9是一種循環(huán)蛋白，可促進(jìn)低密度脂蛋白（LDL）受體降解，從而導(dǎo)致高膽固醇血癥。已有研究表明，抑制PCSK9，可降低LDL膽固醇，并減少發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險。目前，有2個抗PCSK9單克隆抗體——Amgen公司的evolocumab和Sanofi/Regeneron公司的alirocumab，正在監(jiān)管機構(gòu)審批中。

2 個治療囊性纖維化（CF）的新藥也可望于2015年獲批。第1個是Vertex公司的lumacaftor+ivacaftor復(fù)方產(chǎn)品，正待在美國和歐盟注冊，用于治療12歲及以上、CFTR基因發(fā)生F508del突變的純合子CF患者。該藥能明顯改變CF進(jìn)程，代表了在最常見基因突變型CF患者的治療上取得重大進(jìn)步。另一個正等待歐盟批準(zhǔn)的CF治療藥是Insmed公司的SLIT-amikacin（阿米卡星），其為抗菌藥阿米卡星的脂質(zhì)體制劑，需與eFlow?霧化系統(tǒng)配合使用，用于治療慢性綠膿桿菌肺部感染患者。

patiromer calcium是一種新型鉀結(jié)合聚合物，正在被開發(fā)用于治療高鉀血癥，此疾與腎衰密切相關(guān)，表現(xiàn)為血鉀水平異常升高。如果獲批，patiromer將成為50多年來首個獲準(zhǔn)用于該適應(yīng)證的新藥。

［1］Centers for Disease Control and Prevention. 2014 Ebola outbreak in West Africa［EB/OL］. ［2015-01-09］. http://www.cdc.gov/vhf/ebola/ outbreaks/2014-west-africa/index.html.

［2］Enserink M. Ebola vaccines move closer to ultimate test. Science Insider［EB/OL］. （2015-01-09） ［2015-01-14］. http://news.sciencemag. org/africa/2015/01/ebola-vaccines-move-closer-ultimatetest.

［3］Asbury C H. The orphan drug act. The fi rst 7 years［J］. J Am Med Assoc， 1991， 265（7）: 893-897.

［4］Meekings K N， Williams C S M， Arrowsmith J E. Orphan drug development: an economically viable strategy for biopharma R&D［J］. Drug Disc Today， 2012， 17（13/14）: 660-664.

［5］Graul A I， Navarro D， Dulsat C， et al. The year’s new drugs and biologics， 2013 - Part II［J］. Drugs Today， 2014， 50（2）: 133-158.

原文來源：Drugs of Today，2015， 51（2）:125-152

翻譯：儲旻華

A Report of New Drugs Research and Development in
2014——Part II: Trends & Challenges （Ⅴ）

Graul A I， Serebrov M， Cruces E， Tracy M， Dulsat C

2014 was a year of continued high activity in the pharma and biotech industry. As of December 23， 2014， a total of 55 new chemical and biological entities had reached their fi rst markets worldwide， together with another 29 important new line extensions. Another 19 products were approved for the fi rst time during the year but not yet launched by December 23. Furthermore， during the now-traditional year-end sprint， several regulatory agencies issued last-minute approvals for other compounds that missed the deadline for inclusion in that article， bringing the total of new approvals for the year to a somewhat higher number. In addition to the successful development， registration and launch of new drugs and biologics，there are various other trends and tendencies that serve as indicators of the overall health and status of the industry. These include the pursuit of novel programs designed by regulators to stimulate the development of drugs for diseases that are currently under-treated； the regular and pragmatic culling by companies of their R&D pipelines； and the decision to unify pipelines， portfolios and sales forces through mergers and acquisitions.

Ebola virus； orphan drug； biosimilar； merger & acquisition； discontinued drug

R97

A

1001-5094（2015）06-0446-17