汪忠華， 巫輔龍， 吳范宏

（上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，上海 201418）

不對(duì)稱催化親電氟化反應(yīng)研究進(jìn)展

汪忠華， 巫輔龍， 吳范宏

（上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，上海 201418）

在有機(jī)氟化學(xué)領(lǐng)域中，α-氟代羰基化合物具有特異的生物活性，在有機(jī)合成中也可以作為合成砌塊，其合成方法學(xué)的研究是目前研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)之一.不對(duì)稱親電氟代反應(yīng)是直接構(gòu)建α-氟代羰基骨架的有效方法，主要用到的催化劑包括釕、銅、鈧為催化中心的金屬催化劑和奎寧、手性有機(jī)磷酸為主的有機(jī)小分子催化劑.介紹了最近催化對(duì)映體選擇性親電氟化反應(yīng)領(lǐng)域研究情況.

不對(duì)稱催化；對(duì)映體選擇性親電氟化反應(yīng)；金屬催化劑；有機(jī)催化劑

氟元素是地球上第十三大豐富的元素，但自然界中的含氟天然產(chǎn)物卻很少，這可能是由于氟原子的強(qiáng)電負(fù)性和低的親核性導(dǎo)致的.氟原子的引入，能誘導(dǎo)化合物的物理化學(xué)和生物特性，如生物活性、新陳代謝的穩(wěn)定和藥動(dòng)力學(xué)的特性發(fā)生顯著改變.氟原子的大小介于氫原子和氧原子之間［1］，C—F鍵長也相似地介于C—H和C—O鍵之間，但C—F鍵能在三者中最強(qiáng).因此，當(dāng)分子中氫原子被氟原子取代后，其空間大小并不會(huì)有顯著變化，但分子的電子云分布、偶極矩、脂溶性、穩(wěn)定性等都有明顯改變.

分子中引入氟的方法很多，不對(duì)稱催化親電氟化反應(yīng)是其中之一，它是制備手性α-氟代羰基化合物的一種有效途徑，α-氟代羰基結(jié)構(gòu)常常在藥物分子中出現(xiàn).氟紅霉素（Flurithromycin）是法瑪西亞公司（Pharmacia）開發(fā)的一種新型大環(huán)內(nèi)酯類呼吸道感染的主要致病菌肺炎鏈球菌抗生素［2］.氟林卡那（Flindokalner，MaxiPost）是百時(shí)美施貴寶公司（Bristol Myers Squibb）開發(fā)的一種大鉀離子通道開放劑［3］.氟紅霉素和氟林卡那的結(jié)構(gòu)式見圖1.

圖1 具有生物活性的α-氟代羰基化合物Fig.1 Bio-activeα-fluoro carbonyl compounds

不對(duì)稱催化親電氟化反應(yīng)主要通過手性催化劑作用，親電氟代試劑作用于底物羰基的鄰位并引入氟原子而完成.2000年，Hintermann等［4-5］報(bào)道了第一個(gè)對(duì)映選擇性催化氟化反應(yīng)，使用氟化試劑Selectfluor和催化量為5 mol%的手性四價(jià)鈦配合物，對(duì)不同取代基的β-酮酸酯進(jìn)行了對(duì)映選擇性氟化反應(yīng)研究，對(duì)映體選擇性最好的為82%.2005年，Enders等［6］報(bào)道了第一例以（S）-脯氨酸衍生物為手性有機(jī)催化劑，Selectfluor為氟化試劑誘導(dǎo)的對(duì)映選擇性氟化反應(yīng)，研究了醛、酮的不對(duì)稱氟化反應(yīng)，但對(duì)映體過量率并不理想，只有34%，之后發(fā)現(xiàn)，氟化試劑的選擇性對(duì)反應(yīng)非常重要，同時(shí)必須抑制氟化產(chǎn)物的烯醇化.同樣，2005年，Beeson等［7］研究發(fā)現(xiàn)了一種普遍能夠?qū)θ╊愌苌锓蟮玫胶芨叩膶?duì)映體選擇性（ee值）的有機(jī)催化劑咪唑烷酮化合物.在23°C反應(yīng)中N-氟代雙苯磺酰胺（NFSI）為氟化試劑，催化量為2.5 mol%的咪唑烷酮化合物為有機(jī)催化劑，氟代后也能得到很高的ee值，可達(dá)到98%.隨后，Mauro等［8］以NFSI為氟化試劑，采用不同手性催化劑對(duì)直鏈脂肪醛的不對(duì)稱氟化反應(yīng)進(jìn)行了系統(tǒng)研究，篩選出高效催化劑咪唑烷酮化合物并應(yīng)用于含有不同取代基的脂肪醛的氟化，得到較高對(duì)映選擇性的α-氟代醛衍生物（86%～96%ee）.Steiner等［9］同樣也在2005年報(bào)道了對(duì)于不是很穩(wěn)定的咪唑烷酮化合物催化生成苯乙醛，也能夠以高收率和高對(duì)映體選擇率得到相應(yīng)的氟化產(chǎn)物，進(jìn)而將醛基還原，可制備更穩(wěn)定的、高光學(xué)純度的2-氟代醇衍生物.

在不對(duì)稱親電氟代反應(yīng)中，常用的親電氟代試劑有Selectfluor、氟代吡啶、NFSI等［10-18］，具體結(jié)構(gòu)如圖2所示.所用催化劑主要包括釕、銅、鈧為催化中心的金屬催化劑和奎寧、手性磷酸為主的有機(jī)小分子催化劑.本文報(bào)道自2009年以來，金屬催化劑、有機(jī)金屬催化劑和有機(jī)小分子催化劑對(duì)α-羰基化合物不對(duì)稱親電氟代反應(yīng)的研究進(jìn)展.

圖2 常用親電氟代試劑Fig.2 Common electrophilic fluorinating agents

1 金屬催化劑

1.1 釕為催化中心

在有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道中，有效的氟代試劑大多只有3種，分別為Selectfluor，N-fluoropyridinium和N-fluorobenzenesulfonimide（NFSI）.2009年，Martin等［19］報(bào)道了以Ag HF2為氟代試劑，釕為催化劑的2-烷基苯基乙醛不對(duì)稱氧化α-氟化反應(yīng)如圖3所示.反應(yīng)過程中氟化試劑Ag HF22.4倍物質(zhì)的量，催化劑［RuCl2（PNNP）］SbF6量為5 mol%，1，2-二氯乙烷為溶劑，反應(yīng)溫度為60°C，反應(yīng)時(shí)間為24 h，對(duì)不同α-位上的苯基乙醛進(jìn)行了研究，不同苯乙醛衍生物經(jīng)過氟代反應(yīng)后最高的收率可達(dá)35%，ee值為27%，見表1.

R的取代基位阻變大后，相應(yīng)的產(chǎn)率和ee值也會(huì)變小，表明產(chǎn)物的反應(yīng)受位阻的影響.雖然在反應(yīng)過程中產(chǎn)率和ee值都比較低，但新氟化試劑的研究為今后研究和發(fā)展提供了更廣闊的空間.

1.2 銅為催化中心

2009年，Assalit等［20］報(bào)道了以Cu（OTf）2與胺手性配體形成的復(fù)合物為催化劑，酮酯化合物在二氯甲烷中經(jīng)NFSI作用的不對(duì)稱親電氟代反應(yīng)（見圖4），得到相對(duì)應(yīng)產(chǎn)物6a、6b和6c的ee值和較好的收率，不同配體4和5b對(duì)應(yīng)的產(chǎn)物產(chǎn)率和ee值分別為75%（9%ee）和78%（17%ee）、77%（27%ee）和60%（32%ee）、54%（18%ee）和55%（27%ee）.手性配體5b和化合物4相比，不同反應(yīng)底物6a、6b和6c對(duì)應(yīng)產(chǎn)物的收率影響不大，但手性配體5b得到對(duì)應(yīng)產(chǎn)物的ee值明顯高于化合物4，這很可能取決于配體的空間位阻，如表2、圖5所示.

圖3 釕催化的不對(duì)稱親電氟化反應(yīng)過程Fig.3 The reaction of asymmetric electrophilic fluorination with ruthenium catalyst

表1 釕催化的不對(duì)稱親電氟化反應(yīng)Tab.1 The asymmetric electrophilic fluorination with ruthenium catalyst

圖4 銅催化的不對(duì)稱親電氟化反應(yīng)過程Fig.4 The reaction of asymmetric electrophilic fluorination with copper catalyst

表2 銅催化的不對(duì)稱親電氟化反應(yīng)Tab.2 The asymmetric electrophilic fluorination with copper catalyst

圖5 手性胺配體結(jié)構(gòu)式Fig.5 Structural formula of chiral ligand

除此之外，研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以化合物5a為配體，化合物6b為反應(yīng)底物時(shí)，氟化試劑NFSI與Selectfluor和N，N-difluoro-2，2’-bipyridinium bis-（tetrafluoroborate）相比，具有反應(yīng)時(shí)間短和收率高的優(yōu)勢(shì)（分別對(duì)應(yīng)的收率和時(shí)間為64%迅速反應(yīng)，63%反應(yīng)3 d和13 d后仍無反應(yīng)），如表2所示.對(duì)不同金屬催化劑的考察發(fā)現(xiàn)，二價(jià)銅的催化效果優(yōu)于其他金屬催化試劑（收率為77%，27%ee），如表3所示.

1.3 鈧為催化劑的氟化反應(yīng)

2012年，Li等［21］以一步法直接在吲哚酮五元環(huán)的N原子相對(duì)的C3位置上引入氟原子，完成氟代親電反應(yīng)，如圖6所示.

表3 不同金屬對(duì)親電氟化反應(yīng)的影響Tab.3 Effects of different metals on the electrophilic fluorination

圖6 鈧催化的不對(duì)稱親電氟化反應(yīng)Fig.6 The asymmetric electrophilic fluorination with scandium catalyst

在反應(yīng)過程中，Li等以NFSI（1.2 mol）作為氟化試劑，5 mol%～10 mol%的9-Sc（OTf）3（見圖6）為催化劑，120 mol%Na2CO3為堿，CHCl3為溶劑，得到的收率最高達(dá)98%和99%ee.還研究了以化合物9為配體（見圖7）的不同金屬（如：Ni（ClO4）2· 6H2O、Mg（OTf）2、（OTf）3和La（OTf）3）催化劑對(duì)反應(yīng)收率和ee的影響，結(jié)果表明，反應(yīng)收率和ee普遍偏低.在5種金屬催化劑中鈧的催化效果最好，9f為配體時(shí)ee值最高可以到達(dá)88%（見圖8和表4）.這也同樣體現(xiàn)出了不同金屬配體化合物的幾何構(gòu)型的差異對(duì)對(duì)映體選擇性的影響［22］.當(dāng)改變配體取代基的空間位阻后，發(fā)現(xiàn)小位阻的配體反而得到的ee有所下降（取代基位阻大?。?b＞9c＞9d＞9e，對(duì)應(yīng)的ee值分別為87%、75%、50%和13%，見表4）.

化合物12為Bristol Meyer Squibb為治療中風(fēng)研發(fā)的氟化羥吲哚［23］，其合成須經(jīng)過3步反應(yīng).但在Li的報(bào)道中提出了一種一步合成化合物12（Maxipost）的方法，還對(duì)化合物12的合成進(jìn)行了條件優(yōu)化，以81%的收率和96%的ee值得到化合物12，如圖9所示.

圖7 胺手性配體9Fig.7 Chiral ligand 9

表4 不同金屬對(duì)親電氟化反應(yīng)的影響Tab.4 Effects of different metals on the electrophilic fluorination

圖8 不同金屬的親電氟化反應(yīng)Fig.8 The asymmetric electrophilic fluorination with different metals catalyst

圖9 化合物12的合成方法Fig.9 Synthetic methods of compound 12

圖10 DHQB／Selectfluor組合的不對(duì)稱親電氟化體系Fig.10 Asymmetric electrophilic fluorination system of DHQB／Selectfluor

2 有機(jī)小分子催化劑

2.1 奎寧生物堿為催化劑

奎寧生物堿是一種作為不對(duì)稱親電氟代反應(yīng)的主要催化劑，這主要是由于奎寧生物堿具有高效的催化效果.但在反應(yīng)過程中，奎寧生物堿必須先和氟化試劑結(jié)合，才能和氟代底物發(fā)生反應(yīng)得到較好的對(duì)映體選擇性［24］，如圖10和表5所示.

表5 DHQB／Selectfluor組合的不對(duì)稱親電氟化體系結(jié)果Tab.5 Results of asymmetric electrophilic fluorination system of DHQB／Selectfluor

通過X-ray對(duì)DHQB的結(jié)構(gòu)分析如圖11所示，研究者認(rèn)為晶體結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出來的DHQB其中的一部分（右下方）和另一部分（左上方）相比空間位阻比較大，故左上方部分能夠容易地誘導(dǎo)來自氟試劑的一個(gè)氟原子.這樣空間結(jié)構(gòu)就像口袋一樣，處在DHQB之間，能夠形成對(duì)對(duì)映體選擇性氟化轉(zhuǎn)變的有利手性環(huán)境.金雞納堿DHQB和Selectfluor組合的氟代反應(yīng)機(jī)理大致如圖12所示.

圖11 金雞納堿DHQBFig.11 Cinchona alkaloid DHQB

圖12 金雞納堿DHQB和Selectfluor組合的氟代反應(yīng)機(jī)理Fig.12 The fluorination mechanism mediated by the cinchona alkaloid DHQB and Selectfluor

在過去大部分以奎寧生物堿為催化劑的親電氟化反應(yīng)中，使用的氟化試劑普遍為Selectfluor、N-fluoropyridinium和NFSI.2011年，Yasui等［25］報(bào)道了一種新的氟化試劑N-Fluoro-（3，5-di-tertbutyl-4-methoxy）benzenesulfonimide（NFBSI），如圖13所示.

圖13 氟化試劑NFSI和NFBSI的結(jié)構(gòu)Fig.13 Fluorinating reagents of NFSI and NFBSI

NFBSI與NFSI相比位阻大大增加，但是當(dāng)NFSBSI和NFSI在相同的反應(yīng)條件下反應(yīng)時(shí)，能夠提高對(duì)映體的選擇性，增加幅度可高達(dá)18%，比如：1.2倍物質(zhì)的量的氟化試劑NFSI和NFBSI分別與硅醚衍生物15a和15b在10 mol%的奎寧生物堿催化劑，6.0倍物質(zhì)的量的K2CO3，乙腈為溶劑，反應(yīng)溫度為0°C到室溫，反應(yīng)時(shí)間為2 d的情況下明顯可見，NFBSF為氟化試劑對(duì)應(yīng)的對(duì)映體的選擇性明顯高于NFSI，分別為70%ee和52%ee（16a），58% ee和40%ee（16b），高于18%（見圖14），主要是由于NFBSI的空間位阻的增大，大大增加了其對(duì)對(duì)映體的選擇性.

2.2 手性磷酸為催化劑

Hamashima等［26-29］以手性有機(jī)磷化合物為催化劑，開發(fā)了由羥基架橋的手性復(fù)核Pd（μ-OH）配合物17a（見圖15），從而實(shí)現(xiàn)手性金屬磷催化劑與氟化試劑發(fā)生氟化反應(yīng).

圖14 NFBSI和NFSI為氟化試劑的氟化反應(yīng)Fig.14 Fluorination with the reagents of NFBSI and NFSI

圖15 手性有機(jī)磷配體Fig.15 Chiral phosphorus ligands

Phipps等［30］在2013年報(bào)道了純粹的以（S-3，3’-雙-2，4，4-三環(huán)己基-苯基）-［1，1’］-聯(lián)萘-3，3’-二氧磷酸（（S）-TCYP）為催化劑（見圖16）也能夠?qū)崿F(xiàn)不對(duì)稱親電氟化反應(yīng)（見圖17），并且對(duì)映體選擇性非常高，為今后的研究工作提供更好的研究思路和方法，盡可能擺脫有機(jī)金屬配體對(duì)氟化反應(yīng)的依賴.

在反應(yīng)過程中加入碳酸鈉可以加快反應(yīng)速率，得到較高的對(duì)映體選擇性.氟化試劑與碳酸鈉反應(yīng)能夠形成具有活性的Selectfluor碳酸鹽，該鹽離子有可能誘導(dǎo)氟原子轉(zhuǎn)移.

圖16 （S-3，3’-雙-2，4，4-三環(huán)己基-苯基）-［1，1’］-聯(lián)萘-3，3’-二氧磷酸（（S）-TCYP）Fig.16 （S）-3，3’-Bis-（2，4，4-tricyclohexyl-phenyl）-［1，1’］-binaphthaenyl-2，2’-dioxaphosphoric-acid

圖17 手性磷酸作用的不對(duì)稱親電氟代反應(yīng)Fig.17 The asymmetric electrophilic fluorination with chiral phosphoric acid catalyst

之后，Wu等［31］也在2013年報(bào)道了以（S-3，3’-雙-2，4，4-三異丙基-苯基）-［1，1’］-聯(lián)萘-3，3’-二氧磷酸（（S）-TRIP）和（R）-6，6’-二（2，4，6-三異丙基苯）-1，1’-螺二茚-7，7’-二氧磷酸（（R）-STRIP）為催化劑（見圖18）的不對(duì)稱氟化反應(yīng).報(bào)道中，以烯烴化合物20a和20b為底物（見圖18和表6），Selectfluor（1.35 equiv.）為氟化試劑，Na2CO3（1.45 equiv.）為堿，催化劑為TRIP（10%mol），反應(yīng)溫度為10°C，經(jīng)過18 h反應(yīng)后，也可以得到很好的ee值，最高可達(dá)90%ee（見表6）.

圖18 烯烴化合物的不對(duì)稱氟代反應(yīng)Fig.18 The asymmetric electrophilic fluorination with olefin

表6 不同條件下的氟代反應(yīng)情況Tab.6 Fluorination results under different conditions

由表6可見，不同溶劑和不同催化試劑對(duì)相同反應(yīng)底物經(jīng)過不對(duì)稱氟化反應(yīng)后得到的對(duì)映體也不盡相同.為此，通過以（R）-STRIP為催化劑改變酰胺衍生物氟代反應(yīng)底物的結(jié)構(gòu)作為研究，在甲苯為溶劑，Selectfluor（1.35 equiv.）為氟代試劑，Na2CO3（1.45 equiv.）為堿，室溫反應(yīng)18 h后，也可得到較好的對(duì)映體選擇性的產(chǎn)物24，如圖19和表7所示.

圖19 不同底物的不對(duì)稱親電氟代反應(yīng)Fig.19 Different substrates on asymmetry electrophilic fluorination

當(dāng)改變R取代基時(shí)，對(duì)映體的選擇性也會(huì)發(fā)生明顯變化.當(dāng)烷甲基數(shù)目增大，從1個(gè)甲基變成3個(gè)（序號(hào)1～3）時(shí)，空間位阻明顯增大，相應(yīng)地，對(duì)映體選擇性也從30%ee優(yōu)化到75%ee.其原因主要是空間位阻增大，當(dāng)位阻增大時(shí)，空間位阻的效應(yīng)明顯大于電子效應(yīng)（t-Bu＞i-Pr＞Me）.當(dāng)R取代基為二氟甲基時(shí)，對(duì)映體選擇性為30%ee（序號(hào)5），這與甲基取代時(shí)一樣，主要原因可能是氟原子構(gòu)型和其空間旋轉(zhuǎn)的共同作用，從而減小空間位阻.由表6（序號(hào)5、6）可知，氟原子的增加，對(duì)映體選擇性就會(huì)明顯增加（氟原子的取代數(shù)目由2個(gè)變成3個(gè)對(duì)應(yīng)的對(duì)映體選擇性分別為30%ee和82%ee）.通過對(duì)比可以看到R為3個(gè)Cl取代基團(tuán)的對(duì)映體選擇性（93%ee）明顯高于3個(gè)F原子的取代對(duì)映體選擇性（82%ee），故空間位阻的影響明顯大于吸電子效應(yīng)（見表7，序號(hào)6、7）.

從某種意義上，新的有機(jī)小分子作為不對(duì)稱親電氟化反應(yīng)的催化劑的發(fā)現(xiàn)為今后研究提供了更加寬廣的思路，擺脫金屬有機(jī)配體作為催化劑的思維.

表7 不同底物對(duì)不對(duì)稱親電氟代反應(yīng)的影響Tab.7 Effects of different substrates on asymmetry electrophilic fluorination

3 結(jié) 語

對(duì)映體選擇性氟化反應(yīng)仍然是研究的熱門領(lǐng)域，這必將引起對(duì)不對(duì)稱催化親電氟代反應(yīng)的關(guān)注和研究，從而不斷促進(jìn)氟化反應(yīng)的發(fā)展和創(chuàng)新.特別是現(xiàn)今醫(yī)藥行業(yè)對(duì)含氟藥物日益擴(kuò)大需求，因此，合成具有生物活性新的氟代產(chǎn)物和研究其藥用價(jià)值將具有更加重大的意義.

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（編輯 呂丹）

Research Progress of Asymmetric Catalytic Electrophlic Fluorination

WANG Zhong-hua， WU Fu-long， WU Fan-hong
（School of Chemical and Environmental Engineering，Shanghai Institute of Technology，Shanghai 201418，China）

In the field of organic fluorine chemistry，α-fluoro carbonyl derivatives possess specific biological activity and can be used as synthetic building block in organic synthesis.The exploration of its synthetic methodology has been one of the hot and difficult spots in current scientific research.Asymmetric electrophilic fluorination is an effective method for directly constructingα-fluoro carbonyl skeleton，which mainly employs metal catalysts（ruthenium，copper，scandium）and organocatalysts（quinine，chiral phosphate）.Based on the different catalysts，the recent progress in catalytic enantioselective electrophilic fluorination was introduced.

asymmetric catalysis；enantioselective electrophilic fluorination；metal catalyst；organocatalyst

O 622

A

1671-7333（2015）01-0009-10

10.3969／j.issn.1671-7333.2015.01.002

2014-08-23

中國科學(xué)院有機(jī)氟化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究基金資助項(xiàng)目（ZX2003-06）；上海市高校青年教師培養(yǎng)基金資助項(xiàng)目（ZZyyy13002）；上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院引進(jìn)人才基金資助項(xiàng)目（YJ2013-04）

汪忠華（1982-），男，講師，博士，主要研究方向?yàn)橛袡C(jī)氟化學(xué)、藥物合成化學(xué).E-mail：zhonghua_wang＠sit.edu.cn