王 燕 許 剛 吳立廣 吳朝陽

江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院腫瘤放療科，江蘇鎮(zhèn)江212002

局部進(jìn)展期胃癌術(shù)后同步放化療近期療效與毒副作用分析

王 燕 許 剛 吳立廣 吳朝陽▲

江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院腫瘤放療科，江蘇鎮(zhèn)江212002

目的探討術(shù)后同步放化療與單純化療對Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者2年生存率的影響及近期毒副反應(yīng)。方法回顧性分析本院2010年2月～2012年6月收治的49例Ⅱ～Ⅲ期胃癌根治術(shù)后患者，根據(jù)治療方案的不同分為兩組。同步放化療組（n=24）：XELOX方案化療2周期，同步口服卡培他濱（825 mg/m2，2次/d）放療，放療結(jié)束后再行2周期化療；單純化療組（n=25）：XELOX方案化療4～6周期。通過定期隨訪，比較兩組的2年生存率、無復(fù)發(fā)生存率和治療期間的毒副作用。結(jié)果同步放化療組和單純化療組2年生存率分別為87.5％和64.0％，2年無復(fù)發(fā)生存率分別為70.8％和48.0％，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)及手足綜合征比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論Ⅱ～Ⅲ期胃癌術(shù)后行同步放化療可提高患者2年生存率及無復(fù)發(fā)生存率，毒副反應(yīng)可耐受。

胃癌；術(shù)后同步放化療；術(shù)后化療；2年生存率；毒副作用

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，在男性常見腫瘤中，胃癌的發(fā)病率位于第三位，死亡率位于第二位；在女性中，發(fā)病率位于第五位，死亡率居第四位［1］。根治性手術(shù)是胃癌唯一可獲治愈的方法，但五年生存率并不令人滿意。在西方國家，單純手術(shù)治療的局部進(jìn)展期胃癌的五年生存率為20％左右［2-4］，手術(shù)治療失敗的原因主要是局部復(fù)發(fā)，高達(dá)85％左右［5］，而腫瘤的局部復(fù)發(fā)多與兩種因素密切相關(guān)，一是原發(fā)腫瘤的浸潤深

度，二是淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，表明胃癌患者需要術(shù)后綜合治療以降低局部復(fù)發(fā)率及提高總體生存率。長期以來手術(shù)及術(shù)后化療，成為進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，但療效仍不盡人意。美國Ⅲ期臨床試驗INT-0166開展術(shù)后放化療隨機(jī)對照研究，證明術(shù)后放化療與單純手術(shù)治療相比可明顯降低局部復(fù)發(fā)率，提高中位生存期、3年無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）及總生存期（overall survival，OS），但術(shù)后同步放化療效果是否優(yōu)于單純化療目前還不明確。本文回顧性分析本院收治的進(jìn)展期胃癌患者，均接受胃癌擴(kuò)大根治術(shù)，其中一部分患者接受同步放化療，另一部分接受術(shù)后單純化療，隨訪2年，比較兩組患者的治療效果及不良反應(yīng)情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組對象為本院2010年2月～2012年6月收治的經(jīng)病理確診的49例進(jìn)展期胃癌患者，均接受胃癌的擴(kuò)大切除術(shù)（D2淋巴結(jié)清掃術(shù)），男性21例，女性28例；年齡32～66歲，中位年齡52歲；腫瘤部位：賁門13例，胃體22例，胃竇14例；TNM分期：Ⅱ期24例，Ⅲ期25例?？ㄊ显u分≥80分，術(shù)后病理均為腺癌，均未行新輔助放化療，無合并嚴(yán)重慢性病，肝腎功能無異常。治療前均行GI、胸腹部CT平掃加增強(qiáng)，全面評價腫瘤情況，檢查血尿便三大常規(guī)、便潛血試驗、肝腎功電解質(zhì)、心電圖等評價骨髓及肝腎心功能，并檢查了解患者有無放化療禁忌證，全面評價患者化放療前的一般狀況，排除放化療禁忌證后行治療。24例患者采用CT模擬定位的三維適形放療合并同步化療為同步放化療組，25例患者術(shù)后單純化療為單純化療組。兩組患者的性別、年齡、發(fā)病部位及臨床分期比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方案

1.2.1 治療分組49例患者均于術(shù)后3～4周開始接受化療，采用XELOX方案（奧沙利鉑130 mg/m2，第1天，靜脈滴注；卡培他濱片1000 mg/m2，2次/d，第1～14天，3周1次）化療。單純化療組接受4～6周期的XELOX方案化療。同步放化療組在化療療程的第42天進(jìn)行同期放療，放療期間口服卡培他濱片825 mg/m2，2次/d，5 d/周（與放療同步），放療結(jié)束后再接受2周期XELOX方案化療。

1.2.2 放療方法放療設(shè)備采用西門子Oncor直線加速器，計劃系統(tǒng)為Pinnacle3，采用三維適形放療技術(shù)，CT模擬定位增強(qiáng)螺旋掃描，掃描范圍包含T8～L3，層厚5 mm。將CT掃描圖像傳入計劃系統(tǒng)進(jìn)行圖像重建，在此基礎(chǔ)上精確勾畫靶區(qū)及危險器官。臨床靶區(qū)包括瘤床、吻合口及區(qū)域淋巴結(jié)。臨床靶區(qū)外放0.5～ 1.0 cm成計劃靶區(qū)。危險器官包括雙側(cè)腎臟、肝臟及脊髓、小腸。處方劑量45 Gy/25FX，1.8 Gy/次，6 MV-X線。正常組織限量：脊髓≤40 Gy；60％肝臟接受的最大劑量≤30 Gy；一側(cè)腎臟（多為右側(cè)）33％體積接受的最大劑量≤22.5 Gy，另側(cè)腎臟的1/3體積接受的劑量≤15 Gy，雙腎平均≤15 Gy；小腸D50＜30 Gy，Dmax≤50 Gy。照射范圍參照谷銑之等［6］主編的《腫瘤放射治療學(xué)》包括胃癌淋巴引流區(qū)域、瘤床及吻合口。中段胃癌（胃體癌）：賁門旁淋巴結(jié)、小彎和大彎側(cè)淋巴結(jié)、胃左動脈、脾動脈/脾門區(qū)、胰十二指腸后、肝十二指腸韌帶；賁門或近端1/3病變：食管旁淋巴結(jié)、賁門旁淋巴結(jié)、小彎和大彎側(cè)淋巴結(jié)、胃左動脈、脾動脈/脾門區(qū)、可不必包括幽門上下組，除非胃周伴廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時；胃竇及下1/3胃：小彎和大彎側(cè)淋巴結(jié)、胃左動脈、肝總動脈、腹腔動脈、胰十二指腸后和肝十二指腸韌帶，不必包括脾動脈/脾門區(qū)和賁門左右。照射野設(shè)計時盡可能保護(hù)正常器官，所有計劃均應(yīng)用直線加速器及多葉光柵實施。

1.2.3 放化療毒副反應(yīng)評價放療毒副反應(yīng)參照RTOG

評定標(biāo)準(zhǔn)，化療毒副反應(yīng)參照WHO評定標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，用Kaplan-Meier法計算生存率及無復(fù)發(fā)生存率，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療完成情況

同步放化療組患者均完成療程，單純化療組中化療完成6周期20例，化療5周期3例，化療4周期2例。兩組均無治療相關(guān)死亡病例。

2.2 兩組2年生存率及無復(fù)發(fā)生存率的比較

同步放化療組患者的2年生存及無復(fù)發(fā)生存情況均優(yōu)于單純化療組。同步放化療組及單純化療組的2年生存率分別為87.5％和64.0％；2年無復(fù)發(fā)生存率分別為70.8％和48.0％，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（圖1、圖2）。

圖1 兩組2年生存率的比較

圖2 兩組2年無復(fù)發(fā)生存率的比較

2.3 兩組毒副反應(yīng)情況的比較

兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1），提示同步放化療不增加單純化療的毒副反應(yīng)。

表1 兩組毒副反應(yīng)情況的比較（n）

3 討論

胃癌手術(shù)治療失敗的主要原因為局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，隨著化療藥物的進(jìn)展，越來越多的化療藥物及一些分子靶向藥物用于胃癌的術(shù)后輔助治療［7-11］，但未能提高生存率，對于局部晚期患者，如腫瘤漿膜層或淋巴結(jié)陽性，＞50％的報道因局部復(fù)發(fā)而導(dǎo)致治療失敗。如何能更好地控制局部復(fù)發(fā)是胃癌治療的重要課題之一。

美國協(xié)作組開展的前瞻性臨床隨機(jī)對照研究INT-0116試驗，證明術(shù)后放療聯(lián)合化療可以獲得較好的局部控制率及令人滿意的生存率［4］，長期隨訪的數(shù)據(jù)更加肯定了術(shù)后同步放化療在總生存期以及控制局部復(fù)發(fā)方面的價值［12］。但此研究只是對比分析了術(shù)后放化療與單純手術(shù)患者的療效，而沒有單純化療組，所以術(shù)后放化療的療效是否優(yōu)于術(shù)后單純化療仍不清楚，最近的一項薈萃分析表明，對于R0切除的胃癌患者，術(shù)后同步放化療與術(shù)后單純化療相比并不能延長總體生存率［13］。但是該項研究沒有規(guī)定淋巴結(jié)清掃范圍，而在亞洲地區(qū)胃癌手術(shù)多以D2術(shù)式為主，術(shù)后同步放化療究竟能否給D2根治術(shù)后患者帶來生存受益，以及能否降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險需要進(jìn)一步證實。2005年韓國Kim等［14］對D2術(shù)后患者進(jìn)行回顧性分析，得出淋巴結(jié)陽性的患者同期放化療在局部控制率及總生存率方面均優(yōu)于單純化療組。在2012年有三個前瞻性隨機(jī)對照試驗［15-17］，包括韓國的ARTIST試驗、NCC試驗及中國的多中心IMRT試驗，對比分析了術(shù)后同步放化療與術(shù)后單純化療的療效分析，其中ARTIST試驗因為入組對象Ⅰ/Ⅱ期患者所占比例較大，并未獲得陽性數(shù)據(jù)，NCC試驗因為同樣的原因而提前終止。但是針對淋巴結(jié)陽性的患者3年DFS同步放化療組明顯優(yōu)于單純化療組；我國的多中心IMRT試驗表明同步放化療組可以明顯降低局部復(fù)發(fā)率，而總生存率沒有明顯影響。本文入組對象均為進(jìn)展期胃癌患者，發(fā)現(xiàn)同步放化療組的2年生存及無復(fù)發(fā)生存情況均明顯優(yōu)于單純化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。與上述臨床試驗結(jié)果不同的原因，主要是一方面入組患者均為晚期患者，另一方面為隨訪時間短，樣本量少。所以進(jìn)一步評價同步放化療對晚期胃癌的療效仍需加強(qiáng)隨訪時間及增加患者數(shù)量。

在毒副反應(yīng)方面，兩組血液學(xué)毒性如白細(xì)胞和血小板減少差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但2級消化道反應(yīng)（如惡心、嘔吐和腹瀉）有所增加，希羅達(dá)引起的手足綜合征也有所增加，經(jīng)對癥處理患者多能耐受，其他肝、腎功能損傷未見增加。在INT-0166中有64％的患者完成治療，說明治療相關(guān)毒性反應(yīng)較強(qiáng)，其中所使用的同步化療方案為氟尿嘧啶/CF，已有證據(jù)顯示，卡培他濱是氟尿嘧啶的類似物，通過同步口服卡培他濱可以達(dá)到氟尿嘧啶持續(xù)輸注的效果［18-19］，且有可能減輕治療相關(guān)毒性反應(yīng)。近期的一項研究表明，口服卡培他濱化療同步放療方案，其治療相關(guān)毒性明顯低于氟尿嘧啶/CF方案［20］，在本研究中亦證明了這一點(diǎn)，所有患者均完成了治療計劃，顯示口服希羅達(dá)化療的同步放化療方案的毒副作用輕于氟尿嘧啶/CF方案，由此可以看出胃癌術(shù)后放療期間口服希羅達(dá)，一方面可以防治遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，另一方面可以增加放療的敏感性，而且其毒副作用可以耐受。

本項研究表明胃癌術(shù)后同步放化療與單純化療相比，提高了患者2年生存率和無復(fù)發(fā)生存率，而且近期毒副反應(yīng)可耐受，值得臨床推廣應(yīng)用。然而由于本組研究病例數(shù)較少，隨訪時間較短，聯(lián)合治療的意義還有待更多大樣本量臨床隨機(jī)分組研究證實。

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Analysis of short-term effect and toxic and side effect by concurrent radiochemotherapy after surgery of locally advanced gastric carcinoma

WANG Yan XU Gang WU Li-guang WU Chao-yang▲
Department of Tumor Radiotherapy，People′s Hospital Affiliated to Jiangsu University of Zhenjiang City in Jiangsu Province，Zhenjiang212002，China

Objective To explore the influence of 2-year survival rate and short-term toxic and side effects in patients with stage Ⅱ-Ⅲ gastric cancer after surgeries by concurrent radiochemotherapy and only chemotherapy.Methods 49 Ⅱ-Ⅲ stage gastric cancer patients admitted into our hospital and undergone radical operation from February 2010 to June 2012 were retrospectively analyzed.According to different therapeutic regimens，they were divided into two groups: concurrent radiochemotherapy after surgery group and only chemotherapy after surgery group.In the former group（n=24），XELOX regimen of chemotherapy was used for two weeks，and oral administration of capecitabine（825 mg/m2）twice per day for radiotherapy，and finally for two-week chemotherapy after radiotherapy was finished.In the latter one（n=25，XELOX regimen of chemotherapy was adopted for 4 to 6 weeks.The 2-year survival rate，survival rate without recurrence，toxic and side effects during treatment were compared by regular follow up.Results The 2-year survival rate in concurrent chemoradiotherapy group and only chemotherapy group was 87.5％and 64.0％respectively.The survival rate of recurrence-free within 2 years in both groups was 70.8％and 48.0％respectively，with statistical difference（P＜0.05）. There was no significant difference in hematological toxicity，gastrointestinal reaction and hand-foot syndrome between two groups.Conclusion Concurrent chemoradiotherapy after operation for gastric carcinoma at stages of Ⅱ-Ⅲ can improve 2-year survival rate and survival rate of recurrence-free with tolerant toxic and side effect.

Gastric cancer；Concurrent chemoradiotherapy after surgery；Postoperative chemotherapy；2-year survival rate；Toxic and side effect

R735.2

A

1674-4721（2015）05（a）-0008-04

2014-12-19 本文編輯：李亞聰）

江蘇省鎮(zhèn)江市科學(xué)技術(shù)成果項目（鎮(zhèn)科鑒字［2008］第71號）

王燕（1973-），女，本科，副主任醫(yī)師，主要研究方向：消化系統(tǒng)腫瘤的放射治療

▲通訊作者：吳朝陽（1967-），博士，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，主要研究方向：惡性腫瘤的放射治療及放療增敏