楊冰靜，董濟(jì)民

（陜西省西安市中心醫(yī)院，陜西西安710003）

血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合培美曲塞治療中晚期非小細(xì)胞肺癌68例臨床評(píng)價(jià)

楊冰靜，董濟(jì)民

（陜西省西安市中心醫(yī)院，陜西西安710003）

目的觀察重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合培美曲塞治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效。方法選擇醫(yī)院收治的中晚期非小細(xì)胞肺癌患者68例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各34例。兩組患者均給予培美曲塞化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱(chēng)化療），觀察組患者在此基礎(chǔ)上同步給予重組人血管內(nèi)皮抑制素，3周為1個(gè)療程，兩組均治療2個(gè)療程。在治療過(guò)程中，可根據(jù)患者治療反應(yīng)給予相應(yīng)支持治療。結(jié)果治療后，觀察組近期療效為67.64%，顯著高于對(duì)照組的50.00%（P＜0.05）。治療結(jié)束后，兩組患者卡氏生活質(zhì)量評(píng)分（KPS評(píng)分）均較治療前有所下降，但觀察組下降程度更小（P＜0.05）；治療結(jié)束1個(gè)月后，兩組患者KPS評(píng)分均較治療前有所升高，且觀察組改善程度更優(yōu)（P＜0.05）。治療后，觀察組患者的中位進(jìn)展時(shí)間、中位生存期及1年生存率均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合培美曲塞治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的近期療效較好，可顯著提高患者生存質(zhì)量，延遲中位進(jìn)展時(shí)間，提高中位生存期及1年生存率，且未顯著增加不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床推廣。

重組人血管內(nèi)皮抑制素；培美曲塞；非小細(xì)胞肺癌；臨床療效

肺癌是一種高發(fā)且死亡率較高的惡性腫瘤，根據(jù)癌癥不同的生物學(xué)行為，肺癌可分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC約占80%。由于NSCLC的臨床癥狀不典型，患者早期診斷指征不明顯，故大部分患者就診時(shí)已發(fā)展至晚期，錯(cuò)過(guò)了根治性手術(shù)的時(shí)機(jī)，臨床多采用以化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱(chēng)化療）為主的綜合治療手段。重組人血管內(nèi)皮抑制素是我國(guó)學(xué)者自主研發(fā)的創(chuàng)新型抗腫瘤藥物，具有靶向性強(qiáng)的特點(diǎn)，臨床可用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NSCLC［2］。培美曲塞是多靶點(diǎn)抗葉酸藥，可通過(guò)抑制多種葉酸依賴(lài)性酶而發(fā)揮抗腫瘤作用，近年來(lái)應(yīng)用于初治無(wú)效或復(fù)發(fā)的肺癌化療，取得了一定療效［3］。筆者觀察了重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合培美曲塞治療中晚期NSCLC療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取醫(yī)院2012年2月至2014年4月收治的中晚期NSCLC患者68例。納入標(biāo)準(zhǔn)［4］：經(jīng)病理學(xué)及細(xì)胞學(xué)診斷確診，均為復(fù)治［1］患者；TNM分期為ⅢA～Ⅳ期；評(píng)估患者生存期不短于3個(gè)月；體力狀況（ECOG）評(píng)分為0～2分；術(shù)前查血常規(guī)無(wú)異常肝腎功能正常；無(wú)化療禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：非原發(fā)性肺癌；合并嚴(yán)重心、腎、造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)疾?。痪癞惓?；對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。將68例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各34例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

1.2 方法

兩組患者均給予注射用培美曲塞（南京先聲東元制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090135，規(guī)格為每支500 mg）化療，化療方法為：培美曲塞應(yīng)用前1周，每日口服葉酸（沈陽(yáng)格林制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21021044，規(guī)格為每片0.4 mg）400 mg，至最后1次應(yīng)用培美曲塞后仍持續(xù)3周；同時(shí)于培美曲塞應(yīng)用前1周，肌肉注射維生素B12注射液（山西云鵬制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14023321，規(guī)格為每支1.0 g）1 000 μg，每3周重復(fù)1次，直至化療終止；并于應(yīng)用培美曲塞24 h前口服地塞米松片（天津藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41021038，規(guī)格為每片0.75 mg）4 mg，1日2次，連服3 d；培美曲塞劑量500 mg/m2，靜脈注射15 min，每3周重復(fù)1次。觀察組患者在此基礎(chǔ)上，與培美曲塞同步給予重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088，規(guī)格為每支15 mg）15 mg，加入0.9%氯化鈉注射液500 mL中勻速緩慢靜脈滴注，滴注時(shí)間大于3 h，連續(xù)應(yīng)用14 d，每3周重復(fù)1次。3周為1個(gè)療程，兩組均治療2個(gè)療程。治療過(guò)程中，可根據(jù)患者治療反應(yīng)給予相應(yīng)支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)［5］

按實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評(píng)價(jià)近期療效，完全緩解（CR）指靶病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)且腫瘤標(biāo)志物正常持續(xù)4周及以上；部分緩解（PR）指靶病灶最大徑之和減少不少于30%且持續(xù)至少4周；疾病穩(wěn)定（SD）指靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR或者增大未達(dá)PD；疾病進(jìn)展（PD）指靶病灶最大徑之和至少增加不少于20%，且其絕對(duì)值增加至少5 mm，出現(xiàn)新病灶也視為PD?？傆行?CR+PR。于治療前后及治療結(jié)束1個(gè)月時(shí)，采用卡氏生活質(zhì)量（KPS）評(píng)分評(píng)價(jià)患者生存質(zhì)量。觀察患者的中位進(jìn)展時(shí)間（從治療開(kāi)始到50%患者腫瘤無(wú)法控制、開(kāi)始進(jìn)展的時(shí)間）、中位生存期（藥物治療過(guò)程中，50%的患者能存活的時(shí)間）及1年生存率。定期檢查血尿常規(guī)、肝腎功能，記錄不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

表1 兩組患者的一般資料比較（n=34）

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表5。

3 討論

由于中晚期NSCLC患者再次接受化療時(shí)已多伴有病灶轉(zhuǎn)移，其主要治療目標(biāo)應(yīng)為在改善生活質(zhì)量的基礎(chǔ)上盡量延長(zhǎng)生存期［6］。一線(xiàn)治療方案是多西紫杉醇類(lèi)、長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合鉑類(lèi)化療，但多數(shù)中晚期NSCLC患者為初治無(wú)效或復(fù)發(fā)后再化療，常全身伴有轉(zhuǎn)移病灶，故不建議應(yīng)用上述方案，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）臨床指引推薦中晚期NSCLC患者可使用單藥化療［7］，或盡量選擇不良反應(yīng)小的藥物進(jìn)行抗腫瘤治療。培美曲塞是一種新型抗腫瘤藥物，通過(guò)抑制細(xì)胞葉酸代謝途徑，影響腫瘤細(xì)胞復(fù)制過(guò)程中核酸的合成而發(fā)揮作用，美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)其為治療晚期NSCLC的二線(xiàn)單藥治療藥物［8］。培美曲塞作為二線(xiàn)藥物，聯(lián)合順鉑治療NSCLC的臨床療效與一線(xiàn)方案相當(dāng)，且不良反應(yīng)發(fā)生率明顯更低，尤其對(duì)NSCLC中的大細(xì)胞癌及腺癌效果非常顯著。

1863年，Virchow等學(xué)者就已發(fā)現(xiàn)腫瘤組織周?chē)哂胸S富的血管。隨后越來(lái)越多研究表明，新生血管形成是腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的必要條件，故抗血管生成藥物成為腫瘤研究領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)［9］。血管生成抑制因子內(nèi)皮抑素（ES）是近些年被發(fā)現(xiàn)的一種血管生成抑制劑，具有強(qiáng)效的抗腫瘤活性，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。代表藥物重組人血管內(nèi)皮抑制素是由我國(guó)學(xué)者自主研發(fā)的創(chuàng)新藥物，通過(guò)阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)周期、誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等機(jī)制達(dá)到抑制腫瘤血管生成的目的；此外，還可降低基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)及活性，降低血管通透性，改善微血管壓力使迂曲血管向正?；煺?，從而使抗腫瘤藥物實(shí)際作用于腫瘤內(nèi)部的量增多，故與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用，可起到化療增敏作用［10］。

表2 兩組患者近期療效比較［例（%），n=34］

表3 兩組患者KPS評(píng)分變化比較（±s，分，n=34）

表3 兩組患者KPS評(píng)分變化比較（±s，分，n=34）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05。

組別對(duì)照組觀察組治療前67.10±1.89 66.80±1.94治療后58.10±1.43#62.10±1.62#*治療結(jié)束1個(gè)月70.19±2.21#74.12±2.24#*

表4 兩組患者生存情況比較（±s，n=34）

表4 兩組患者生存情況比較（±s，n=34）

組別對(duì)照組觀察組中位進(jìn)展時(shí)間（個(gè)月）6.10±1.09 7.80±1.24*中位生存期（個(gè)月）8.10±1.45 9.93±1.62*一年生存率（%）41.19±2.11 49.62±2.20*

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=34］

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組近期療效明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）；治療結(jié)束后，兩組患者KPS評(píng)分均較治療前有所下降，但觀察組下降程度更?。≒＜0.05）；治療結(jié)束1個(gè)月后，兩組患者KPS評(píng)分均較治療前有所升高，且觀察組改善程度更優(yōu)（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的中位進(jìn)展時(shí)間、中位生存期及1年生存率均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)（P＞0.05）。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合培美曲塞治療中晚期NSCLC的近期療效較好，可顯著提高患者生存質(zhì)量，延遲中位進(jìn)展時(shí)間，提高中位生存期及1年生存率，且未顯著增加不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床推廣。

［1］劉雨桃，郟博，石遠(yuǎn)凱，等.2011年非小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展［J］.癌癥進(jìn)展，2012，10（2）：124-128，169.

［2］秦海峰，高紅軍.重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）治療非小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展［J］.軍事醫(yī)學(xué)，2011，35（7）：553-555，560.

［3］陳治宇，許立功.抗腫瘤新藥——培美曲塞［J］.中國(guó)新藥與臨床雜志，2005，24（2）：143-147.

［4］曹軍，鄔麟.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合培美曲塞+順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效分析［J］.中外醫(yī)學(xué)研究，2015（16）：5-6.

［5］薛國(guó)亮，畢經(jīng)旺，張聰，等.培美曲塞、順鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療肺腺癌［J］.中國(guó)基層醫(yī)藥，2013，20（23）：3 538-3 540.

［6］夏麗，曾繁榮.老年非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀與進(jìn)展［J］.中國(guó)藥業(yè)，2005，14（6）：23-25.

［7］謝欣，艾俊濤，李代洪，等.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體靶向性小分子抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展［J］.中南藥學(xué)，2012，10（12）：902-905.［8］張冠中，焦順昌.培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展［J］.山東醫(yī)藥，2011，51（15）：113-114.

［9］劉淑真，于國(guó)華.重組人血管內(nèi)皮抑制素治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察［J］.山東大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2014，52（z1）：125-126.

［10］何立峰，施益挺，華剛，等.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液32例的臨床評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)藥業(yè)，2013，22（12）：49-50.

Recombinant Human Endostatin Combined with Pemetrexed for Treating Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer in 68 Cases

Yang Bingjing，Dong Jimin
（Xi′an Central Hospital，Xi′an，Shaanxi，China 710003）

ObjectiveTo discuss the clinical efficacy of human recombinant endostatin combined with pemetrexed in treating middlelate stage non-small cell lung cancer.Methods68cases of patients with locally advanced non-small cell lung cancer were randomly divided into control group and observation group，34 cases in each group.Two groups of patients were given pemetrexed chemotherapy，based on this，the observation group was give human recombinant endostatin，3 weeks for 1 course of treatment，two groups of patients were treated for 2 courses.In the process of treatment，corresponding support treatment according to the patient response was given.ResultsAfter treatment，the recent curative effect of observation group was 67.64%，which was higher than 50.00%of control group（P＜0.05）.KPS score after treatment，two groups of patients was decreased，the drop degree of the observation group was less than the control group，but the group differences were statistically significant（P＜0.05）；1 month after completion of treatment，two groups of patients′KPS score was increased，the improvement in the observation group was better than that of control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.After treatment，the observation group of patients in the progress of time，the median survival and a year survival rates were significantly higher than that of control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.The total incidence rate of adverse reactions were similar between the two groups and had no statistical difference（P＞0.05）.ConclusionThe recombinant human endostatin combined with pemetrexed in treating locally advanced non-small cell lung cancer in the near future curative effect is good，can significantly improve the quality of survival，tumor in the progress of time，the median survival and a year survival rate，and on the basis of combination treatment does not significantly increase the incidence of adverse reactions，which is worthy of clinical promotion.

recombinant human endostatin；pemetrexed；non-small-cell lung cancer；clinical efficacy

R969.4；R979.1

A

1006-4931（2015）20-0044-03

2015-02-28）