吳英寧

【關(guān)鍵詞】 肝硬化結(jié)節(jié)；小肝癌；MRI診斷

中圖分類號：R445.2；R572 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.05.026

肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）簡稱肝癌，是我國較為常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率逐年上升，發(fā)病率僅次于肺癌和胃癌[1]，死亡率僅次于肺癌，居第二位[2]，由于HCC起病較隱匿，早期癥狀不明顯，大多數(shù)患者確診時(shí)已到中晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。因此，HCC的早期診斷對患者的預(yù)后非常重要，影像學(xué)檢查是HCC的主要診斷方法，隨著MR設(shè)備及其相關(guān)硬件、軟件的不斷升級，肝硬化結(jié)節(jié)、肝癌特別是小肝癌（small hepatocellular carcinoma，SHCC）的早期診斷水平進(jìn)一步提高，增加了患者獲得早期治療的概率。本文對肝硬化結(jié)節(jié)及小肝癌的MRI診斷現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肝硬化結(jié)節(jié)與SHCC的病理學(xué)演變過程

1.1 肝硬化結(jié)節(jié)的命名及SHCC的定義

肝硬化結(jié)節(jié)的命名并不完全統(tǒng)一，1994年世界胃腸病變學(xué)術(shù)會議（World Congress of Gastrointestinology）有專家提出將慢性肝病中的結(jié)節(jié)分為再生結(jié)節(jié)（regenerative nodule，RN）、低級不典型增生結(jié)節(jié)（low grade dysplastic nodule，LGDN）、高級不典型增生結(jié)節(jié)（high grade dysplastic nodule，HGDN）及SHCC[3]。肝硬化結(jié)節(jié)包括RN、LGDN和HGDN，HGDN的細(xì)胞異形程度較明顯，被認(rèn)為是一種癌前病變，目前，多數(shù)專家及學(xué)者均采用此命名法。SHCC是以結(jié)節(jié)直徑≤3 cm（單個(gè)結(jié)節(jié)直徑≤3 cm，或結(jié)節(jié)數(shù)目不超過2個(gè)， 兩個(gè)結(jié)節(jié)直徑的總和≤3 cm）為標(biāo)準(zhǔn)，目前，我國主要以此作為標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 肝硬化結(jié)節(jié)的癌變

隨著病理學(xué)、分子生物學(xué)及影像醫(yī)學(xué)研究的深入，發(fā)現(xiàn)肝硬化結(jié)節(jié)發(fā)展成為SHCC經(jīng)歷了以下一系列病理演變過程，稱為多步驟癌變[4]，首先，在肝炎的基礎(chǔ)上形成肝硬化再生結(jié)節(jié)（RN），然后發(fā)展成為不典型增生結(jié)節(jié)（DN），DN發(fā)生癌變形成早期肝癌（early hepatocellular carcinoma，eHCC），最終發(fā)展成為SHCC，其中DN發(fā)展成為SHCC的過程中，可能會出現(xiàn)結(jié)節(jié)中結(jié)節(jié)，即DN中出現(xiàn)HCC病灶，此時(shí)DN病變中已經(jīng)含有癌灶，可以診斷為癌前病變。

1.3 肝硬化結(jié)節(jié)形成SHCC過程的血流動(dòng)力學(xué)改變

一般而言，RN及DN主要為門靜脈供血[5]，但DN，特別是HGDN，可有較多的肝動(dòng)脈和非配對動(dòng)脈（Unpaired Arteries）供血。非配對動(dòng)脈為一種無纖維組織和膽管伴行的動(dòng)脈，是一種新生動(dòng)脈或異常動(dòng)脈，小于3 cm的HCC異常動(dòng)脈供血增加更明顯。有學(xué)者[6]研究認(rèn)為，在SHCC形成過程中，結(jié)節(jié)內(nèi)肝動(dòng)脈供血逐漸增多，門靜脈供血逐漸減少，形成SHCC時(shí)腫瘤主要由肝動(dòng)脈供血，而門靜脈供血的比例明顯減少，而且腫瘤的分化程度與SHCC的血供呈正相關(guān)，癌細(xì)胞分化較好者主要由門靜脈供血，肝動(dòng)脈供血較少，而癌細(xì)胞分化較差者主要由肝動(dòng)脈供血，門靜脈供血相對較少[7]。

2 RN、DN、SHCC的MRI診斷進(jìn)展

2.1 RN、DN及SHCC的MRI診斷

小RN直徑多在0.3 cm以下，大RN直徑一般在0.3～1.0 cm之間，一般不超過1 cm，超過1 cm通常為DN[8]；RN、DN在MRI上主要表現(xiàn)為T1WI上呈等或略高信號，在T2WI上呈低或等信號影，部分結(jié)節(jié)周圍可見分隔，呈稍高信號；典型SHCC在T1WI上呈低信號，在T2WI上呈高信號。從RN到DN，再到SHCC，T2WI上信號由低變高，SHCC的特征性表現(xiàn)是在T2WI上呈高信號，RN和DN的特征性表現(xiàn)是在T2WI上呈略低或等信號[9]。正如前述病理學(xué)演變，RN和DN在病理上主要區(qū)別在于DN含有異形肝細(xì)胞，其被認(rèn)為是SHCC的癌前病變；肝硬化中的含鐵血黃素主要沉積于肝臟Kupffer細(xì)胞，而RN、DN病理結(jié)構(gòu)中含有Kupffer細(xì)胞，含鐵血黃素可使T2WI信號減低，因此，RN、DN在T2WI上大多數(shù)呈低信號[10，11]；另外，部分RN、DN周圍的纖維間隔在T2WI上呈高信號也使結(jié)節(jié)呈相對低信號；由于SHCC缺乏Kupffer細(xì)胞，故其在T2WI上呈高信號[12]。RN、DN在病理結(jié)構(gòu)中具有完整脈管系統(tǒng)，包括肝動(dòng)脈、門靜脈及膽管結(jié)構(gòu)，兩者主要由門靜脈供血，肝動(dòng)脈供血很少[5]，而SHCC主要由肝動(dòng)脈供血，門靜脈供血很少；因此，RN、DN在增強(qiáng)掃描表現(xiàn)為與正常肝組織同時(shí)強(qiáng)化及消退，而SHCC在增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，門脈期強(qiáng)化明顯消退[13]。因此，RN、DN及SHCC不同的強(qiáng)化方式可作為它們鑒別的重要依據(jù)。有研究[14]認(rèn)為，根據(jù)肝硬化結(jié)節(jié)大小、MRI信號改變可以區(qū)分大部分RN、DN及SHCC，增強(qiáng)掃描有助于區(qū)分部分鑒別較困難的DN及SHCC，出現(xiàn)以下征象時(shí)可高度提示DN發(fā)生惡變：（1）在T2WI上呈略低信號的DN在隨訪復(fù)查時(shí)呈略高或高信號；（2）病灶在T2WI上出現(xiàn)結(jié)節(jié)中結(jié)節(jié)，即在T2WI上顯示低信號結(jié)節(jié)基礎(chǔ)上出現(xiàn)高信號結(jié)節(jié)；（3）病灶的動(dòng)脈供血增加，動(dòng)脈期強(qiáng)化明顯；（4）病灶不斷增大。

2.2 MRI特異性對比劑應(yīng)用

近年來，很多種肝臟對比劑不斷被研發(fā)并應(yīng)用于臨床，用于肝臟的對比劑主要有兩類，包括肝臟非特異性及特異性對比劑。二乙三胺五醋酸釓（Gadolinium diethylenetriamine pentaacetic aid，GdDTPA）是目前較常用的肝臟非特異性對比劑，其明顯提高了肝臟病變診斷水平，但因其本身亦存在不少缺點(diǎn)，如其在肝內(nèi)分布特異性較差、入血后很快進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)間隙、迅速經(jīng)腎臟排泄等等，圖像對比不能得到改善，而且要求機(jī)器掃描速度較快，因此，有研究者將目光轉(zhuǎn)向了肝臟特異性對比劑。網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞特異性對比劑及肝膽特異性MR對比劑是目前較常用的肝臟特異性對比劑。endprint

2.2.1 網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞特異性對比劑

超順磁性氧化鐵微粒（superparamagnetic iron oxide particles，SPIO）就是此類對比劑，其通過有效的改善肝臟影像學(xué)信息，進(jìn)一步提高 MRI對肝臟局灶性病變檢出的敏感性和特異性[15]。肝內(nèi)的Kupffer細(xì)胞能吞噬SPIO，主要縮短T2值，表現(xiàn)為肝組織信號減低；研究發(fā)現(xiàn)，正常肝臟、RN及DN含有較多的Kupffer細(xì)胞，高分化SHCC也含有部分Kupffer細(xì)胞，隨著SHCC分化程度的減低，癌組織中的Kupffer細(xì)胞不斷減少。RN、DN及高分化SHCC應(yīng)用SPIO后在T2WI上信號降低，低分化SHCC應(yīng)用SPIO后，病灶不能吞噬SPIO，使其在T2WI上呈相對高信號，病灶顯示更加清楚，并能顯示更小的病變，提高小病變的檢出率，以此來區(qū)分結(jié)節(jié)及SHCC的性質(zhì)[16]。

2.2.2 肝膽特異性MR對比劑

釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，GdEOBDTPA）就是此類對比劑。相比多層螺旋 CT（MSCT）、肝臟非特異性對比劑、網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞特異性對比劑等應(yīng)用，利用GdEOBDTPA增強(qiáng)在鑒別肝硬化結(jié)節(jié)及SHCC相對更好[17]，經(jīng)周圍靜脈注射GdEOBDTPA后，約50%的GdEOBDTPA被正常肝細(xì)胞攝取并由膽道排泄，剩余50%經(jīng)腎小球?yàn)V過排泄[18]。在肝膽期及肝細(xì)胞特異期，RN、DN因其肝細(xì)胞仍具有正常肝功能可以攝取對比劑而呈高信號，而大部分SHCC因其正常肝細(xì)胞減少或肝功能減退，相對于正常肝實(shí)質(zhì)呈低信號；劉曦嬌等[17]認(rèn)為目前通過 GdEOBDTPA增強(qiáng)MR成像還無法鑒別RN和DN；此外，如果是典型的SHCC，常規(guī)對比劑與GdEOBDTPA對比劑無明顯區(qū)別。部分肝硬化較嚴(yán)重患者，由于較多肝硬化結(jié)節(jié)形成，整個(gè)肝臟在T1WI上呈高低混雜信號，信號不均勻，常規(guī)對比劑增強(qiáng)示動(dòng)脈期肝內(nèi)有時(shí)可見中度強(qiáng)化的結(jié)節(jié)灶，與SHCC較難鑒別；GdEOBDTPA能被正常肝細(xì)胞特異性攝取已被研究證實(shí)，能明顯提高肝硬化背景下SHCC診斷符合率，在肝膽期及肝細(xì)胞特異期，90%以上的SHCC與周圍正常肝實(shí)質(zhì)相比呈相對低信號，而對于嚴(yán)重肝硬化患者動(dòng)脈期肝內(nèi)異常強(qiáng)化結(jié)節(jié)，由于肝硬化結(jié)節(jié)仍具有一定肝細(xì)胞功能，病灶與周圍肝實(shí)質(zhì)信號類似而呈相對等信號，以此來提高肝硬化結(jié)節(jié)與SHCC的鑒別診斷能力[19]。

2.3 MR功能成像

彌散加權(quán)成像（ diffusion weighted imaging，DWI） 、灌注加權(quán)成像（perfusion weighted imaging，PWI） 等成像技術(shù)的廣泛應(yīng)用，可以從分子水平、細(xì)胞功能以及代謝特征等方面提供較豐富的診斷信息，提高了肝硬化結(jié)節(jié)、肝硬化背景下SHCC的診斷水平。

2.3.1 彌散加權(quán)成像

DWI能在分子水平反映活體組織結(jié)構(gòu)與功能的成像技術(shù)，不僅可以顯示肝臟病變的形態(tài)學(xué)特征，而且可以通過信號改變來判斷病變的組織成分。由于腫瘤引起分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)受限要早于組織水含量的增多，因此，在早期可提高腫瘤性病變檢出率，彌補(bǔ)了常規(guī)MRI增強(qiáng)掃描不能顯示缺乏血供的腫瘤及在T2WI上不能顯示的短T2病變的不足，其敏感性優(yōu)于常規(guī)MRI掃描[20]，成為肝臟檢查中不可或缺的功能成像技術(shù)。DWI可以選擇不同 的b值（擴(kuò)散敏感因子），定量測量表觀擴(kuò)散系數(shù) （apparent diffusion coefficient，ADC）值對病變的良惡性進(jìn)行鑒別[21]。b值過大或過小都會對ADC值產(chǎn)生影響，一般研究認(rèn)為，肝臟檢查b值在300～800 s/mm2范圍內(nèi)較合適，鐘銳等人[22]研究認(rèn)為，選用b值800 s/mm2時(shí)圖像空間分辨率好，信噪比較高，偽影較少，且ADC值也較穩(wěn)定。SHCC在DWI上表現(xiàn)為高信號，ADC值低于周圍正常肝實(shí)質(zhì)、RN及DN，ADC值越大其結(jié)節(jié)越偏于良性，分化較差的SHCC其ADC值低于分化較好的SHCC[23]。黃澤光等[24]研究結(jié)果亦認(rèn)為，相比MRI平掃及增強(qiáng)，DWI能發(fā)現(xiàn)更多的結(jié)節(jié)病灶，明顯提高了肝硬化結(jié)節(jié)及不典型癌變結(jié)節(jié)診斷的敏感性，故認(rèn)為DWI可以作為常規(guī)MR檢查技術(shù)很好的補(bǔ)充手段，以提高M(jìn)RI診斷的準(zhǔn)確性。

2.3.2 灌注加權(quán)成像

PWI可以描述血流通過組織血管網(wǎng)的情況，通過測量相關(guān)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，無創(chuàng)性地評價(jià)組織的血流灌注狀態(tài)，可用于反映組織微血管分布情況及血流灌注的MR檢查技術(shù)。對比劑首過法是肝臟灌注最常用的方法之一，經(jīng)靜脈團(tuán)注對比劑后，對比劑首過期間主要存在于血管內(nèi)，血管外相對較少，血管內(nèi)外濃度梯度差別大，信號的改變受彌散因素影響較小，因此可以反映組織內(nèi)血液的灌注情況[25]。評價(jià)PWI的主要參數(shù)有肝動(dòng)脈及門靜脈灌注量、對比劑平均通過時(shí)間及對比劑峰值時(shí)間（time to peak，TTP）等，可以計(jì)算出如肝血流灌注圖、時(shí)間信號強(qiáng)度曲線（time intensity curve，TIC）、肝動(dòng)脈灌注指數(shù)（hepatic perfusion index，HPI）、局部組織血容量以及局部肝組織血流量等參數(shù)值。Annet L等[26]早期研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化結(jié)節(jié)門靜脈血流量減少，平均通過時(shí)間增加，而SHCC肝動(dòng)脈灌注指數(shù)明顯升高，門靜脈灌注量及灌注指數(shù)明顯減少，血液灌注圖上顯示為高灌注。梁堅(jiān)豪等[27]研究結(jié)果顯示，DN的TIC曲線以緩升緩降型為主，HPI約為（0.26±0.04），反映DN主要為門靜脈供血，SHCC的TIC曲線則以速升速降型為主，TTP提前，HPI約為（0.75±0.02），反映SHCC主要為肝動(dòng)脈供血。PWI可以提供有用的腫瘤血供信息，有助于鑒別DN和SHCC。

3 問題與展望

目前，MRI對肝硬化結(jié)節(jié)、小肝癌的診斷取得不少進(jìn)展，但也還存在局限性。SPIO對高分化的HCC與RN、DN的鑒別存在困難；GdEOBDTPA是較理想的MRI對比劑，但價(jià)格貴，普通患者不易接受，而且有10%左右的不典型SHCC診斷困難；DWI評估肝臟病變尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同的b值，同一結(jié)節(jié)不同部位測量出的ADC值差異可較大，而同樣的b值，不同的成像技術(shù)，ADC值也存在一定的差異，且圖像可能變形及信噪比較低；PWI檢查時(shí)間較長，獲取相關(guān)參數(shù)值較煩瑣，較難廣泛應(yīng)用于臨床。隨著MR設(shè)備及其相關(guān)硬件、軟件的進(jìn)一步升級和造影劑研發(fā)不斷深化，MRI在肝硬化結(jié)節(jié)及小肝癌診斷的研究有望取得更大進(jìn)展。endprint

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（收稿日期：2015-08-01 修回日期：2015-10-10）

（編輯：潘明志）endprint