田玉旺等

[摘要] 目的 探討宮頸癌及癌前病變早期篩查中液基細(xì)胞學(xué)（TCT）與傳統(tǒng)巴氏制片技術(shù)的臨床應(yīng)用價值，并比較兩種制片技術(shù)的制片質(zhì)量情況。 方法 對2012年12月～2013年12月北京軍區(qū)總醫(yī)院（以下簡稱“我院”）門診行宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查的6114例婦女作為研究對象（TCT組），并隨機(jī)抽取2011年11月～2012年11月于我院行傳統(tǒng)巴氏涂片檢查的6826例婦女作為對照（傳統(tǒng)巴氏涂片組），觀察陽性檢出率、敏感度、特異度和制片質(zhì)量。 結(jié)果 TCT組檢出異常細(xì)胞（ASC-US及以上病變）4601例，檢出率為75.25%（4601/6114），傳統(tǒng)巴氏涂片組檢出異常細(xì)胞（巴氏ⅡB級以上病例）4232例，檢出率為62.00%（4232/6826），TCT組與傳統(tǒng)巴氏涂片組異常細(xì)胞檢出者均行宮頸組織病理活檢，TCT陽性者4215例，其敏感度為84.28%，特異度為65.32%；巴氏涂片陽性者4232例，敏感度為68.80%，特異度為47.87%。TCT組檢查異常細(xì)胞的檢出率、敏感度及特異度明顯優(yōu)于傳統(tǒng)巴氏涂片組，二者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。TCT組標(biāo)本滿意度為95.31%，傳統(tǒng)巴氏涂片組標(biāo)本滿意度為75.90%，TCT制片質(zhì)量優(yōu)于傳統(tǒng)巴氏制片技術(shù)（P < 0.05）。 結(jié)論 TCT制片技術(shù)在宮頸癌及癌前病變早期篩查方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)巴氏制片技術(shù)。TCT制片技術(shù)作為早期篩查宮頸癌及癌前病變的合適檢查診斷方法，具有較高的臨床實用性，并提高了檢出率，減少假陰性率的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查；傳統(tǒng)巴氏涂片；宮頸癌；早期篩查

[中圖分類號] R737.33 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）10（a）-0120-05

Application of liquid based cytology and traditional papanicolaou smear in cervical cancer and precancerous lesions

TIAN Yuwang1 ZHANG Liying1 XU Chunwei2 ZHANG Bo2

1.Department of Pathology， General Hospital of Beijing Military Region， Beijing 100700， China； 2.Department of Pathology， Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Sciences， Beijing 100071， China

[Abstract] Objective To intvestigate the clinical application value of the cervical liquid based cytology and traditional papanicolaou smear in early screening for cervical cancer and precancerous lesions and the production quality of two kinds of production technology. Methods From December 2012 to December 2013， 6114 women taken the examination of cervical liquid based cytology （TCT） in General Hospital of Beijing Military Region （“our hospital” for short） were selected as the liquid cell group， and from November 2011 to from November 2012， 6826 women taken the detection of the traditional papanicolaou smear in our hospital were selected as the control group. The positive rate， sensitivity， specificity and quality of the production were observed between the two groups. Results Abnormal cells detected in TCT group were 4601 cases （ASC-US or more）， and the positive rate was 75.25% （4601/6114）， while abnormal cells detected in traditional papanicolaou smear group （more than grade ⅡB of papanicolaou or more） were 4232 cases， and the positive rate was 62.00% （4232/6826）. Patients with abnormal cells positive detected by underwent cervical biopsy in two groups. 4215 cases in TCT group was positive， and the sensitivity was 84.28%， specificity was 65.32%； 4232 cases in traditional papanicolaou smear group was positive， the sensitivity was 68.80%， specificity was 47.87%.The sensitivity， specificity and detection rate of abnormal cell in TCT group was higher than those of the traditional papanicolaou smear group， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. Degree of satisfaction of the pecimens in TCT group was 95.31%， it was 75.90% in traditional papanicolaou smear group， and it was better in TCT group than in traditional papanicolaou smear group. Conclusion Liquid based cytology production technology are clearly superior to traditional pap production technology in early screening for cervical cancer and precancerous lesions. Liquid based cytology production technology is an ideal early screening method for cervical cancer screening diagnosis， and it has important clinical value， effectively reduce the happening of the miss rate and false negative rate， worthy of promotion and popularization in clinical.

[Key words] Cervical liquid based cytology； Traditional papanicolaou smear； Cervical cancer； Early Screening

在全球范圍內(nèi)宮頸癌作為最常見惡性腫瘤之一，每年大約有53萬人被診斷為宮頸癌，其中超過27萬人因此而死亡，約85%的病例發(fā)生在發(fā)展中國家，其發(fā)病率僅次于乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌，居女性惡性腫瘤的第4位，而每年宮頸癌死亡率僅次于肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、卵巢癌和淋巴瘤，居女性惡性腫瘤的第7位[1]。隨著早婚、早育、多產(chǎn)及性生活紊亂等因素的刺激，宮頸癌發(fā)病率逐年上升且發(fā)病年齡低齡化，患者年齡分布呈雙峰狀，35～39歲和60～64歲，平均52.2歲[2]。目前國內(nèi)宮頸癌新發(fā)病13萬例，患者趨向年輕化，年齡在35歲以下的宮頸癌患者占到三分之一[3]，因此，宮頸癌及其癌前病變的篩查在早期發(fā)現(xiàn)、治療和預(yù)防中意義重大。目前，宮頸癌及其癌前病變的篩查已經(jīng)成為女性體檢的一個常規(guī)檢查項目，重視度越來越高，篩查中傳統(tǒng)的巴氏涂片法雖起到非常重要的作用，但其靈敏性不高，假陰性率較低。液基薄層細(xì)胞學(xué)（TCT）檢測技術(shù)為近年興起的一種新技術(shù)，在很大程度上彌補了巴氏涂片的不足，為宮頸癌及其癌前病變的診斷提供了可靠依據(jù)。本研究旨在對宮頸癌及其癌前病變中TCT檢查與巴氏涂片的臨床應(yīng)用及制片質(zhì)量進(jìn)行比較分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年12月～2013年12月北京軍區(qū)總醫(yī)院（以下簡稱“我院”）門診就診行宮頸癌篩查患者的TCT標(biāo)本6114例，即TCT組；隨機(jī)抽取我院2011年11月～2012年11月行巴氏涂片檢查的6826例患者標(biāo)本進(jìn)行對照，即傳統(tǒng)巴氏涂片組。對兩組異常細(xì)胞檢出者行宮頸組織病理活檢，比較兩種制片方法的陽性病變檢出率及制片質(zhì)量等。12 940例樣本患者年齡22～69歲，平均（41.4±3.5）歲，均為已婚婦女。

1.2 儀器及方法

1.2.1 儀器 液基薄層制片系統(tǒng)包括震蕩儀、離心制片機(jī)、細(xì)胞保存液及制片相關(guān)試劑均為廈門麥克奧迪醫(yī)療診斷系統(tǒng)有限公司生產(chǎn)。

1.2.2 TCT制片方法 婦科醫(yī)生在陰道擴(kuò)張器直視下，用棉簽拭去宮頸和陰道表面的分泌物，然后用宮頸刷沿子宮頸外口插入子宮頸管內(nèi)，順時針旋轉(zhuǎn)3～5圈，取出宮頸刷后，將刷頭浸泡于盛有“宮頸細(xì)胞保存液”的樣本收集管中，旋緊管蓋后貼上標(biāo)簽和對應(yīng)的申請單一起送往病理科檢查。取出裝有樣本的收集管在點觸式混勻器上振蕩3～5 s，然后取6 mL標(biāo)本溶液1500 r/min，離心5 min，棄上清液后用蒸餾水稀釋細(xì)胞沉淀，在點觸式混勻器上再振蕩3～5 s后取2滴細(xì)胞懸液置入小圓底試管，加入100 μL的細(xì)胞分散劑，再次混勻后采用自然懸滴法制片，待晾干后得到直徑約1 cm的薄層細(xì)胞涂片，固定液（95%酒精100 mL+冰醋酸1 mL）固定，甲醛60 mL，甲醇320 mL，冰醋酸20 mL。行HE（蘇木精-伊紅）或巴氏染色，乙醇脫水，二甲苯透明，中性樹膠封片。

1.2.3 傳統(tǒng)巴氏直接涂片方法 暴露宮頸，將宮頸刮板插入子宮頸管內(nèi)，用刮板輕刮，取出后均勻的涂于載玻片上，95%乙醇固定0.5 h，行巴氏染色，乙醇脫水，二甲苯透明，樹膠封片后鏡下閱片。

1.2.4 細(xì)胞學(xué)診斷方法 TCT組診斷參照TBS分級系統(tǒng)，分為正常、良性細(xì)胞學(xué)改變（感染、炎癥）及宮頸上皮內(nèi)病變，其中宮頸上皮內(nèi)病變包括意義不明的不典型鱗狀細(xì)胞（ASC-US）、低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）、高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）、鱗癌（SCC）和腺癌（AC）；以未見上皮內(nèi)惡性細(xì)胞（NILM）為陰性，包括正常、良性細(xì)胞改變（感染、炎癥），以宮頸上皮內(nèi)病變表現(xiàn)為陽性[4]。傳統(tǒng)巴氏涂片組診斷采用巴氏5級法，分為Ⅰ、ⅡA、ⅡB、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ，以Ⅰ、ⅡA級為陰性，ⅡB級及以上表現(xiàn)為陽性[4]。

1.3 涂片滿意度評價

由2名經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)師根據(jù)評判標(biāo)準(zhǔn)觀察每例涂片的制片質(zhì)量情況，然后得出標(biāo)本滿意度。目前婦科細(xì)胞學(xué)標(biāo)本滿意度評估，采用2001年修訂的Bethesda報告系統(tǒng)（the Bethesda system，TBS）。滿意標(biāo)準(zhǔn)：有足夠量的保存好的鱗狀上皮細(xì)胞。在常規(guī)涂片要求至少有8000個，TCT涂片至少有5000個保存好的、可以明確辨認(rèn)的鱗狀上皮細(xì)胞；不滿意標(biāo)準(zhǔn)：保存好的鱗狀上皮細(xì)胞在常規(guī)涂片不足8000個，在TCT涂片不足5000個或由于細(xì)胞過度重疊、固定差、過度干燥、污染等因素影響75%以上的鱗狀上皮細(xì)胞觀察[5-6]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗及Fisher確切概率法，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組陽性檢出率結(jié)果比較

TCT組共檢出異常者（ASC-US及以上病例）4601例，包括ASC-US 2545例、LSIL 1534例、HSIL 441例、SCC/AC 81例，檢出率為75.25%；而傳統(tǒng)巴氏涂片組在6826例婦科標(biāo)本中檢出異常者（ⅡB及以上病例）4232例，包括巴氏ⅡB級2418例、Ⅲ級1108例、Ⅳ級554例、Ⅴ級152例，檢出率為62.00%（4232/6826）。TCT組的檢出率明顯高于傳統(tǒng)巴氏涂片組，二者陽性檢出率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。

2.2 兩組檢查敏感度與特異度比較

對兩組異常細(xì)胞檢出者行宮頸組織病理活檢（陰道鏡活檢），TCT組陽性者4215例，其敏感度為84.28%[（4215/（4215+786）]，特異度為65.32%[（727/（386+727）]；傳統(tǒng)巴氏涂片組陽性者2779例，敏感度為68.80%[（2779/（2779+1260）]，特異度為47.87%[1334/（1453+1334）]，兩組進(jìn)行比較，TCT組檢查異常細(xì)胞的敏感度與特異度明顯優(yōu)于傳統(tǒng)巴氏涂片組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表1、2。

表1 TCT組檢出異常細(xì)胞與宮頸組織病理活檢相關(guān)性比較（例）

注：TCT：液基薄層細(xì)胞學(xué)

表2 傳統(tǒng)巴氏涂片組檢出異常細(xì)胞與宮頸組織病理活檢

相關(guān)性比較（例）

2.3 兩組制片質(zhì)量比較

TCT組標(biāo)本滿意度為95.31%（5827/6114），傳統(tǒng)巴氏涂片組檢查標(biāo)本滿意度為75.90%（5181/6826），TCT組高于傳統(tǒng)巴氏涂片組（P < 0.05）。傳統(tǒng)巴氏涂片中黏液絲較多，背景污穢，細(xì)胞結(jié)構(gòu)顯示不清晰，涂片厚薄不均，細(xì)胞易重疊，細(xì)胞需仔細(xì)尋找辨認(rèn)，見圖1。而TCT涂片，鏡下黏液絲溶解，背景較干凈，細(xì)胞結(jié)構(gòu)顯示清晰，細(xì)胞數(shù)量明顯增多，細(xì)胞分布薄層均勻分布，無重疊，容易辨認(rèn)，陽性細(xì)胞不易漏診。見圖2。

A：涂片中黏液絲較多，細(xì)胞結(jié)構(gòu)顯示不清晰；B：涂片厚薄不均，細(xì)胞重疊

圖1 傳統(tǒng)巴氏涂片結(jié)果（巴氏染色，40×）

A：背景較干凈，細(xì)胞結(jié)構(gòu)顯示清晰，細(xì)胞分布薄層均勻分布，無重疊；B：鏡下細(xì)胞結(jié)構(gòu)顯示清晰

圖2 液基細(xì)胞學(xué)圖片結(jié)果（液基細(xì)胞學(xué)涂片，40×）

3 討論

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，因此對宮頸癌的篩查一直受到人們的普遍關(guān)注。隨著多產(chǎn)、性生活紊亂、性伴侶過多、人乳頭瘤病毒病毒感染等不良習(xí)慣和因素刺激導(dǎo)致其發(fā)生率不斷升高且呈年輕化趨勢發(fā)展[7]。宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）是與子宮頸浸潤癌密切相關(guān)的一組癌前病變，反映子宮頸癌發(fā)生、發(fā)展中的連續(xù)過程，其發(fā)展為原位癌需要約10年的過程，而原位癌發(fā)展為浸潤癌需3～10年時間，CIN發(fā)展為浸潤癌則需要10～15年甚至更長時間。原位癌5年生存率為96%～99%，浸潤癌約為67%[8]。這些數(shù)據(jù)表明，早期篩查是發(fā)現(xiàn)、診治宮頸癌發(fā)生的關(guān)鍵，在防治工作中占有舉足輕重的作用，如果早期診斷原位癌或浸潤癌，宮頸癌的治愈率可達(dá)95%[7]。多年來，傳統(tǒng)的巴氏直接涂片法為早期篩查宮頸癌及癌前病變的主要方法，應(yīng)用已達(dá)數(shù)十年[9]，曾對提高宮頸癌及其癌前病變的檢出率發(fā)揮巨大作用，而且成本低，取材方便，方法簡便有效。然而傳統(tǒng)的巴氏直接涂片法存在以下缺點：①樣本采集采用棉簽或軟木片，易污染運送人員和工具；②采用直接涂片所收集的細(xì)胞只有20%涂在了玻片上，細(xì)胞診斷性成分過少；③制片質(zhì)量差，涂片厚薄不均，細(xì)胞重疊嚴(yán)重，檢查者閱片時易于疲勞；④涂片時用力過猛使細(xì)胞變形；容易干片，造成細(xì)胞破裂，難以診斷；⑤丟棄采樣器，約有80%的細(xì)胞樣本被留在取樣器上被丟掉[10]，可能被發(fā)現(xiàn)的異常細(xì)胞也被丟掉；⑥細(xì)胞標(biāo)本無法保存，不能再制片；⑦有大量的黏液、紅細(xì)胞和白細(xì)胞覆蓋在涂片上，導(dǎo)致涂片背景不清晰和染色不佳，不利于診斷，使檢出率受到一定影響，導(dǎo)致其出現(xiàn)假陰性的概率升高[3，11]。臨床資料報道，有40%的涂片因涂片質(zhì)量而影響正確診斷，其假陰性率可高達(dá)45%～89%[12]。傳統(tǒng)巴氏涂片的缺點是靈敏度低，國外報道ⅡB級及以上表現(xiàn)的假陰性率約為20%[13]。在常規(guī)巴氏涂片中，有高達(dá)53%～90%假陰性的原因是涂片中沒有能診斷的細(xì)胞[14-15]。

針對傳統(tǒng)巴氏直接涂片法存在的問題，細(xì)胞學(xué)專家近年來又推出了一種新的細(xì)胞學(xué)制片技術(shù)，即TCT制片技術(shù)。它是一種嶄新的宮頸癌檢查技術(shù)，該技術(shù)有別于傳統(tǒng)巴氏直接涂片法，在制片之前需要將宮頸細(xì)胞樣本放在“宮頸細(xì)胞保存液”中，以防細(xì)胞變性并對樣本進(jìn)行前期處理，然后采用先進(jìn)的液基薄層細(xì)胞制片系統(tǒng)，如細(xì)胞離心涂片機(jī)或膜式超薄細(xì)胞制片機(jī)進(jìn)行制片，其特點為：①經(jīng)“宮頸細(xì)胞保存液”處理的標(biāo)本，幾乎100%保存了細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)和數(shù)量，常溫下可保存3周，且可重復(fù)制片；②制片效果好、細(xì)胞形態(tài)完整、細(xì)胞結(jié)構(gòu)清晰、染色鮮艷、細(xì)胞分布更均勻且集中、細(xì)胞不易重疊、觀察省時省力、不易漏診；③保存液能有效地分解黏液、去除紅細(xì)胞、減少了炎癥細(xì)胞的影響，使涂片背景清晰干凈；④該保存液常溫下保存，12～15 min內(nèi)徹底殺滅所有病菌及微生物的活性，確保了操作人員的健康；⑤保存液價格非常便宜，所用試劑易于購買，制片快捷方便，易于普及推廣。該技術(shù)與傳統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)涂片檢查相比，TCT技術(shù)取得的標(biāo)本可靠性強，滿意標(biāo)本數(shù)量高，從而增加了宮頸細(xì)胞學(xué)檢查的靈敏度[16-17]，增加了宮頸異常細(xì)胞的檢出率，大大提高了宮頸癌及癌前病變的檢出率，降低了假陰性率，但同時增加了假陽性率[18-19]。與傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢查相比，TCT與病理組織學(xué)診斷結(jié)果具有更高的復(fù)合率，而且還能用于DNA倍體分析和免疫組化研究[20]，應(yīng)用范圍更廣，是目前全世界應(yīng)用最為廣泛的宮頸細(xì)胞學(xué)檢查方法。

本研究結(jié)果顯示，TCT組共檢出異常者（ASCUS及以上病例）4601例，包括ASC-US 2545例，LSIL 1534例，HSIL 441例，SCC/AC 81例，檢出率為75.25%；而傳統(tǒng)巴氏直接涂片組共檢出異常者（ⅡB及以上病例）4232例，包括巴氏ⅡB級2418例，巴氏Ⅲ級1108例，巴氏Ⅳ級554例，巴氏Ⅴ級152例，檢出率為62.00%（4232/6826），TCT制片法的檢出率明顯高于巴氏直接涂片法，二者陽性檢出率比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。對兩組異常細(xì)胞檢出者行宮頸組織病理活檢（陰道鏡活檢），TCT組陽性者4215例，其敏感度為84.28%，特異度為65.32%；傳統(tǒng)巴氏涂片組陽性者2779例，敏感度為68.80%，特異度為47.87%，兩組進(jìn)行比較，TCT檢出異常細(xì)胞的敏感度與特異度明顯優(yōu)于巴氏涂片法，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。TCT組標(biāo)本滿意度為95.31%（5827/6114）；傳統(tǒng)巴氏涂片組檢查標(biāo)本滿意度為75.90%（5181/6826），TCT組明顯高于傳統(tǒng)巴氏涂片組。

總而言之，TCT制片技術(shù)的陽性檢出率、敏感度和特異度明顯高于傳統(tǒng)巴氏涂片法，是早期篩查宮頸癌的理想檢診方法，值得在臨床中推廣和普及。

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（收稿日期：2015-06-01 本文編輯：任 念）