寧更獻　李力　杜婧等

[摘要] 肝衰竭是一組多種原因導致的肝臟嚴重損害的臨床癥候群，預后極差。其發(fā)病機制因病因的不同而異，而細胞因子在肝衰竭發(fā)病過程中的作用越來越受到各方學者與專家的重視，國內外對于細胞因子的研究也取得了很大進展。本文重點介紹了肝衰竭的發(fā)病機制及細胞因子在肝衰竭發(fā)病中的作用，并且提出了肝衰竭治療的相關問題，對其發(fā)展前景進行探討。

[關鍵詞] 肝衰竭；細胞因子；研究進展

[中圖分類號] R575.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）09（c）-0042-05

[Abstract] Hepatic failure is a clinical syndrome characterized by serious liver damages. It can results from a variety of causes， and the prognosis is usually poor. Its pathogenesis is different because of different disease， scholars and experts pay more and more attention to the role of the cell factor in the process of hepatic failure. They also make huge progress on the study of cytokines at home and abroad. This review focuses on the mechanism of hepatic failure and the role of the cytokines in the process of hepatic failure， and put forward the related issues of hepatic failure treatment， discusses its development prospect.

[Key words] Hepatic failure； Cytokine； Research progress

肝衰竭是由多種因素引起肝細胞嚴重損害，導致其合成、解毒和生物轉化等功能發(fā)生嚴重障礙或失代償，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病和腹水等為主要表現(xiàn)的一種臨床綜合征，是肝病中最重要的一種類型。肝衰竭是臨床常見的嚴重肝病癥候群，且病死率極高，肝衰竭患者的預后差，往往取決于病因、發(fā)病年齡以及病程等多種因素。

國內外眾多專家學者對肝衰竭的定義、發(fā)病機制、診斷、分類、治療進行了多年的研究，并取得了豐碩的成果。繼2005年美國肝病學會率先發(fā)布了對急性肝衰竭的處理建議后，我國在2006年由中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組、中華醫(yī)學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組共同發(fā)布了《肝衰竭診療指南》[1]，將肝衰竭分為急性、亞急性、慢加急以及慢性肝衰竭。到2009年，亞太肝臟研究協(xié)會（APASL）推出了慢加急性肝衰竭共識[2]，到2011年，美國肝病研究學會（AASLD）發(fā)布了急性肝衰竭指南更新[3]。到2012年我國根據國內外最新研究成果，中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組和中華醫(yī)學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組再次更新了我國肝衰竭指南，推出了《肝衰竭診治指南（2012年版）》[4]。

1 肝衰竭的發(fā)病機制

肝衰竭的發(fā)病機制十分復雜，受多種因素影響，具體機制目前尚未完全明確。20世紀60年代末，Almeida提出Arthus學說，認為免疫復合物在肝衰竭發(fā)生過程中發(fā)揮著重要作用。在肝炎病毒抗原的刺激下，機體可產生大量抗體與抗原結合形成免疫復合物并沉積于肝臟，激活補體、招募中性粒細胞，從而引起肝臟局部炎性反應，損害肝臟微循環(huán)，導致肝組織局部缺血性壞死。1988年，Muto等[5]發(fā)現(xiàn)肝衰竭患者血中腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白介素（IL）-1明顯增高，并與其預后有明顯的關系；1993年，Ogasawara等[6]發(fā)現(xiàn)用鼠抗Fas單克隆抗體處理后，90%以上小鼠在12 h死亡，病理檢查發(fā)現(xiàn)大量肝細胞凋亡。

目前對于肝衰竭發(fā)生機制的認識主要包括以下兩個方面：一、各種因素對肝細胞的直接損傷。大量臨床研究表明肝炎病毒感染，特別是肝炎病毒重疊感染或混合感染，以及變異株的感染與肝衰竭的發(fā)生密切相關。在我國，引起肝衰竭的首要致病因素為乙型肝炎病毒（80%～85%）[7]。其次為藥物和肝毒性物質，如酒精、化學制劑等。二、免疫損傷機制。肝衰竭患者的肝組織病理切片表現(xiàn)為肝細胞大量壞死，同時還存在炎癥細胞的浸潤和微循環(huán)障礙。細胞因子或內毒素等介導的免疫損傷可造成不同程度的肝細胞壞死，這提示免疫損傷、內毒素血癥損傷、缺血缺氧損傷在肝衰竭過程中發(fā)揮了重要作用。

1.1 固有免疫系統(tǒng)功能紊亂

固有免疫在急性、亞急性和慢加急性肝衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著主要作用。固有免疫系統(tǒng)受到病原刺激，可產生一種非病原特異性的炎性反應，其主要效應細胞是吞噬細胞，如巨噬細胞、中性粒細胞和單核細胞，在肝內則為Kupffer細胞。Kupffer細胞占人體組織巨噬細胞的80%～90%，許多數(shù)據表明，在肝臟疾病中，發(fā)生功能紊亂的免疫細胞主要為Kupffer細胞。在健康的肝臟中，Kupffer細胞發(fā)揮著多種作用：大量Kupffer參與血紅蛋白的降解，吞噬細菌和損傷的細胞，作為抗原提呈細胞，清除毒素（如酒精）等等[8-9]。Kupffer細胞，尤其是活化的Kupffer細胞，還可與免疫細胞、星狀細胞等發(fā)生相互作用。

1.1.1 Kupffer細胞的作用 Kupffer細胞可被多種刺激物活化，脂多糖（LPS）、細菌內毒素、病毒RNA和壞死細胞等刺激物可與Toll樣受體（TLRs）結合，激活Kupffer細胞成為M1促炎巨噬細胞[8-17]?；罨腒upffer細胞可產生大量炎癥遞質，如細胞因子、趨化因子、氧自由基、類花生酸、溶酶體酶及蛋白水解酶[5-6，10]，導致肝細胞的大量凋亡和壞死。另外，Kupffer細胞可被抑炎細胞因子如IL-4、IL-10等活化，分化為M2表型的巨噬細胞[18]。這種M2型巨噬細胞主要發(fā)揮轉化生長因子β（TGF-β）介導抗炎效應[19]，這提示Kupffer細胞具有重要的免疫調節(jié)功能，在肝衰竭的發(fā)生過程中，Kupffer細胞的功能紊亂可能發(fā)揮了重要作用。

1.1.2 免疫活化狀態(tài) 有證據表明肝硬化時，固有免疫系統(tǒng)處于功能障礙和低應答狀態(tài)，這一現(xiàn)象被稱為免疫麻痹[12，18]。近期有研究表明ACLF患者也處于免疫麻痹狀態(tài)[17]，但這一現(xiàn)象仍存在爭議，目前大部分的實驗數(shù)據仍傾向于認為慢性肝病患者的固有免疫系統(tǒng)處于過度活化狀態(tài)，從而產生過多的有害物質（如自由基），導致肝實質損害。對健康大鼠和Kupffer細胞減滅大鼠均分別進行肝臟部分切除、LPS刺激以及酒精和對乙酰氨基酚誘導肝損傷后，Kupffer細胞減滅的大鼠肝臟損傷程度顯著降低[9，20-24]。并且，進展期肝硬化患者TNF-α水平明顯升高，進一步提示了免疫系統(tǒng)的活化狀態(tài)[19]。另一方面，臨床數(shù)據顯示此時活化的免疫細胞呈現(xiàn)功能紊亂、麻痹和無能的狀態(tài)，使患者易患各種感染。在慢加急性肝衰竭（ACLF）時，這種固有免疫過度活化但免疫細胞功能紊亂的情況更為嚴重，導致全身炎癥反應綜合征（SIRS）的加重和代償性抗炎反應綜合征（CARS）缺陷，這種現(xiàn)象在文獻中被稱為免疫不協(xié)調[19-20]。

1.2 細胞因子的作用

細胞因子在肝衰竭過程中的作用越來越受到各方學者與專家的重視。細胞因子參與肝衰竭的發(fā)生機制主要包括以下兩種：第一，參與肝衰竭、肝細胞壞死發(fā)生過程；第二，參與構成抑制肝細胞再生的細胞外環(huán)境，導致肝衰竭時肝細胞再生障礙。2009年亞太地區(qū)肝病會議上專家組一致認為，炎癥細胞因子失衡是影響慢加急性肝衰竭的機制之一。因此，調節(jié)細胞炎癥因子的平衡從而抑制細胞炎性反應，成為一種肝衰竭治療的新途徑，以期降低肝衰竭患者病死率。

細胞因子是一些大分子多肽，由活化的免疫細胞和某些基質細胞分泌，可介導和調節(jié)免疫。體內各種細胞因子根據功能可以大致分為促炎細胞因子和抗炎細胞因子，細胞因子不僅是肝細胞壞死過程的主要因素，還與肝衰竭時肝細胞再生障礙有關。目前資料表明，一些促炎因子（如IL-1、IL-6、IL-17、IL-18、TNF-α）和抑炎因子（如IL-4、IL-10、IL-13）的失衡與肝衰竭發(fā)生時免疫功能的紊亂有直接的關系，可能在肝衰竭的發(fā)生過程中發(fā)揮著重要作用[20]。肝臟損傷時，Kupffer細胞可反應性釋放炎癥細胞因子，招募白細胞進入肝微血管系統(tǒng)和肝實質[24-25]，隨后進一步導致氧化應激、蛋白水解酶的產生，進一步加重肝臟疾病時肝細胞的凋亡和壞死。

所有促炎細胞因子中，TNF-α是研究最為深入的。TNF-α是一類重要的細胞因子，由活化的巨噬細胞和T細胞產生，具有廣譜生理和病理效應，在炎性反應和細胞免疫應答中發(fā)揮關鍵的作用。低水平的TNF-α可促進肝細胞的再生與減緩肝細胞的凋亡，而高水平的TNF-α不僅可誘導肝細胞加速凋亡而且可導致肝細胞壞死。受到病原刺激后，TNF-α首先釋放，而且研究表明TNF-α與所有嚴重肝損傷均有相關性[26]，TNF-α的水平和肝衰竭的嚴重程度呈正相關。

IL-6主要由單核巨噬細胞及活化的T細胞分泌。IL-6對肝細胞的調節(jié)有雙重性，IL-6在短期增加表現(xiàn)為促進肝組織再生和修復，IL-6長期增加可誘導毒性T細胞增殖分化，加重肝臟組織的壞死?，F(xiàn)有的資料也已證實，IL-6在血清中的水平與肝細胞的壞死程度相關[19]。

IL-10主要由輔助性T細胞（helperTcell）Th2細胞產生，其主要的作用機制是有效抑制輔助性T細胞Th1的細胞活性，減少TNF-α、IL-6等促炎細胞因子的表達生成，降低局部的細胞因子水平，從而抑制肝內粒細胞介導的炎性反應，減輕肝細胞的損傷。因此，IL-10是機體的抗炎因子和免疫抑制因子。

IL-18是一種由活化的單核巨噬細胞和樹突細胞產生的細胞因子，具有誘導輔助性T細胞核自然殺傷性細胞（NK）產生γ干擾素（IFN-γ），目前在臨床上對IL-18的應用研究較少，IL-10作為IL-18的拮抗因子，可減輕炎癥，用于護肝治療。應用人工肝治療后，IL-18在慢性重癥乙型肝炎中的濃度下降，肝功能各個酶指標有所好轉。

IFN-γ是一種重要的免疫調節(jié)性細胞因子，由NK細胞和活化的T淋巴細胞生產，具有誘導MHCⅠ類抗原和MHCⅡ類抗原的表達、刺激TNF-α產生的重要作用。

1.3 微循環(huán)障礙與門靜脈高壓

各類慢性肝病患者皆存在不同程度的肝臟微循環(huán)障礙，IHVR（肝內血流阻力）部分是靜態(tài)的，部分是動態(tài)的[27]。這可能是由于肝竇內微循環(huán)系統(tǒng)的特點造成的。出現(xiàn)血管血栓、Disse間隙膠原沉積以及再生結節(jié)可以導致靜態(tài)阻力。但應用血管活性物質可部分減輕門靜脈壓力[28-30]，這表明肝臟微循環(huán)障礙的形成因素還包括動態(tài)阻力。研究表明形成這種動態(tài)阻力的因素主要包括一氧化氮（NO）、內皮素-1（ET-1）及肝星狀細胞[22]。

NO由兩種酶產生：一種為誘導型一氧化氮合成酶——iNos，另一種為內皮構成型一氧化氮合成酶——eNOS，門脈高壓時腸系膜動脈可過表達eNOS[31-33]。肝星狀細胞是肝竇的收縮因素，正常肝臟中，形狀細胞為靜止的儲脂細胞，但肝臟損傷時，它們活化增殖成為肝臟的肌成纖維細胞。這些肌成纖維細胞通過產生胞質成分和平滑肌蛋白而發(fā)揮收縮活性[34]。另外，肝竇內皮細胞在肝臟損傷時的微血管功能紊亂中也發(fā)揮著重要作用。肝竇內皮細胞可產生多種血管活性物質，如NO和ET-1，活化的肝竇內皮細胞還具有促炎、促黏附和促凝血的作用[20]。ACLF時，通過Kupffer細胞和星狀細胞之間的密切的相互作用，這種血管舒縮障礙越發(fā)加重，可能進一步促進肝細胞損傷和門脈高壓的加重。ET-1可能是最重要的肝臟血管收縮劑，直接與血管活性物質的產生有關，如NO和CO[25]。ET-1可由肝竇內皮細胞、Kupffer細胞和星狀細胞產生[30]。在疾病的不同階段均有血漿ET-1濃度的升高，如失血性休克、內毒素血癥和多種微生物敗血癥[27，35]。另外，動物模型中，肝臟長期暴露于內毒素也可加重ET-1介導的微循環(huán)障礙。

慢性肝病患者表現(xiàn)為高動力循環(huán)狀態(tài)，內臟動脈血管舒張，內臟充血，門靜脈灌注增加。肝衰竭患者往往表現(xiàn)為更嚴重的高動力循環(huán)狀態(tài)，心輸出量增加，周圍循環(huán)充血且低應答，平均動脈壓下降，內臟血管充血，門靜脈高壓，甚至導致腎灌注不足。更進一步，腎素血管緊張素Ⅱ醛固酮途徑激活，抗利尿激素分泌增多，導致水鈉潴留[32]。急性肝衰竭時，急性和大片肝臟壞死釋放大量氨、丙氨酸、乳酸及促炎細胞因子。另外，大量細胞內物質釋放，如DNA、RNA以及細胞骨架碎片可能導致蛋白聚合作用，破壞血液的層流，改變微循環(huán)中的營養(yǎng)物質交換。事實上，越來越多的證據表明，機體的高動力循環(huán)可能是由于細胞因子活化內皮，內皮釋放過多的內皮來源的NO所致[36]。

感染作為一種慢性肝病基礎上的急性事件，常常是肝衰竭的重要誘因。胃腸道細菌易位是肝硬化患者危及生命的感染最重要的來源，如自發(fā)性細菌性腹膜炎。在ACLF模型中，發(fā)生腸道細菌易位的大鼠顯示內皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表達上調，且與循環(huán)TNF-α水平和肝內微循環(huán)障礙的嚴重程度相關[37]。另外，細菌易位可以誘導或保持之前提及的免疫活化狀態(tài)[38]，進一步加重肝臟的損傷。

肝臟微循環(huán)障礙及門靜脈高壓，使血液難以進出肝臟，使得肝細胞營養(yǎng)供應不足，保肝藥物難以進入肝臟發(fā)揮作用，代謝廢物難以排出而滯留于肝臟，從而進一步加重肝細胞損傷，損傷的肝臟進一步釋放血管活性物質和各種細胞因子，形成惡性循環(huán)，導致肝臟進行性損傷，啟動多器官功能衰竭甚至危及生命。

2 肝衰竭的治療

隨著醫(yī)學的進步以及人們對于肝衰竭發(fā)病機制的進一步認識，各種肝臟支持治療應運而生，如肝細胞移植、人工肝支持系統(tǒng)等。嚴密監(jiān)護、預防感染，同時給予必要的器官支持治療，有利于肝臟功能的恢復，或爭取時間以獲得供肝。

2.1 病因治療

所有的肝衰竭患者應明確病因，并給予必要的病因特異性治療，如能治療及時，在某些情況下病因特異性治療可逆轉肝衰竭病情，使得病情恢復。

2.2 營養(yǎng)支持治療

營養(yǎng)不良在肝衰竭患者中比較多見，且影響患者的預后。肝衰竭患者飲食差，不能提供機體的營養(yǎng)要求，食物吸收利用受限，腸道蛋白丟失、肝臟合成功能減退、患者處于高代謝狀態(tài)等均是肝衰竭患者常見的情況。

2.3 人工肝治療

在肝衰竭的治療中，病因治療、對癥支持治療多不能代償肝細胞功能，因此需要應用其他支持手段暫時輔助或替代嚴重病變的肝臟，以期待肝細胞再生而康復，或等待供肝行肝臟移植。近年來，通過血液凈化技術如：血液灌流、血液濾過、血漿置換等治療方法清除血液中毒素與細胞因子是臨床治療中普遍采取的方法。研究表明持續(xù)床旁血液凈化，可有效降低血尿素氮、肌酐水平，增加患者尿量，有效改善酸堿平衡、電解質紊亂，減輕腦水腫；血漿置換、血液灌流可使血膽紅素、血氨、內毒素及細胞因子水平明顯降低，對肝衰竭患者早期或中期的好轉率及治愈率有一定的作用。

2.4 肝移植

患者經積極內科和人工肝治療，如果病情難以控制，壞死肝臟難以再生，那么肝臟移植目前是挽救患者生命的唯一有效手段[39]。但是，由于供體缺乏，手術復雜加之術后需長期使用免疫抑制劑，肝移植的發(fā)展受到一定限制。針對肝衰竭的內科治療尚缺乏特效的藥物和手段，患者的預后往往取決于病情的嚴重程度以及器官衰竭的多少，并且即使已經出現(xiàn)肝細胞再生的患者，仍易于出現(xiàn)多種并發(fā)癥以及多臟器功能衰竭，因此，內科治療強調早期診斷、早期治療，針對不同病因采取相應的綜合治療措施，并積極防治各種并發(fā)癥。

3 結語和展望

肝衰竭的內科治療是綜合支持治療，在一些研究中證實肝臟支持治療是有效的[40-42]，盡管措施種類繁多，但多數(shù)缺乏嚴格循證學依據。然而由于肝衰竭發(fā)病機制的復雜性，仍有待進一步研究，探索應用多種方法的綜合治療仍然是未來肝衰竭治療的研究方向。細胞因子風暴在肝衰竭發(fā)生、發(fā)展中具有十分重要的作用，基于細胞因子的研究，將有助于肝衰竭早期診斷、病情分析和個體化治療水平的提高。所以，在肝衰竭患者的疾病轉歸過程中，檢測相關細胞因子的水平以預測預后情況，評價治療效果，研究可以調節(jié)細胞因子的藥物以提升肝衰竭患者的治愈率具有良好的前景。

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（收稿日期：2015-04-28 本文編輯：張瑜杰）