陶柏生 周向毅

（解放軍第359醫(yī)院腫瘤科，江蘇 鎮(zhèn)江 212000）

胃腸道間質(zhì)瘤術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的臨床分析

陶柏生 周向毅

（解放軍第359醫(yī)院腫瘤科，江蘇 鎮(zhèn)江 212000）

目的 探討胃腸間質(zhì)瘤術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的治療策略。方法 回顧性分析2010年4月至2014年4月收治的16例GIST術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料、消融治療及生存情況。結(jié)果 9例患者（56.3%）依然存活，其中5例（31.3%）無瘤生存，4例（25.0%）帶瘤生存；1年、2年生存率分別為81.3%和56.3%。7例患者進行了微波消融，所有患者均接受伊馬替尼400～600 mg/d治療，耐藥改用舒尼替尼治療。隨訪期內(nèi)微波消融組、未消融組中位生存時間分別為25.4、15.7個月。結(jié)論 對于GIST術(shù)后肝轉(zhuǎn)移病例應該首選靶向治療，靶向治療聯(lián)合消融治療可能是GIST術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的較佳治療模式。

胃腸道間質(zhì)瘤；伊馬替尼；靶向治療；微波消融

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）在臨床中主要是指位于胃腸道和腸系膜上具有明確病理和免疫組化特征的胃腸道肉瘤[1]，該病的發(fā)病率為（10～20）/10萬，其治療方法主要以手術(shù)治療為主，但術(shù)后其復發(fā)轉(zhuǎn)移率高達80%[2]。腫瘤細胞可能來源于前體細胞如Cajal間質(zhì)細胞，由突變的c-kit或血小板源性生長因子受體α（PDGFRAα）基因驅(qū)動。肝臟是GIST最常見的轉(zhuǎn)移部位，其轉(zhuǎn)移機制尚不明確。本研究收集我院2009年4月至2014年4月收治的16例GIST肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，進行回顧性分析及隨訪，結(jié)合文獻對其診斷和治療策略進行討論。

1　資料與方法

1.1一般資料：本組共16例患者，其中男性10例，女性6例。中位年齡38～78歲（中位年齡54）。臨床表現(xiàn)：16例均在術(shù)后定期復查中，通過CT檢查發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。肝轉(zhuǎn)移病灶：肝左葉3例，肝右葉6例，尾狀葉1例，肝左右葉6例；單發(fā)5例，多發(fā)11例，大小不一，單病灶長徑1.2～5 cm。3例合并肝外轉(zhuǎn)移，其中1例合并腹腔及膈肌轉(zhuǎn)移，1例合并大網(wǎng)膜及腸系膜轉(zhuǎn)移，1例合并腹腔及盆腔轉(zhuǎn)移。

1.2診斷：16例GIST術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者中，病理確診者12例，單純影像學診斷為4例。12例病理確診患者中，均為肝轉(zhuǎn)移病灶穿刺活檢術(shù)。光鏡下以梭形細胞或上皮樣細胞為主，或梭形細胞和上皮樣細胞混合性，排列成束狀、編織狀、旋渦狀或器官樣等多樣性組織結(jié)構(gòu)，腫瘤細胞異型并見核分裂相。免疫組化CD117陽性15例，陽性率為93.8%。4例單純影像學診斷者，CT檢查通常發(fā)現(xiàn)肝臟低密度影，邊界不清，病灶內(nèi)部密度不均，可有囊狀低密度灶，增強后動脈期可見不均勻強化，后期強化程度減退呈低密度灶。單從影像學檢查往往不易與胃癌或腸癌肝轉(zhuǎn)移鑒別，尚需結(jié)合其他檢查及既往史鑒別。

1.3治療情況：16例GIST術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者中9例患者（包括3例肝外轉(zhuǎn)移患者）僅行單純伊馬替尼400～600 mg/d治療，7例患者進行了微波消融術(shù)，上述所有患者均接受伊馬替尼400～600 mg/d治療，耐藥改用舒尼替尼治療（表1），每3個月定期復查CT。

2　結(jié) 果

2.1病理結(jié)果：本組16例均為惡性，腫瘤組織主要由梭性細胞和（或）上皮樣細胞構(gòu)成，胞質(zhì)豐富、嗜酸性，核呈桿狀，兩端圓鈍，位于中心或偏心，核分裂象多見。同一患者肝轉(zhuǎn)移瘤細胞的異型性及核分裂象較原發(fā)瘤明顯。CD117陽性15例。

2.2隨訪結(jié)果：至隨訪截止，本組總體存活5.0～36（中位時間19.9）個月，9例（56.3%）仍健在，其中4例（25%）無瘤生存，5例（31.3%）帶瘤生存；中位生存時間，1、2年生存率分別為81.3%和56.3%。隨訪期內(nèi)微波消融組、未消融組中位生存時間分別為25.4、15.7個月。消融治療患者均無手術(shù)死亡及嚴重并發(fā)癥。

3　討 論

GIST屬間葉源性腫瘤，常見于胃腸道，發(fā)病率為（10～20）/10萬，發(fā)病年齡40～65歲，是一種具有潛在惡性傾向的腫瘤[3]，該腫瘤對常規(guī)放化療均不敏感，15%～50%的GIST患者就診時已有轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位主要是腹腔和肝臟。肝轉(zhuǎn)移是復發(fā)轉(zhuǎn)移GIST最常見的類型，肝轉(zhuǎn)移機制現(xiàn)在還不明確，有文獻稱GIST通過門靜脈系統(tǒng)導致肝轉(zhuǎn)移[4]，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示GIST肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率為29%[5]，GIST肝轉(zhuǎn)移病灶常為多發(fā)，且原發(fā)于小腸的GIST更易發(fā)生轉(zhuǎn)移，本組小腸間質(zhì)瘤肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率占50%（8/16）。GIST的最終診斷必須依據(jù)大體病理學、病理組織學和免疫組織化學檢測的結(jié)果共同做出。在組織學上，依據(jù)細胞形態(tài)可將GIST分為三大類：梭形細胞型（70%）、上皮樣細胞型（20%）和梭形細胞/上皮樣細胞混合型（10%），梭形細胞多以束狀、漩渦狀和柵欄狀排列為主，上皮樣細胞常呈彌漫片巢狀排列。GIST表現(xiàn)出細胞顯著異型性、核不典型增生。但最具診斷意義的是免疫組化表達情況，文獻報道顯示：免疫組化檢測CD117陽性率約95%，DOG-1陽性率98%，CD34陽性率70%。本組CD117陽性率93.8%（15/16）。影像學檢查對肝轉(zhuǎn)移診斷具有重要意義。CT檢查通常發(fā)現(xiàn)肝臟單個或多個低密度影，邊界不清，病灶內(nèi)部密度不均，可有囊狀低密度灶，增強后可見不均勻強化。

表1　本組16例GIST肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料

伊馬替尼是一種選擇性小分子絡氨酸激酶抑制劑，能選擇性地抑制多種絡氨酸激酶受體，通過與ATP競爭性結(jié)合絡氨酸激酶特定位點，從而減少底物蛋白的磷酸化，抑制胞內(nèi)信號的轉(zhuǎn)導，減少細胞增殖，促進腫瘤細胞的凋亡[6]。在伊馬替尼問世前，手術(shù)切除是可能治愈GIST的唯一有效方法，現(xiàn)在伊馬替尼等靶向治療是晚期GIST的一線治療，近年來，靶向治療取代手術(shù)成為轉(zhuǎn)移復發(fā)的GIST的主要治療手段，對于肝轉(zhuǎn)移復發(fā)的GIST病例，首先建議做基因檢測，明確突變類型，kit11外顯子突變的患者由于對伊馬替尼反應性高、生存狀況較好，且更難耐藥，因此針對kit11外顯子突變患者應首選伊馬替尼400 mg/d治療作為術(shù)前、術(shù)后輔助治療或是不能手術(shù)切除患者的補救治療藥物，對于外顯子9突變的患者，胃腸間質(zhì)瘤專家委員會[7]推薦GIST患者優(yōu)先增量為600 mg/d或二線舒尼替尼治療。本組患者均接受伊馬替尼400～600 mg/d等靶向藥物治療。然而隨著伊馬替尼治療GIST時間的延長，患者對伊馬替尼耐藥比例也不斷提高，達到完全緩解（CR）的患者不超過5%，部分緩解（PR）或疾病穩(wěn)定（SD）可視為治療有效，有報道伊馬替尼耐藥的總發(fā)生率約56%，且一般繼發(fā)耐藥出現(xiàn)在伊馬替尼治療后2年左右[8]，通常出現(xiàn)在KIT外顯子11突變患者。由于靶向治療最終可能都會發(fā)生耐藥，單純藥物治療不能使晚期GIST患者長期獲益。因此，靶向治療控制期間，及時采取消融治療毀損肝轉(zhuǎn)移瘤，將有助于改善患者無進展生存期及總生存期。

對于GIST術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者是靶向治療還是聯(lián)合消融治療或手術(shù)治療？伊馬替尼是轉(zhuǎn)移性GIST標準的一線治療藥物，有效率可達70%[9]，但單獨應用伊馬替尼治療，卻不能達到根治性治療。即使是根治性切除患者，其預后仍不佳，絕大多數(shù)患者很快就發(fā)生復發(fā)或再次轉(zhuǎn)移，限制了手術(shù)次數(shù)，日本的一項單中心研究顯示18例GIST術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者接受手術(shù)治療，中位隨訪3年復發(fā)率高達94%。小樣本研究報道GIST肝轉(zhuǎn)移患者接受肝轉(zhuǎn)移病灶完整切除后，5年生存率均不超過20%，使手術(shù)效果受到影響。而微波消融技術(shù)具有創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少，可重復多次治療，可達到類似手術(shù)效果。本組資料顯示，本組患者7例口服伊馬替尼聯(lián)合微波消融治療，隨訪期內(nèi)中位生存期25.4個月。對GIST術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者，消融治療加靶向治療的無復發(fā)生存時間較單純靶向治療顯著延長，提示靶向治療聯(lián)合消融治療療效優(yōu)于單純靶向治療。

總之，對于GIST肝轉(zhuǎn)移患者，靶向治療始終是治療的首選和基礎，并應該持續(xù)服用。靶向治療聯(lián)合消融治療是目前肝轉(zhuǎn)移GIST的較佳治療模式，可以提高患者的生存率。

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