王洪林陳 劍朱 虹夏 怡肖 鋒李永春陶 莉

（1 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院放療科，上海 200240；2 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院化療科，上海 200240）

高分級腦膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留灶同步放化療的治療體會

王洪林1陳 劍1朱 虹1夏 怡1肖 鋒1李永春1陶 莉2

（1 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院放療科，上海 200240；2 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院化療科，上海 200240）

目的 應(yīng)用MRI模擬定位、適形調(diào)強放療并同步化療干預(yù)高分級腦膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留，評價療效和并發(fā)癥。方法 高分級腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者，共41例，MRI模擬定位后予同步放化療。放療方案：適型調(diào)強放射治療，1.8～2 Gy/（次?d），5次/周，總劑量50～60 Gy/25～33次；3～9個照射野。同步化療方案：替莫唑胺75 mg/（m2?d），放療開始即同步使用。放療后的輔助化療：第1個療程替莫唑胺150 mg/（m2?d），第2療程起200 mg/（m2?d），連續(xù)5 d，28 d為1個療程。治療每3個月評價1次療效。結(jié)果 治療后評價為1、2、3、4和5年生存率分別為78.38%、56.76%、29.73%、13.51%和5.41%。Cox比例風險回歸模型分析顯示：腫瘤病理分級、放療劑量、輔助化療療程對OS有影響。結(jié)論 適形調(diào)強放療和同步化學治療高分級腦膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留，療效較好，不良反應(yīng)和并發(fā)癥少

適形調(diào)強放射治療；化學治療；高分級腦膠質(zhì)瘤

惡性膠質(zhì)瘤是常見的原發(fā)于腦的惡性腫瘤中發(fā)病率最高腫瘤之一[1]。因位處中樞神經(jīng)系統(tǒng)，且有浸潤性生長等生物學特點，絕大部分無法經(jīng)手術(shù)完全切除，術(shù)后需要放化療。MRI掃描與CT相比對膠質(zhì)瘤殘留顯示優(yōu)勢較為明顯。適形調(diào)強放療對腫瘤靶區(qū)劑量有所提高，周圍正常組織劑量顯著降低，從而提高腫瘤局部控制率，提高治療增益比[2]，放療中同步替莫唑胺化療，可以提高療效。我院2004年12月至2010年11月共對高分級腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后明確有殘留灶41病例，給予了MRI模擬定位引導下的適形調(diào)強放療和同步化療，現(xiàn)作如下報道。

1　資料與方法

1.1臨床資料：41例高分級腦膠質(zhì)瘤術(shù)后MRI檢查明確有腫瘤殘留（GTV）患者，男23例，女18例。中位年齡52歲。全部經(jīng)病例病理學明確診斷為膠質(zhì)瘤Ⅲ級（16例）或Ⅳ級（25例）（Ⅲ級包括Ⅱ～Ⅲ級，IV級包括Ⅲ～Ⅳ級），病灶位于大腦顳葉、額葉、頂葉，枕葉和小腦及其他部位分別為14、9、9、5、4。

1.2治療方法。放療方法：患者仰臥于MRI和CT模擬定位共用體板上，雙手置于體側(cè)，頭罩固定；平靜呼吸，分別使用GE Singa Horizontal 1.5T超導型模擬定位機和PHILIPS AcQsim CT模擬定位機對患者頭顱掃描，層厚均為5 mm，將MRI和CT圖像傳輸?shù)絇innacle3三維治療計劃系統(tǒng)，MRI和CT圖象融合，采用歸一互信息法進行CT和MRI圖象配準[3]。結(jié)合術(shù)前、術(shù)后MRI影像學和手術(shù)記錄等情況在MRI定位圖像上確定并勾畫腫瘤靶區(qū)（GTV、CTV、PTV）和需保護的腦干、脊髓、眼球和晶狀體、視神經(jīng)等重要組織器官。GTV為MRI圖像所見腫瘤灶；CTV為腫瘤灶和腫瘤旁水腫區(qū)（GTV外放2～2.5 cm）；PTV為CTV外放1 cm。劑量為每次1.8～2 Gy，每天1次，每周5次，腫瘤總劑量為60 Gy。同步化療為口服替莫唑胺膠囊（天津藥業(yè)生產(chǎn)，批號：H31020593）75 mg/（m2?d），與放療同步進行。放療后輔助化療6程，在放療后1個月內(nèi)開始。第1個療程劑量為150 mg/（m2?d），連續(xù)5 d，第2個療程起200mg/（m2?d），連續(xù)5 d，28 d為1個療程。

1.3療效及不良反應(yīng)評價標準：同步放化療結(jié)束后2個月復查頭顱MRI，與治療前進行比較，Recist1.1標準評價療效。有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%；總生存期（OS）為放療開始到死亡的時間。不良反應(yīng)評價：使用RTOG急性放射損傷分級標準和CTCAE3.0標準評價放射性腦損傷。

1.4統(tǒng)計方法：所有統(tǒng)計數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0軟件進行處理，研究的終點是總生存期，P≤0.05認為有統(tǒng)計學差異。

2　結(jié) 果

2.1療效：所有患者全部完成放療計劃，除7例患者總劑量50～56 Gy外，總劑量均為60 Gy，有12例放療后完成輔助化療1周期，15例完成2周期，3例完成3周期，5例完成4周期，6例完成6周期。回訪截止2014年12月30日，隨訪時間為半年到5年，OS平均26個月。同步放化療結(jié)束2個月后復查頭顱MRI，評價膠質(zhì)瘤殘留灶，完全緩解10例，部分緩解18例，無變化10例，進展3例，有效率68.3%。1年的生存率78.4%、2年的生存率56.8%、3年的生存率29.7%、4年的生存率13.5%，5年的生存率5.4%。

2.2影響療效因素分析：應(yīng)用Cox比例風險回歸模型分析后發(fā)現(xiàn)，腫瘤病理分級、輔助化療療程數(shù)、放療劑量是否達到60 Gy對OS有影響（P≤0.05）（圖1～3）。

2.3毒性反應(yīng)：并發(fā)癥和不良反應(yīng)：骨髓抑制發(fā)生率31.6%，絕大部分為Ⅰ～Ⅱ度，其他不良反應(yīng)包括：惡心、嘔吐、乏力、腹瀉、皮疹、頭部脹痛等，對癥處理后可緩解。個別患者有局限性癲癇，?？铺幚砗笪从袊乐睾蠊?。

圖1　

圖2　

圖3　

3　討 論

腦膠質(zhì)瘤手術(shù)完全切除機會小，療效不佳，高分級膠質(zhì)瘤預(yù)后更差，術(shù)后1～3年內(nèi)幾乎全部復發(fā)[4]。有研究表明，單獨使用不完全手術(shù)切除治療后5年無復發(fā)生存率19%，如果加術(shù)后放療可顯著提高至46%，所以腦膠質(zhì)瘤的治療以手術(shù)、放療和化療等多學科綜合性治療為主[5]。MRI模擬定位對腦膠質(zhì)瘤的殘留腫瘤灶顯示清楚，比較容易確定腫瘤灶范圍和勾畫腫瘤靶區(qū)，與CT相比對膠質(zhì)瘤殘留灶的顯示具有顯著優(yōu)勢。適形調(diào)強放療是可以提高腫瘤靶區(qū)劑量，保護周圍正常腦組織的一種較好的放療技術(shù)。

表1　OS影響因素分析（n=41）

近期國內(nèi)文獻提示放、化療的綜合治療對腦膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留治療效果較單純放療效果好。放療開始后，對血腦屏障造成一定程度損傷，這時有利于化療藥物通過血腦屏障，治療可能獲得更大利益[6]。并且一些化療藥物除了本身具有抗癌作用外還有放射增敏作用。腦膠質(zhì)瘤目前最有效的化療藥物是替莫唑胺。該抗癌藥物是口服二代烷化劑-咪唑四嗪類衍生物，服用后迅速吸收，不經(jīng)過肝臟代謝廣泛分布全身，可以透過血腦屏障，進入腦脊液達到有效的藥物濃度。腦脊液濃度/血漿藥物濃度30%～40%，分布腦腫瘤組織的濃度大于正常腦組織的濃度。替莫唑胺進入體內(nèi)分解為藥物活性物質(zhì)，通過對DNA鏈的甲基化造成其單鏈或雙鏈的斷裂，阻斷DNA的復制，造成腫瘤細胞的死亡。除外對腫瘤細胞的核酸、蛋白質(zhì)、肽親核區(qū)也發(fā)生作用，具有廣譜的抗腫瘤活性，并且服用方便、不良反應(yīng)少[7-8]。2年生存率是單純放療的2倍以上[9]。本組資料顯示：手術(shù)后有腫瘤殘留的患者如能接受足量的放療劑量和輔助化療，生存期明顯延長。另外，膠質(zhì)瘤Ⅳ級（膠質(zhì)母細胞瘤）預(yù)后較膠質(zhì)瘤Ⅲ級明顯差，有統(tǒng)計學意義（表1）。文獻還報道腦膠質(zhì)瘤腫瘤細胞要檢測特定遺傳標志（MCMT基因改變），有MCMT基因改變即MGMT-提示烷化類敏感，使用替莫唑胺有效。MGMT-腦膠質(zhì)瘤患者服用替莫唑胺并且同步放療的生存期較單純放療長（21.7個月對12.7個月）[10]。本組是高分級腦膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留病灶的患者，手術(shù)減少了腫瘤負荷，同步放化療降低復發(fā)的概率和延長復發(fā)時間。治療中并發(fā)癥和不良反應(yīng)少，多表現(xiàn)為骨髓抑制，骨髓抑制發(fā)生率31.6%，絕大部分為Ⅰ～Ⅱ度，其他不良反應(yīng)包括：惡心、嘔吐、乏力、腹瀉、皮疹、頭部脹痛等，對癥處理后可很快緩解。個別患者有局限性癲癇，專科處理后未見嚴重并發(fā)癥。

總之，MRI模擬定位、適形調(diào)強放療對高分級腦膠質(zhì)瘤是放療技術(shù)革新，有利腫瘤靶區(qū)的確定和治療以及保護周圍正常組織。放療期間同步化療，具有協(xié)同抗腫瘤作用，能提高治療有效率，延長OS時間，且安全性好，不增加化療毒性反應(yīng)，有較好的應(yīng)用前景，可作為膠質(zhì)瘤的有效治療方案。

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1671-8194（2015）30-0047-02