王 超，孔雅俊，徐娟芳，劉 燕

（西南科技大學材料科學與工程學院，四川 綿陽 621010）

進入21 世紀以來，全世界罹患心腦血管疾病而致死的人數(shù)逐年增多，而高血壓﹑高血糖和高血脂（俗稱“三高”）成為誘發(fā)心腦血管病變的重要因素，我國近年來罹患這類慢性疾病的人數(shù)具有快速增長的趨勢，因此有效防控“三高”成為全民健康問題的重中之重。研究表明，以Amorfrutin B 為代表的聯(lián)芐類天然產(chǎn)物具有優(yōu)異的“降三高”活性[1-5]，近年來受到許多藥物化學家的關注。Amorfrutin B 具有如下結構，是Mitscher 等從紫穗槐和甘草的可食用部位中分離得到[6]。最新研究結果表明，Amorfrutin B 比現(xiàn)有的同標靶降血糖上市藥物具有更好的活性和更低的毒副作用，具有進一步開發(fā)成降血糖藥物的潛力。由于Amorfrutin B 在自然界中含量極低，只有大量合成才能保證進一步研究的需要。

在前期研究中我們發(fā)現(xiàn)，可以通過鈀催化的脫羧-烷基遷移-芳構化串聯(lián)反應來構建Amorfrutin B的骨架, 再通過常規(guī)的去保護反應來合成Amorfrutin B[7]。該方法具有簡潔可靠﹑操作簡單﹑原料易得﹑易于工業(yè)化的優(yōu)點。但是，由于在串聯(lián)反應中使用了較多的貴重金屬鈀催化劑，產(chǎn)率也較低，這些不利因素可能會成為進一步開發(fā)的障礙。因此，為了進一步降低生產(chǎn)成本，提高生產(chǎn)效率，我們針對鈀催化關鍵步驟進行了優(yōu)化，即對中間體(E)-7-羥基-2,2-二甲基-8-(3, 7-二甲基-2, 6-辛二烯-1-基)-5-苯乙基-4H-苯并[d][1,3 二英]-4-酮(10)的合成條件與產(chǎn)率的關系進行了單因素對比研究，現(xiàn)將結果報道如下。

1 實驗部分

1.1 合成路線

1.2 主要試劑與儀器

試劑：四三苯基膦鈀﹑碳酸銫﹑四氫呋喃﹑氯化鈉﹑乙酸乙酯﹑鹽酸﹑無水硫酸鎂(均為分析純)。

儀器：Avance 600 核磁共振光譜儀，Spectrum One 型傅里葉變換紅外光譜儀，EL CUBE 元素分析儀，1200 HPLC-MS 液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀。

1.3 合成步驟與產(chǎn)物表征

在圓底燒瓶中加入四三苯基膦鈀(80mg,0.07mmol)，碳酸銫(245mg, 0.7mmol)和THF(10mL)，0℃下攪拌10min，化合物9 (300mg, 0.7mmol, 制備方法參考文獻[7]) 溶于THF（10mL）并滴加入反應液中，室溫攪拌18h 后加入100mL 飽和食鹽水，用1mol·L-1HCl 酸化至pH=2，乙酸乙酯萃?。?×100mL），合并有機相，無水MgSO4干燥，減壓旋蒸后得到138mg 白色無定形固體10，產(chǎn)率53%。IR(KBr),ν/cm-1: 1725,1684,1593,1515,1297,1211,903。1HNMR(CDCl3,600MHz),δ：7.29～7.16 (m,5H,Ar-H),6.36(s, 1H, OHAr-H), 5.16(t, 1H, J=7.1Hz, CH3C=CH),5.04(d, 1H, J= 7.1Hz,(CH3)2C=CH),3.31(m,4H,ArCH2CH2Ar), 2.87 (d, 2H, J=7.3Hz, ArCH2CH=C),2.00～1.96(m,4H,C=CHCH2CH2),1.76 (s, 6H,O2CCH3CH3), 1.67(s, 3H, CH=CCH3), 1.63 (s, 3H,CCH3), 1.56 (s, 3H, CCH3)。ESI-MS, m/z(%)：436.20(M+2+, 4), 435.28 (M+1+, 30), 434.25 (M+, 100)。元素分析, C28H34O4(%)：計算值C 77.39, H 7.89；實測值C 77.15，H 7.80。紅外與核磁數(shù)據(jù)符合文獻值。

2 結果與討論

2.1 鈀催化劑用量對產(chǎn)率的影響

鈀催化劑的用量對工藝成本的影響很大，用量過大不僅在體系中引入過多的重金屬從而影響后續(xù)生物學實驗，而且提高了生產(chǎn)成本。但用量過低也可能導致催化不完全，從而降低產(chǎn)率。因此需要實驗確定最佳催化劑用量。采用單因素實驗法，固定原料9 的用量為0.7mmol，碳酸銫的用量為0.7mmol，溶劑THF 20mL，反應時間為 18h，反應溫度為室溫，探討催化劑用量對反應產(chǎn)率的影響，結果見表1。

由表1 可知，隨著鈀催化劑用量增大，產(chǎn)率逐漸增加，但超過0.07mmol 后隨著用量的繼續(xù)增大，產(chǎn)率增加不顯著并達到平衡。綜合考慮生產(chǎn)成本和產(chǎn)率，確定0.07mmol 即原料9 用量的10%為最佳鈀催化劑用量。

表1 催化劑用量對產(chǎn)率的影響

2.2 碳酸銫用量對產(chǎn)率的影響

本反應中碳酸銫作堿，提供關環(huán)反應所需要的pH 值。堿的用量需要控制在合適的范圍，既保證反應順利進行，又不會引起太多的副反應。采用單因素實驗法，固定原料9 的用量為0.7mmol，鈀催化劑0.07mmol，溶劑THF 20mL，反應時間為18h，反應溫度為室溫，探討碳酸銫用量對反應產(chǎn)率的影響，結果見表2。

表2 碳酸銫用量對產(chǎn)率的影響

由表2 可知，產(chǎn)率先隨碳酸銫用量的增加而緩慢增加，當?shù)竭_0.7mmol 附近時，產(chǎn)率不再隨碳酸銫用量的增大而變化，趨于穩(wěn)定。但當碳酸銫用量繼續(xù)增加到2mmol 時，產(chǎn)率反而有所下降，可能是過高的堿用量引發(fā)了不必要的副反應。因此確定0.7mmol 即原料9 用量的1∶1 摩爾比為最佳碳酸銫用量。

2.3 反應溫度對產(chǎn)率的影響

本反應采用0℃投料，室溫反應的方式進行。為確定最佳投料溫度和最佳反應溫度，固定原料9和碳酸銫用量均為0.7mmol，鈀催化劑0.07mmol，溶劑THF 20mL，反應時間為18h，探討溫度對產(chǎn)率的影響，結果見表3。

表3 反應溫度對產(chǎn)率的影響

由表3 可知，反應對溫度變化較為敏感，投料溫度如果高于0℃或者反應溫度超過室溫，都使產(chǎn)率明顯下降，可能是較高的溫度使化合物分解導致。如果投料和反應都在0℃進行，反應進行不完全，產(chǎn)率也較低。綜合考慮，最佳投料溫度為0℃，最佳反應溫度為室溫。

2.4 反應時間對產(chǎn)率的影響

合適的反應時間必須通過實驗來加以確定。采用單因素實驗法，固定其他因素為最佳值，即原料9和碳酸銫用量均為0.7mmol，鈀催化劑0.07mmol，溶劑THF 20mL，反應溫度為室溫，探討反應時間對反應產(chǎn)率的影響，結果見表4。

表4 反應時間對產(chǎn)率的影響

由表4 可知，隨著反應時間的增加，產(chǎn)率也增大，當反應時間到達18h 時產(chǎn)率最大，若繼續(xù)延長反應時間，產(chǎn)率趨于穩(wěn)定。因此確定最佳反應時間為18h。

3 結論

本實驗研究了Amorfrutin B 中間體10 的合成，各結構表征數(shù)據(jù)說明，得到預期產(chǎn)物化合物10，即(E)-7-羥基-2,2-二甲基-8-(3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-基)-5-苯乙基-4H-苯并[d][1,3]二英-4-酮。探討了各反應因素對產(chǎn)率的影響規(guī)律，確定最佳工藝條件為：物料配比n碳酸銫∶n原料=1∶1，鈀催化劑為原料9 用量的10%，投料溫度為0℃，反應溫度為室溫，反應時間為18h，純化后產(chǎn)率最高為53%。同時，本實驗所做的優(yōu)化工作進一步降低了生產(chǎn)成本，提高了生產(chǎn)效率，可為Amorfrutin B 的藥學研究提供必要的支持。

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[4] 丹尼爾·雷德爾斯多夫，戈德·斯庫勒，約瑟夫·斯楚瓦格.新穎的營養(yǎng)藥物性組合物和藥物組合物，及其用于治療﹑輔助治療或預防炎性病癥的用途: US,200780005786.4[P]. 2009-03-11.

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[7] 孔雅俊，徐娟芳，喬紅運，王超.Amorfrutin B 關鍵中間體的關環(huán)合成[J].精細化工，2015，32(2)：227-231.