黃　昀

GnRHa與rhGH聯(lián)合干預兒童中樞性性早熟的療效觀察

黃昀

目的 評價促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）和重組人生長激素（rhGH）聯(lián)合用藥與單純使用GnRHa治療兒童中樞性性早熟（CPP）的療效。方法 收集2010年9月至2012年2月CPP女患兒65例。根據(jù)用藥不同，將女患兒分為觀察組（GnRHa和rhGH聯(lián)用）32例和對照組（GnRHa單用）33例，兩組患兒年齡、骨齡及身高等差異無統(tǒng)計學意義。觀察治療后身高、骨齡變化和預測成年身高。結果 治療后，身高觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），骨齡的改變差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。預測成年身高，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論 GnRHa和rhGH聯(lián)合使用比單用GnRHa能更好的改善患兒的身高及預測成年身高，而對骨齡的改善無差別。

促性腺激素釋放激素類似物 生長激素 兒童 中樞性性早熟

性早熟是指男童在9歲前，女童在8歲前呈現(xiàn)第二性征發(fā)育的異常性疾?。?］。按發(fā)病機理和臨床表現(xiàn)分為中樞性性早熟（CPP）和外周性性早熟。CPP又稱為促性腺激素釋放激素（GnRH）依賴性性早熟，是源于下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）過早啟動，提前分泌GnRH，激活性腺軸，使垂體分泌促性腺激素以致性腺發(fā)育，進而引起內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)［2］。本病臨床以女患兒多見，占69%～98%［3］。CPP主要危害兒童的成年身高及心理健康。本資料回顧性分析2010年9月至2012年2月期間在本院就診的65例CPP女患兒的臨床資料，現(xiàn)報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 65例CPP女患兒就診時的主訴絕大部分為乳房增大有觸痛，均尚未呈現(xiàn)月經(jīng)初潮。根據(jù)用藥不同，將納入患兒分為觀察組［GnRH類似物（GnRHa）和重組人生長激素（rhGH）聯(lián)用，32例］和對照組（GnRHa單用，33例）。兩組年齡、骨齡及身高等差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。納入標準：（1）8歲以前出現(xiàn)明顯第二性征，用短效曲普瑞林2.5μg/ kg，最多達100μg者。（2）血清促性腺激素水平升高至青春期水平，GnRH激發(fā)試驗結果用免疫化學發(fā)光法（ICMA）測定，LH峰值＞5.0IU/L、LH/FSH＞0.6者。（3）線性加速生長者。（4）骨齡超越年齡≥1年。排除標準：（1）長骨骨骺已閉合者。（2）身體狀況較差，患有各種急慢性疾病者。（3）有明顯器質性疾病和骨骼生長發(fā)育障礙者。（4）有嚴重的心理情緒問題及飲食不佳者。

1.2給藥方法 觀察組：GnRHa首次劑量為100μg/ kg，皮下注射，之后1次/4周，劑量為60～90μg/（kg·次），同時加用rhGH，治療劑量0.3mg/kg/周，1次/d，睡前0.5h皮下注射，注射部位為臍周、大腿外側和上臂外側。對照組：GnRHa用法、劑量與觀察組相同，兩組患兒治療時間均≥12個月。

1.3觀察指標 由專人用專用量具測量患兒身高（HT），計算△H（身高的增長值），測3次，取平均值。復查骨齡，1次/0.5年，同時預測成年身高1次。

1.4隨訪 隨訪觀察兩組患兒經(jīng)治療后乳房變軟、性激素基礎值下降和不良反應情況。

1.5統(tǒng)計學方法 采用SPSS11.0統(tǒng)計軟件。數(shù)據(jù)資料用Excel2010整理錄入，數(shù)值變量以（±s）表示，組間資料比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1兩組治療前后療效比較 見表1、2。

表1　觀察組治療前后療效比較（±s）

表1　觀察組治療前后療效比較（±s）

參數(shù)治療前治療后P值年齡（歲）8.38±0.459.91±0.51＜0.001身高（cm）129.34±4.12140.25±4.50＜0.001骨齡（年）10.48±0.4511.23±0.45＜0.001預測成年身高（cm）150.64±2.40158.50±3.52＜0.001

表2　對照組治療前后療效比較（±s）

表2　對照組治療前后療效比較（±s）

參數(shù)治療前治療后P值年齡（歲）8.38±0.459.91±0.51＜0.001身高（cm）128.67±4.13137.25±3.49＜0.001骨齡（年）10.35±0.4711.30±0.49＜0.001預測成年身高（cm）151.50±1.93154.72±2.78＜0.001

2.2兩組治療前后身高、骨齡比較 見表3。

表3　兩組治療前后身高、骨齡的比較（±s）

表3　兩組治療前后身高、骨齡的比較（±s）

身高（cm）骨齡（年）治療前治療后治療前治療后觀察組32129.34±4.12140.25±4.5010.48±0.4511.23±0.45對照組33128.67±4.13137.25±3.4910.35±0.4711.30±0.49 P值0.51510.00380.25920.5510 n

2.3兩組治療前后預測成年身高的比較 見表4。

表4　兩組治療前后預測成年身高的比較（±s）

表4　兩組治療前后預測成年身高的比較（±s）

治療前治療后觀察組32150.64±2.40158.50±3.52對照組33151.50±1.93154.72±2.78 P值0.1158＜0.001 n

3　討論

CPP是常見的兒童內(nèi)分泌疾病，而CPP治療的核心是改善患兒的最終成年身高。GnRHa比天然GnRH半衰期長，對垂體中GnRH受體的親和力顯著增加，能持續(xù)作用于受體，產(chǎn)生HPG軸抑制作用，使HPGA分泌FH，F(xiàn)SH的水平降低至青春期前狀態(tài)［4～6］。激素水平下降，乳房發(fā)育等性征消退，并且有效地延緩骨齡進展，防止骨骺過早融合，有利于改善患兒的最終身高。

然而，GnRHa治療CPP在抑制性腺軸的同時亦抑制生長，骨齡進展減慢的同時生長速度亦減慢，部分患兒在治療中因生長速度過緩而不能有效改善成年身高，甚至低于開始治療時的預測成年身高［7］。有專家提出在GnRHa治療過程中聯(lián)合使用rhGH可以克服生長速度過緩，從而改善GnRHa的治療療效［8～10］。

本資料結果提示，GnRHa和rhGH聯(lián)合使用比單用GnRHa能更好的改善患者的身高以及預測成年身高。對于骨齡進展迅速，預測成年身高較遺傳靶身高有較大差距的患兒，可以考慮早期聯(lián)用rhGH，聯(lián)合給藥治療有可能縮短療程。但是，決定最終成年身高的因素有很多，并且鑒于治療時間所限，搜集的患兒病例數(shù)較少，觀察時間相對不足，無法隨訪至患兒的最終身高。期待更多相關臨床研究報道。

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