張虹　童俊容★　羅正茂　黃遠(yuǎn)航　雷　鳴　張建林

·論著·

維持性血液透析患者血清尿酸水平與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的分析

張虹童俊容★羅正茂黃遠(yuǎn)航雷鳴張建林

目的 探討血液透析（HD）患者血清尿酸水平與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。方法 選擇2008年1月至2013年1月982例HD患者，根據(jù)血清尿酸值進(jìn)行三分類分組，主要終點(diǎn)事件是心血管死亡，采用Cox回歸分析血清尿酸與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。三組間累計(jì)的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)采用Kaplan-Meier曲線和Cox回歸分析。結(jié)果 平均隨訪25.3個(gè)月，最長(zhǎng)隨訪72.0個(gè)月。血清尿酸平均值為7.02 mg/dl（3.75～19.78 mg/ dl）。以Tertile ⅠⅠ （6.8～7.4mg/dl）為參考組，Tertile Ⅲ （7.5～18.9mg/dl） 組患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，校正后的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)比為2.28 （95% CⅠ，1.24～4.20，P=0.008）。而Tertile Ⅰ（4.0～6.7mg/dl）組患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)與Tertile ⅠⅠ組無(wú)明顯差異。Kaplan-Meier生存曲線聯(lián)合COX回歸分析顯示，Tertile Ⅲ （7.5～18.9mg/dl） 組患者的生存率最低 （P＜0.001）。結(jié)論 高尿酸血癥可增加維持性血液透析患者的心血管病死率，提高死亡風(fēng)險(xiǎn)。

血清尿酸 血液透析 流行病學(xué) 心血管疾病 死亡風(fēng)險(xiǎn)

終末期腎臟疾?。‥SRD）的全球負(fù)擔(dān)已穩(wěn)步上升，報(bào)告顯示，至2009年經(jīng)治療的ESRD總?cè)丝冢?7萬(wàn)例，其中有542478例接受血液透析（HD）治療［1］。心血管并發(fā)癥是導(dǎo)致HD患者死亡的主要原因，在我國(guó)約占透析患者病死率的 40%～50%［2］。尿酸為人類嘌呤代謝的最終產(chǎn)物［3］，高尿酸血癥可能導(dǎo)致各種代謝性疾病其中包括高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病，以及通過多種途徑導(dǎo)致腎臟的損傷［4］。研究顯示血尿酸水平與心血管疾病密切相關(guān)［5］。本觀察旨在探討HD患者血清尿酸水平與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 選擇2008年1月至2013年1月在本院腎內(nèi)科血液凈化中心規(guī)律HD治療≥3個(gè)月、年齡≥18歲的ESRD患者982例，其中男575例，女407例；平均年齡（47.8±15.3）歲。平均隨訪24.8個(gè)月。根據(jù)血清尿酸值進(jìn)行三分類分組：Tertile I （4.0～6.7mg/ dl），330例；Tertile II （6.8～7.4mg/dl），328例；TertileⅢ （7.5～18.9mg/dl），324例。所有患者簽署知情同意書且病情穩(wěn)定，3個(gè)月內(nèi)未接受外科手術(shù)，無(wú)嚴(yán)重肝功能受損。

1.2方法 所有患者接受規(guī)律HD，2～3次/周，4～5 h/次。透析中血流量200～300ml/min，使用碳酸氫鹽透析液，透析液流量500ml/min，溫度35.5～36.5 ℃，透析液鈉離子138mmol/L，鈣離子1.25～1.50mmol/L，鉀離子2.0mmol/L。根據(jù)凝血情況應(yīng)用普通肝素或低分子肝素抗凝。

1.3觀察指標(biāo) 收集入組時(shí)患者的人口學(xué)統(tǒng)計(jì)資料、合并癥、血常規(guī)、肝功能、腎功能、血電解質(zhì)、血壓、血脂、C反應(yīng)蛋白檢查結(jié)果等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)、方差分析或非參數(shù)秩檢驗(yàn)。Cox回歸模型用于分析血清尿酸三分類分組與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，多因素Cox回歸分析，選入變量為P≤0.05，剔除變量為P＜0.01。三組間累計(jì)的心血管死亡相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)采用Kaplan-Meier曲線和log-rank檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般資料比較 隨訪期間有23例患者失訪，26例轉(zhuǎn)腹膜透析，140例接受腎移植，27例轉(zhuǎn)至其他中心，8例因依從性差退出。隨訪期間記錄死亡事件，共有144例患者死亡，其中64例是心血管死亡。見表1。

表1　血清尿酸三分位數(shù)各組患者一般資料比較（±s）

表1　血清尿酸三分位數(shù)各組患者一般資料比較（±s）

注：BMI=體重指數(shù)，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，HDL-c=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-c=低密度脂蛋白膽固醇，hs-CRP=高敏C-反應(yīng)蛋白。

TertileI（n=330）TertileII（n=328）TertileⅢ（n=324）P值尿酸（mg/dL）5.7±0.57.1±0.38.4±1.3人口學(xué)資料年齡（歲）50.4±15.947.1±14.645.8±15.1＜0.001男性（%）456269＜0.001 BMI（kg/m2）20.9±2.921.6±2.921.7±3.00.001合并癥心血管疾?。?）3129310.3糖尿?。?）253314＜0.001高血壓（%）6968630.2 SBP（mmHg）137.3±21.2138.3±20.7139.7±20.10.7 DBP（mmHg）81.3±14.385.9±14.483.7±14.1＜0.001實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果血紅蛋白（g/dL）10.6±1.610.3±1.59.9±1.70.009血清白蛋白（g/dL）3.7±0.43.8±0.43.9±0.5＜0.001血清肌酐（mg/dL）9.3±3.310.5±3.010.7±3.6＜0.001血磷（mg/dL）4.8±1.15.2±1.05.5±1.2＜0.001甘油三酯（mg/dL）150.7±99.5160.4±102.2152.2±101.70.4膽固醇（mg/dL）197.1±42.1197.6±42.0187.0±41.40.001 HDL-c（mg/dL）48.2±13.045.0±12.745.6±16.50.007 LDL-c（mg/dL）112.1±29.6114.1±30.0111.3±30.30.008 hs-CRP（mg/dL）0.3（0.5）0.4（0.6）0.4（0.5）0.4

2.2血清尿酸濃度與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系 見表2。

表2　血清尿酸與心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)分析 （95% CI，P值）

2.3生存分析在單變量分析中，三組之間的血清尿酸與心血管死亡存在顯著性差異，以Tertile Ⅲ（7.5～18.9mg/dl） 組患者的生存率最低 （log rank test P= 0.02）。當(dāng)較正年齡、性別、BMI、心血管疾病、糖尿病、高血壓、血紅蛋白、血清白蛋白、血清肌酐、血磷、甘油三酯、膽固醇、HDL-c、LDL-c等混雜因素后，多變量分析發(fā)現(xiàn)三組之間的血清尿酸與心血管死亡仍存在明顯的差異，以Tertile Ⅰ（4.0～6.7mg/dl） 組患者的生存率最高，Tertile Ⅱ（6.8～7.4mg/dl） 組其次，而Tertile Ⅲ（7.5～18.9mg/dl） 組患者的生存率最低（log rank test P＜0.001）

3　討論

升高的血清尿酸是否為病死率和心血管風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，一直存在爭(zhēng)議，事實(shí)上，這種爭(zhēng)議在普通人群，以及特殊人群，如糖尿病、高血壓等患者中也持續(xù)存在［6～9］。到目前為止，有4項(xiàng)研究探討了透析患者血清尿酸與病死率的關(guān)系，其中有3項(xiàng)發(fā)現(xiàn)血清尿酸和全因死亡之間存在J形關(guān)系［8～10］，但這3項(xiàng)研究的樣本量都＜300例。其中有2項(xiàng)研究只限于臨時(shí)透析患者，血清尿酸水平為透析之前收集的數(shù)據(jù)［9，10］。另外，DOPPS研究，為一項(xiàng)大樣本（4637例）多中心的臨床研究，發(fā)現(xiàn)HD患者血清尿酸水平與全因死亡和心血管死亡均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，一個(gè)出乎意料的結(jié)果，其解釋為高尿酸為營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)好的標(biāo)志［11］。在本資料中，作者發(fā)現(xiàn)HD患者高尿酸與高的心血管病死率相關(guān)，當(dāng)血清尿酸＞7.5 mg/dl時(shí)，患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，且患者的生存率明顯降低。

繼往研究還發(fā)現(xiàn)，高尿酸還與一些因素密切相關(guān)，如老年，男性，高血壓和代謝綜合征等［12］。一致的是，作者發(fā)現(xiàn)HD患者中男性患者血清尿酸水平明顯高于女性患者，而且，高尿酸組Tertile Ⅲ （7.5～18.9mg/ dl） 患者糖尿病發(fā)生率、年齡、血紅蛋白、膽固醇、HDL-c水平均較血清尿酸＜7.5 mg/dl患者低。

總之，高尿酸血癥可增加HD患者的心血管病死率，提高死亡風(fēng)險(xiǎn)。是否降尿酸治療能改善HD患者的生存率，尚待進(jìn)一步的研究闡明。

1 Annual Data Report：Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States.Bethesda，MA：National Institutes of Health，National Institute of Diabetes and Digestive Disease and Kidney Diseases.US Renal Data System：USRDS，2011.

2 Cheung AK， Sarnak MJ， Yan G， et al. HEMO Study Group：Cardiac diseases in maintenance hemodialysis patients： Results of the HEMO Study. Kidney Int，2004，65（6）：2380～2389.

3 Sautin YY，Johnson RJ.Uric acid：the oxidant-antioxidant paradox. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids，2008，27（5）：608～619.

4 Ford ES，Li C，Cook S，et al.Serum concentrations of uric acid and the metabolic syndrome among US children and adolescents.Circulation，2007， 115（19）：2526～2532.

5 Nakagawa T，Kang DH，F(xiàn)eig D，et al.Unearthing uric acid：an ancient factor with recently found significance in renal and cardiovascular disease.Kidney Int，2006，69（10）：1722～1725.

6 Kawai T，Ohishi M，Takeya Y，et al.Serum uric acid is an independent risk factor for cardiovascular disease and mortality in hypertensive patients. Hypertens Res，2012，35（11）：1087～1092.

7 Zoppini G，Targher G，Negri C.Elevated serum uric acid concentrations independently predict cardiovascular mortality in type 2 diabetic patients. Diabetes Care，2009，32（9）：1716～1720.

8 Suliman ME，Johnson RJ，García-López E，et al.J-shaped mortality relationship for uric acid in CKD.Am J Kidney Dis，2006，48（5）：761-771

9 Hsu SP，Pai ME，Peng YS，et al.Serum uric acid levels show a ‘J-shaped’association with all-cause mortality in haemodialysis patients.Nephrol Dial Transplant，2004，19（2）：457～462.

10 Lee SM，Lee AL，Winters TJ，et al.Low serum uric acid level is a risk factor for death in incident hemodialysis patients.Am J Nephro，2009，29（2）：79～85.

11 Latif W，Karaboyas A，Tong L.Uric acid levels and all-cause and cardiovascular mortality in the hemodialysis population.Clin J Am Soc Nephrol，2011，6（10）：2470～2477.

12 Kawai T，Ohishi M，Takeya Y，et al.Serum uric acid is an independent risk factor for cardiovascular disease and mortality in hypertensive patients.Hypertens Res，2012，35（11）：1087～1092.

Objective To explore elevated serum uric acid （SUA） and cardiovascular mortality risk in hemodialysis patients.Methods We recruited 982 patients who underwent hemodialysis from January 2008 to January 2013，categorized according to tertile of SUA concentration.Survival was calculated using Kaplan-Meier Method and differences between the distributions of survival were assessed by log-rank test.Cox regression models were used to evaluate the relationship between uric acid tertiles with cardiovascular mortality，initially without adjustment，and subsequently adjusting for several groups of covariates. Results A total of 982 patients had a median follow-up of 25.3 months and a maximum follow-up of 72.0 months.Ⅰn multivariate models，the higher tertile of SUA was associated with increased risk of cardiovascular mortality （HR，2.28 ［95% CⅠ，1.24-4.20］）. However，the risk of cardiovascular mortality in the lower tertile （Tertile Ⅰ） were similar with that in the middle tertile （Tertile ⅠⅠ），showing no statistical signifi cance.Ⅰn COX regression analysis，the cumulative cardiovascular mortality was signifi cantly different between tertiles of SUA，with the lowest survival in patients in the higher tertile （Tertile Ⅲ）（P＜0.001）. Conclusion Elevated serum uric acid（SUA） could increase the incidence of higher cardiovascular mortality rate in hemodialysis patients.

Serum uric acid Hemodialysis Epidemiology Cardiovascular disease Mortality risk

國(guó)家自然科學(xué)基金（81270895）

510010 廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院腎內(nèi)科