宋亮++++陳丹丹

摘 要：胰腺導(dǎo)管腺癌是目前已知的惡性度最高的腫瘤之一。大多數(shù)情況下，胰腺導(dǎo)管腺癌由KRAS基因突變誘發(fā)。迄今為止，臨床上試圖直接改變KRAS基因狀態(tài)的嘗試均無效果，因此明確KRAS突變介導(dǎo)的下游治療靶點(diǎn)刻不容緩。然而在胰腺腫瘤發(fā)生的過程中，KRAS通路的激活及調(diào)節(jié)過程十分復(fù)雜，多樣，具有環(huán)境和器官的特異性。其中，PI3K/PDK1/AKT和RAF/MEK/ERK是最主要的KRAS下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。文中，我們綜述了關(guān)于KRAS信號通路的最新進(jìn)展，并討論這些進(jìn)展對于改善胰腺癌治療的可能性。

關(guān)鍵詞：KRAS 胰腺癌 治療靶點(diǎn)

中圖分類號：R735 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1672-3791（2015）07（b）-0000-00

胰腺導(dǎo)管腺癌（簡稱胰腺癌，PDAC）是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，占胰腺惡性腫瘤的90%以上，是目前已知的惡性程度最高的腫瘤之一。目前尚無一種理想的篩選早期胰腺癌的腫瘤標(biāo)志物，因此探索胰腺癌的診斷和治療靶點(diǎn)顯得尤為重要。近年來，針對胰腺癌相關(guān)細(xì)胞信號通路的研究越來越深入，其中KRAS信號通路是胰腺癌發(fā)病的主要通路之一，可通過影響細(xì)胞生長和分化的調(diào)控，從而參與腫瘤的形成與發(fā)展。本文總結(jié)了KRAS信號通路在胰腺癌中的最新研究進(jìn)展，以及潛在的治療靶點(diǎn)。

1 KRAS信號通路在胰腺癌中的效應(yīng)途徑

迄今為止，在人類腫瘤中已發(fā)現(xiàn)超過300種不同的KRAS突變，它們最常發(fā)生在基因序列的12，13和61位氨基酸密碼子，而胰腺癌中，大約75%的KRAS突變是發(fā)生于12位密碼子的G12D和G12V[1]。盡管KRAS基因在胰腺腫瘤發(fā)生中的核心作用已經(jīng)明確，但關(guān)于其活性的調(diào)節(jié)，以及下游效應(yīng)因子的認(rèn)知還十分有限。近期研究顯示，在胰腺癌發(fā)生的過程中，PI3K/PDK1/AKT和RAF/MEK/ERK是最主要的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。但是具體的調(diào)節(jié)過程復(fù)雜、多樣、并具有環(huán)境和器官特異性。

胰腺腫瘤的起始和進(jìn)展依賴于腫瘤細(xì)胞PI3K/PDK1/AKT信號通路。研究人員通過特異性誘發(fā)小鼠胰腺中p110a（PI3K的一個催化亞基）催化區(qū)域（H1074R）的突變，引起致癌基因p110aH1074R的表達(dá)，從而造成PI3K信號通路在胰腺內(nèi)的活化。這種活化能夠引起胰腺內(nèi)的腺泡到導(dǎo)管上皮化生，胰腺上皮內(nèi)瘤變，最終發(fā)展成為浸潤性胰腺腫瘤。此模型與KRASG12D小鼠誘發(fā)的胰腺癌具有相同的表現(xiàn)型。此外，PI3K下游因子PDK1的失活能夠完全阻斷KRASG12D小鼠的胰腺上皮內(nèi)瘤變及胰腺癌的形成[2]。另有研究顯示，RAF/MEK/ERK信號通路的激活足以誘發(fā)胰腺腫瘤生成。通過在小鼠胰腺內(nèi)特異性表達(dá)突變的致癌基因BRAFV600E，從而選擇性激活BRAF（RAF的一種亞型），能夠?qū)е乱认偕掀?nèi)瘤變及胰腺癌的形成。在此模型中，BRAFV600E的表達(dá)甚至引發(fā)了比KRASG12D小鼠更為顯著的胰腺上皮內(nèi)瘤變[3]。因而，BRAF扮演了胰腺內(nèi)KRAS致瘤的主要下游因子。值得注意的是，KRAS誘發(fā)的肺腫瘤中，則通過RAF的另一種亞型CRAF發(fā)揮致瘤作用。在KRASG12V誘發(fā)的非小細(xì)胞肺癌中，ERK1/2的兩個亞基同時失活能夠完全阻斷腫瘤形成，而它們的分別失活沒有明顯的效果，這可能是由于兩個亞基之間的作用互補(bǔ)。MEK的兩個亞基的失活也具有類似的效應(yīng)。此外，特異性敲除CRAF同樣可以抑制肺腫瘤的發(fā)生，而 BRAF在肺內(nèi)的特異性缺失卻對腫瘤發(fā)生沒有任何影響[4]。這說明KRAS的調(diào)節(jié)具有器官特異性。實(shí)際上，在不同的腫瘤亞型里，除了KRAS突變之外，還有其它的因子參與促進(jìn)，或限制KRAS誘發(fā)的復(fù)雜的致瘤效應(yīng)。

2. 新穎的胰腺癌治療靶點(diǎn)

由于常規(guī)化療在胰腺癌的治療效果十分有限，因此急需探尋新的治療方法。PI3K/PDK1/AKT和MEK/ERK路徑或許能夠成為有效的治療靶點(diǎn)。在KrasG12D小鼠模型，以及病人來源的胰腺腫瘤移植模型中，阻斷PI3K信號通路能夠有效地抑制腫瘤生長。另外，人類和小鼠胰腺癌細(xì)胞系中，MER1/2通路的阻斷具有潛在的抑制細(xì)胞生長的效應(yīng)[3]。PI3K和MEK抑制劑的聯(lián)合使用已被證明能夠有效治療KRAS誘發(fā)的肺腫瘤[5]，然而這種治療方法卻明顯增加了對于正常細(xì)胞的毒性。因此，雙通路抑制是否能夠有效的治療KRAS誘發(fā)的胰腺癌，還需進(jìn)一步證實(shí)。另一個很有希望的胰腺癌治療靶點(diǎn)是直接抑制KRAS。雖然到目前為止，臨床上所有關(guān)于KRAS抑制劑的嘗試（如影響膜結(jié)合與亞細(xì)胞定位的法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑）都沒有成功，但也發(fā)現(xiàn)了一些有前景的新方法。比如：通過阻斷SOS蛋白（一種鳥苷酸轉(zhuǎn)換因子）介導(dǎo)的核苷酸轉(zhuǎn)換，從而抑制KRAS激活的小分子抑制劑；以及通過增加KRAS與GDP親和力，從而抑制KRASG12C活性的小分子抑制劑[6]。

3 結(jié)語

KRAS通路活化是胰腺癌發(fā)生和發(fā)展的主要驅(qū)動力。然而，KRAS介導(dǎo)的信號網(wǎng)絡(luò)高度復(fù)雜，了解這些機(jī)制有助于針對胰腺癌的特異性靶向治療，從而改善胰腺癌病人的預(yù)后。

參考文獻(xiàn)

[1] Pylayeva-Gupta Y， Grabocka E， Bar-Sagi D. RAS oncogenes： weaving a tumorigenic web[J]. Nat. Rev. Cancer， 2011（11）： 761–774.

[2] Hutti JE， Pfefferle AD， Russell SC， et al. Oncogenic PI3K mutations lead to NF-κB-dependent cytokine expression following growth factor deprivation[J]. Cancer Res， 2012（72）： 3260–3269.

[3] Collisson EA， Trejo CL， Silva JM， et al. A central role for RAF→MEK→ERK signaling in the genesis of pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Cancer Discov， 2012（2）：685–693.

[4] Blasco RB， Francoz S， Santamaría D， et al. C-Raf， but not B-Raf， is essential for development of KRAS oncogene-driven non-small cell lung carcinoma[J]. Cancer Cell 2011（19）： 652–663.

[5] Engelman J a， Chen L， Tan X， et al. Effective use of PI3K and MEK inhibitors to treat mutant Kras G12D and PIK3CA H1047R murine lung cancers[J]. Nat. Med， 2008（14）： 1351–1356.

[6] Ostrem JM， Peters U， Sos ML， et al. K-Ras（G12C） inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions[J]. Nature， 2013（503）： 548–551.