于 藝，夏士林，張麗芝，孫宏琪，王長淼

(1.大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 腹部急癥外科，遼寧 大連 116011； 2. 大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 病理科，遼寧 大連 116011)

論 著

十二指腸乳頭神經(jīng)內分泌瘤3例報告

于 藝1，夏士林1，張麗芝2，孫宏琪1，王長淼1

(1.大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 腹部急癥外科，遼寧 大連 116011； 2. 大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 病理科，遼寧 大連 116011)

目的 探討十二指腸乳頭神經(jīng)內分泌瘤的臨床病理學特征、診斷及治療方法。方法 回顧性分析3例十二指腸乳頭神經(jīng)內分泌瘤患者的臨床資料，男性2例，女性1例，發(fā)病年齡68、66和52歲；主要臨床表現(xiàn)分別為上腹痛，腹瀉及消化道出血；行影像學檢查提示2例十二指腸降部占位，3例胃十二指腸鏡檢示十二指腸乳頭病變，活檢病理為神經(jīng)內分泌瘤。3例均行胰十二指腸切除術(PD術)，分析患者術后臨床病理特征及預后。結果 術后病理發(fā)現(xiàn)2例為十二指腸乳頭神經(jīng)內分泌腫瘤G1級，1例為G2級。3例患者均得到隨訪，1例術后7個月仍無瘤生存，1例術后生存>5年，1例術后4年8個月死于復發(fā)。結論 十二指腸乳頭神經(jīng)內分泌瘤臨床較罕見，無特異性臨床表現(xiàn)，術前十二指腸鏡檢有助于明確診斷，積極的手術治療是主要的治療方式。

十二指腸；神經(jīng)內分泌瘤；診斷；手術

十二指腸神經(jīng)內分泌瘤(duodenal neuroendocrine tumor，DNET)約占消化道神經(jīng)內分泌瘤的5%，但十二指腸乳頭神經(jīng)內分泌瘤的發(fā)病比例極小，臨床少見。其臨床表現(xiàn)與普通腺癌無明顯差異，自然病程不明確，確診需依賴病理檢查及臨床醫(yī)師對該病診治的重視。本文對在大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院治療的3例十二指腸乳頭神經(jīng)內分泌瘤患者資料進行回顧性分析，旨在總結十二指腸乳頭神經(jīng)內分泌瘤的臨床病理學特征及外科治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院2004—2014年行胰十二指腸切除術(Pancreaticoduodenectomy，PD)的十二指腸乳頭神經(jīng)內分泌瘤病例共3例。男性2例，女性1例，分別為68、66和52歲。

1.2 臨床特征

3例患者的臨床表現(xiàn)不同，1例患者以上腹痛發(fā)病，1例以腹瀉癥狀為主，另1例因嘔血黑便為首發(fā)癥狀。3例患者均無明顯陽性腹部體征。

1.3 輔助檢查

所有病例術前均行血清CEA、CA199腫瘤標記物檢查、腹部CT/MRI檢查及胃十二指腸鏡檢查，并經(jīng)十二指腸鏡行活檢病理檢測，明確術前診斷。見表1。

1.4 手術及術后病理分析

3例患者均行胰十二脂腸切除術(PD術)。手術切除標本經(jīng)10%中性甲醛溶液固定12～24h，常規(guī)石蠟包埋、切片，片厚3～4μm。采用免疫組織化學染色SP法檢測嗜鉻粒素A(CgA)、突觸素(Syn)、增殖細胞核抗原Ki-67的表達。

1.5 病理組織學分類標準

根據(jù)2010年《WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類(第4版)》中的關于神經(jīng)內分泌腫瘤新版進行分類。根據(jù)增殖指數(shù)分為3級(G1、G2、G3)。G1：10個高倍視野<2個核分裂象，和(或)Ki-67<3%；G2：10個高倍視野2～20個核分裂象，和(或)Ki-67為3%～20%；G3：10個高倍視野>20個核分裂象，和(或)Ki-67>20%。

2 結 果

2.1 手術及術后病理

3例術后病理均證實為十二指腸乳頭神經(jīng)內分泌瘤。2例為十二指腸乳頭神經(jīng)內分泌腫瘤G1級，1例為G2級。2例腫瘤侵及黏膜固有層，1例全層均見腫瘤侵及并累及胰腺。2例見淋巴結轉移，1例未見淋巴結轉移。3例免疫組織化學染色Syn和CgA檢查結果均為陽性。見表2、圖1。

2.2 療效及隨訪

3例術前影像學檢查及術中探查均未發(fā)現(xiàn)遠處轉移，術后均無手術并發(fā)癥發(fā)生，其中1例接受5-Fu化療。3例患者均隨訪至2015年1月。1例術后7個月仍無瘤生存，1例術后生存>5年，1例術后半年復發(fā)，出現(xiàn)梗阻性黃疸，經(jīng)對癥減黃治療，于術后4年8個月死于復發(fā)。見表2。

表1 3例十二指腸乳頭神經(jīng)內分泌瘤的臨床特征、術前診斷、治療

表2 3例十二指腸乳頭神經(jīng)內分泌瘤的病理特征及預后

圖1 十二指腸乳頭神經(jīng)內分泌瘤的免疫組化染色(×40)

3 討 論

胃腸胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors，GEP-NETs)起源于胚腸神經(jīng)內分泌細胞，發(fā)病率在胃腸道腫瘤中僅次于大腸癌。早期，人們將大部分神經(jīng)內分泌瘤定義為“類癌”[1]。2010年《WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類(第4版)》修訂了神經(jīng)內分泌瘤的命名[2-3]，完全拋棄了類癌的定義，并根據(jù)腫瘤的分化程度給出神經(jīng)內分泌瘤G1/2級(NET)和神經(jīng)內分泌癌(NEC)的具體分類。

消化道神經(jīng)內分泌瘤的臨床表現(xiàn)通常有腹瀉、腹痛、消化不良、潰瘍等，并無特征性的臨床表現(xiàn)[4]。本組3例十二指腸乳頭神經(jīng)內分泌瘤占本院同期十二指腸乳頭惡性腫瘤的4.1%。其臨床表現(xiàn)有1例出現(xiàn)腹瀉，此例在初期診斷不排除是功能性神經(jīng)內分泌瘤，但未行相關檢查，術后腹瀉好轉；另2例均出現(xiàn)腹痛，其中1例以消化道出血為首發(fā)癥狀。B超、CT或MRI等影像學檢查均發(fā)現(xiàn)十二指腸降部占位，但無法與腺癌區(qū)別。本組3例均行胃十二指腸鏡檢查，經(jīng)黏膜活檢術前均確診為十二指腸乳頭神經(jīng)內分泌瘤。由此得出，十二指腸乳頭神經(jīng)內分泌瘤的臨床表現(xiàn)與普通腺癌無明顯差異，影像學檢查自然病程不明確，當懷疑是十二指腸乳頭部腫瘤時，宜行內窺鏡或超聲內鏡檢查，增加診斷的準確率。

G1/2級的神經(jīng)內分泌腫瘤分化程度相對較高，預后良好，因此有研究建議行十二指腸乳頭局部切除術，而不必大范圍的根治性切除[5]。也有研究認為神經(jīng)內分泌腫瘤具有不同的形態(tài)學和生物學行為，即使分化程度相對較高的G1級神經(jīng)內分泌腫瘤，因其細胞的異質性，也會在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中具有不確定的惡性潛能及術后的復發(fā)可能。PD術聯(lián)合術后輔助化療是十二指腸乳頭周圍腫瘤治療最合理的治療方法。本組3例十二指腸乳頭神經(jīng)內分泌瘤均行PD手術，但根治效果不一：2例術后暫無復發(fā)，1例術后半年復發(fā)，給予對癥治療，于術后4年8個月死亡。有報道稱，十二指腸壺腹部的神經(jīng)內分泌腫瘤(NET)如果復發(fā)或惡化，即使術后化療，預后也并不理想[6]。神經(jīng)內分泌癌(NEC)分化程度較低，惡性程度較高，即使采取積極的治療，預后仍較差。有醫(yī)療團隊發(fā)現(xiàn)，14例NEC 生存期平均14.5個月(4～30個月)[7]。Selvakumar等[8]發(fā)現(xiàn)5例NEC平均存活時間為10.3個月(7～13個月)。而當腫瘤分化程度較高，惡性程度較低時，可能不行PD手術切除亦不影響患者生存質量。吳衛(wèi)澤等[6]報道過1例十二指腸乳頭神經(jīng)內分泌癌，患者本人及家屬拒絕行胰十二指腸切除手術，僅作局部切除，未作任何化療，隨訪了解患者無復發(fā)和遠處轉移，可能與其腫瘤分化較高、惡性程度較低以及其內分泌成分復雜不均一有關。

神經(jīng)內分泌瘤/癌的潛在淋巴結轉移風險很高，多數(shù)NEC患者因淋巴結轉移，生存時間<24個月[9]。而分化程度相對較高的NET也具備一定的淋巴結轉移可能性。本組3例十二指腸乳頭神經(jīng)內分泌瘤中，2例為G1級腫瘤均出現(xiàn)淋巴結轉移，而G2級的腫瘤未見淋巴結轉移。這充分說明原發(fā)性十二指腸乳頭周圍腫瘤的細胞具有明顯的異質性和轉移趨向，這也是其腫瘤生物學行為的主要特征。腫瘤轉移可從腸內到腸壁外及胰頭十二指腸周圍，并進一步轉移至肝臟與遠處淋巴結的廣泛區(qū)域，使得腫瘤雖然有較好的病理組織學類型，但預后效果并不令人滿意。

本組3例十二指腸乳頭神經(jīng)內分泌瘤患者中，1例術后接受5-Fu化療3個療程，術后生存>5年，隨訪至2015年1月仍無瘤生存，生存質量良好。而1例G1級患者在術后半年即復發(fā)，最終于術后4年8個月因腫瘤復發(fā)死亡。惡性程度較高的神經(jīng)內分泌癌的化療效果不樂觀。陳勝等[5]報道的病例分析顯示，6例NEC患者接受靜脈注射5-Fu化療后，中位生存期為14.5個月。而同一篇病例報道中的另3例十二指腸壺腹部的小細胞癌盡管接受了根治性切除和輔助化療，但是3例患者術后很快出現(xiàn)腫瘤復發(fā)和轉移，生存期分別為3個月、5個月和23個月。

綜上，十二指腸乳頭神經(jīng)內分泌瘤發(fā)病比例極低，與腺癌的臨床表現(xiàn)并無顯著差異，影像學檢查有助于發(fā)現(xiàn)病變，十二指腸鏡檢查可以明確病變部位及病理診斷，對治療方案的制定提供可靠依據(jù)。該腫瘤細胞生物學特性不均一，具有較高術后轉移和術后復發(fā)可能性。其診斷和治療還需要通過積累更多的病例資料以更好的總結其臨床特征、診斷標準，分析其細胞生物學行為，從而制定更有效的治療方案。十二指腸乳頭神經(jīng)內分泌瘤保守的治療方案及療效尚未得到廣泛確認，目前仍以積極的胰十二指腸切除術根治性切除腫瘤為主，術后根據(jù)病理結果給予輔助治療。

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Neuroendocrine tumor of duodenal papilla: a clinical analysis of 3 cases

YU Yi1，XIA Shi-lin1，ZHANG Li-zhi2，SUN Hong-qi1，WANG Chang-miao1

(1.DepartmentofAcuteAbdominalSurgery，theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，Dalian116011，China； 2.DepartmentofPathology，theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，Dalian116011，China)

Objective To study the clinicopathological features, diagnosis and surgical treatment of duodenal papilla neuroendocrine tumors (DPNETs). Methods Clinical data of 3 DPNET patients and their surgical treatment outcome were retrospectively analyzed with related literatures reviewed. The patients were 68,66 and 52 years old. Main clinical symptoms included abdominal pain, diarrhea and upper gastrointestinal bleeding. Imaging studies of 2 cases revealed mass lesions in the descending part of duodenum. Esophagogastroduodenoscopy (EGD) of the 3 cases indicated duodenal papilla lesions. Biopsies demonstrated neuroendocrine tumors by pathology. Results All patients underwent pancreaticoduodenectomy (PD). Pathological reports were G1 grade in 2 cases and G2 grade in 1 case. The patients were followed up after operation. Of the 3 patients, two patients survived while the other patient died due to recurrence after 4years and 8 months of surgery. Conclusion Duodenal papilla neuroendocrine tumor is relatively rare and does not have specific clinical manifestations. Preoperative EGD is helpful for diagnosis. Surgical resection is the mainstay of treatment.

duodenum; neuroendocrine carcinoma; diagnosis; operation

10.11724/jdmu.2015.06.10

國家自然科學基金項目(81273922)

于 藝(1979-)，女，遼寧大連人，主治醫(yī)師。E-mail：yuyi1979@sina.com

王長淼，教授。E-mail： wangchangmiaodl@sina.com

R735.3+1

A

1671-7295(2015)06-0560-04

于藝，夏士林，張麗芝，等. 十二指腸乳頭神經(jīng)內分泌瘤3例報告[J].大連醫(yī)科大學學報，2015,37(6)：560-563.

2015-03-25；

2015-11-09)