唐守艷，陸雯靜，禮 嵩，盛 夏

醋酸阿比特龍藥物試驗中不良事件的護理干預(yù)

唐守艷，陸雯靜，禮 嵩，盛 夏

前列腺癌在全球范圍內(nèi)已成為一個越來越嚴(yán)重的健康問題。隨著每年有679060例男性被診斷為前列腺癌，前列腺癌已成為全球第五大最常見腫瘤［1］。轉(zhuǎn)移性前列腺癌前期以內(nèi)分泌治療為主，但此后幾乎所有的病人逐漸失去對激素的敏感性，發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌 (castration resistantprostate cancer，CRPC)［2］。美國(2011年4月28日)、加拿大(2011年7月28日)和歐盟(2011年9月7日)已相繼批準(zhǔn)醋酸阿比特龍片劑(ZYTIGA?)聯(lián)合潑尼松或潑尼松龍用于既往接受過多西他賽化療的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌病人。但目前醋酸阿比特龍在中國地區(qū)仍未上市。我科室于2012年—2014年參與了3項國際多中心的醋酸阿比特龍治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的臨床研究。3項臨床研究均通過倫理委員會審核并予以批準(zhǔn)。倫理委員會批件原件均保留在專業(yè)組，所有受試者均已知情并簽署知情同意書。本專業(yè)組共有28例受試者口服醋酸阿比特龍藥物分別治療CRPC。用藥后出現(xiàn)的最常見的不良事件有乏力、高血壓、低血鉀、水腫、肝功能異常、骨痛、病理性骨折，針對以上不良事件實施了相應(yīng)的護理干預(yù)，依從方案保證了臨床試驗的順利進行，并且最大限度保證了受試者的安全性和試驗數(shù)據(jù)的完整性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從2012年7月—2014年6月選擇醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌藥物試驗28例，年齡73.2歲±9.3歲。入選標(biāo)準(zhǔn):年齡在18歲及以上的男性;組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為前列腺腺癌，須除外神經(jīng)內(nèi)分泌癌(包括小細(xì)胞癌);有文件證實的前列腺癌進展;接受藥物或者手術(shù)去勢;美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀況評分0分～2分;能夠整片吞服研究藥物;預(yù)計生存期至少為6個月。排除標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重重要臟器衰竭病人;存在潑尼松(皮質(zhì)類固醇)使用禁忌證，如活動性感染或其他病癥;未控制的高血壓(收縮壓≥160 mmHg或舒張壓≥95 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)。如果通過降壓治療，能夠有效控制血壓，則允許有高血壓病史的受試者參與本研究。將受試者隨機分為研究組和對照組各14例，兩組病人年齡、病種、病情程度、用藥及療程等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 干預(yù)方法 對照組:常規(guī)進行醋酸阿比特龍治療，受試者需空腹口服4片醋酸阿比特龍(每片250 mg)每日1次，口服1片潑尼松(每片5 mg)每日2次。在服藥前至少2 min和服藥后至少1 h內(nèi)不得進食，應(yīng)以水整片送服，服藥時間不固定，用藥前1周進行用藥指導(dǎo)同時給予常規(guī)護理。研究組:受試者在用藥前1周開始給予護理干預(yù)，包括心理和皮膚護理干預(yù)、健康教育、飲食指導(dǎo)及囑咐受試者定期自我監(jiān)測血壓以更好地保證治療的連續(xù)性。囑受試者清晨起床空腹服用4片醋酸阿比特龍(每片250 mg)1 h以后進食早餐，中午和晚上隨餐各口服潑尼松1片(5 mg)，嚴(yán)格按照用法、用量服用，固定服用時間。

1.2.1.1 心理護理 充分做好解釋工作，在用藥前向受試者介紹醋酸阿比特龍的作用機制以及在已上市國家的用藥療效，以減少受試者對藥物的排斥和不依從。指導(dǎo)家屬同步參與干預(yù)措施，針對性地與受試者進行心理上的溝通、交流、關(guān)心、安慰。并加強隨訪頻率，任何護理操作都充分知情，告知原因及目的以消除受試者及家屬的心理顧慮，取得受試者的合作與信任。

1.2.1.2 不良事件干預(yù)方法 參與醋酸阿比特龍藥物臨床試驗后，受試者可能會出現(xiàn)一種或多種藥物不良事件，如果能及時給予積極有效的護理干預(yù)，可以改善和預(yù)防不良事件的發(fā)生。①高血壓、低血鉀、水腫和液體潴留的護理干預(yù):研究護士安排受試者訪視前靜坐30 min。囑受試者做好高血壓病情的自我監(jiān)測，按時、準(zhǔn)確將血壓情況記錄于病人日志。飲食中減少脂肪攝入，應(yīng)食用低脂、低鹽、含鉀豐富的食物。研究護士在隨訪時重點觀察受試者精神狀態(tài)，傾聽受試者主訴。提醒研究醫(yī)生根據(jù)受試者具體情況確定是否補鉀，強調(diào)在服用醋酸阿比特龍期間不得食用亞麻籽油。單純下肢水腫者減少站立或坐位時間，盡量平臥，抬高下肢，以減輕水腫，必要時酌情減少潑尼松服用劑量。研究護士根據(jù)受試者隨訪的具體情況，提前做好時間安排、檢查、預(yù)約等工作。②骨痛、尿路感染的護理干預(yù):指導(dǎo)正確服用鎮(zhèn)痛藥物，隨訪和就醫(yī)途中盡量有研究護士和家屬陪同，觀察小便標(biāo)本量、色、質(zhì)，合理使用抗生素，保持會陰部清潔衛(wèi)生。

1.2.2 觀察指標(biāo) 比較兩組受試者用藥后不良事件的發(fā)生情況，不良事件包括乏力、骨痛、高血壓、低血鉀、尿路感染、水腫和液體潴留。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用IBM SPSS v.20.0統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05(雙側(cè))為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

目前正在研究的醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌藥物臨床試驗共3項，64例受試者參與篩選，最終28例受試者接受進入開放醋酸阿比特龍治療，其中14例受試者采用護理干預(yù)手段，達到預(yù)期試驗?zāi)康?，通過護理干預(yù)提高了試驗研究的質(zhì)量。見表1。

表1 兩組不良事件發(fā)生情況比較例(%)

3 討論

本研究表明通過給予受試者有效的護理干預(yù)措施，在新藥醋酸阿比特龍藥物臨床試驗過程中有效控制了受試者乏力、骨痛(或病理性骨折)、高血壓、低血鉀、尿路感染、水腫和液體潴留等不良事件的發(fā)生，同時配合心理護理，加強受試者依從性的同時也提高了前列腺癌病人的生活質(zhì)量。有效的護理干預(yù)有助于病人的病情恢復(fù)，也可對未來醋酸阿比特龍在中國上市后的用藥護理給予指導(dǎo)。通過有效的護理干預(yù)，病人的整體情況得到了很大的改善，項目實施過程中本研究中心沒有因上述不良事件的發(fā)生而中止醋酸阿比特龍藥物試驗的病例。

3.1 心理護理 中國的流行學(xué)數(shù)據(jù)顯示，中國的前列腺癌發(fā)病率呈逐年遞增［3］。尤其是CRPC病人藥物治療資源稀缺，且前列腺癌CRPC受試者大多都是高齡且長期患病，他們極易出現(xiàn)消極、焦慮及恐懼心理。受試者對藥物臨床試驗缺乏認(rèn)識，導(dǎo)致對參與臨床試驗排斥和不依從。經(jīng)過研究護士全程的心理護理干預(yù)，針對不同受試者的心理特點，制訂合理的、科學(xué)的心理護理方案，給予受試者心理支持。做到任何護理操作都讓受試者充分知情，消除受試者及家屬的心理顧慮，取得受試者的合作與信任。有文章也指出家屬是癌癥病人主要的支持者，他們對病人的心理狀態(tài)、性格行為、生活習(xí)慣、家庭環(huán)境等最為了解，對病人的關(guān)心和照顧在某種意義上是他人所不能代替的［4］。研究護士在隨訪期間指導(dǎo)家屬施行同步參與干預(yù)措施，樹立受試者積極的心態(tài)，正確面對疾病，及時給予心理疏導(dǎo)和反饋。研究護士和家屬共同進行心理干預(yù)，提高了受試者的依從性，從而達到提高臨床試驗質(zhì)量，干預(yù)組14例受試者無脫落、無失訪。

3.2 藥物引起的高血壓、低血鉀及液體潴留的護理干預(yù) 由表1可看出，通過比較護理干預(yù)前后發(fā)生不良事件，對照組發(fā)生高血壓比例為57.14%，研究組發(fā)生高血壓比例為14.29%;對照組低血鉀發(fā)生率為50.00%，研究組發(fā)生低血鉀率為7.14%;對照組發(fā)生水腫和液體潴留率為78.57%，研究組發(fā)生水腫和液體潴留率為28.57%。研究組不良事件的發(fā)生率均明顯降低。通過閱讀試驗藥物的方案說明書，并且查閱大量相關(guān)國內(nèi)外文獻，了解到醋酸阿比特龍的藥理作用機制中，對人體細(xì)胞色素P45017α酶(CYP17)的抑制作用可能會引起鹽皮質(zhì)激素過量，由此引發(fā)皮質(zhì)醇水平下降繼而導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)代償性增加，并引起高血壓、低鉀血癥和體液潴留［5］。由此預(yù)測服用該藥物最可能發(fā)生如上不良反應(yīng)事件。由試驗結(jié)果可以看出采取積極的護理干預(yù)措施是降低該藥物不良事件發(fā)生的重要手段。

發(fā)生前列腺腫瘤的病人多數(shù)為年齡較大者，大多數(shù)病人本身患有高血壓或者為高血壓高風(fēng)險人群。研究顯示通過健康教育，給受試者及家屬介紹一些防治高血壓的基礎(chǔ)知識，安排受試者訪視前靜坐30 min，減少來訪途中因運動對血壓影響可以有效控制血壓發(fā)生率。對于已患高血壓的受試者宣教合理和規(guī)范的用藥、飲食指導(dǎo)，囑咐受試者堅持長期服藥，并了解所服用藥物的作用及副反應(yīng)可有效控制血壓升高。對于出現(xiàn)副反應(yīng)或不能有效的控制血壓時研究護士應(yīng)及時向研究醫(yī)生匯報，并告知其于心內(nèi)科門診進行調(diào)整用藥。飲食中減少脂肪攝入，應(yīng)吃低脂、低鹽食物。鼓勵受試者做好高血壓的病情自我觀察，囑咐并指導(dǎo)受試者按時、準(zhǔn)確將血壓情況記錄于病人日志，養(yǎng)成自行監(jiān)測血壓的習(xí)慣。

在對低血鉀的護理干預(yù)過程中，研究護士在隨訪中著重觀察病人精神狀態(tài)，傾聽受試者主訴。因為根據(jù)相關(guān)臨床護理經(jīng)驗以及疾病發(fā)生的病理可以推斷，低血鉀早期的臨床表現(xiàn)為四肢無力、注意力不集中、嗜睡、神情淡漠、心律失常等，若有以上癥狀出現(xiàn)，研究護士應(yīng)警惕受試者出現(xiàn)低鉀血癥。有效的干預(yù)措施是安排每周1次或更頻繁的實驗室電解質(zhì)檢測。血鉀在3.0 mmol/L～3.5 mmol/L時，研究醫(yī)生根據(jù)病人具體情況確定是否補鉀［6］。對于或已經(jīng)存在低血鉀的受試者，研究護士應(yīng)及時匯報研究醫(yī)生協(xié)助用藥及處理，密切隨訪，及時收集實驗室報告，將受試者的血鉀水平維持在4.0 mmol/L以上。飲食上應(yīng)特別強調(diào)在服用醋酸阿比特龍期間不得食用亞麻籽油，因亞麻籽油中有雌激素活性和抗雌激素活性，可潛在降低血鉀的水平，從而誘發(fā)低血鉀的發(fā)生。

方案中規(guī)定藥物配合服用潑尼松使用，是因為在眾多皮質(zhì)類固醇中，潑尼松常作為與批準(zhǔn)的化療藥物聯(lián)合使用的標(biāo)準(zhǔn)治療［7］或單藥治療，可緩解高血壓、低血鉀及液體潴留等癥狀。但口服潑尼松的副反應(yīng)會引起受試者身體水腫，特別是下肢水腫。研究護士對受試者日常生活中的健康教育是非常重要的。在每次訪視時研究護士應(yīng)傾聽病人主訴，協(xié)助研究者查看水腫部位，提醒研究者必要時酌情減少強的松服用劑量。單純的下肢水腫者應(yīng)減少站立或坐位時間，盡量平臥，抬高下肢，以減輕水腫。對于輕度水腫者須限制活動，衣著柔軟、寬松，床鋪平整、干燥，避免水腫部位皮膚受摩擦和破損，以受試者保持最佳舒適度為主。平日應(yīng)適當(dāng)控制飲水量，每日飲水量依水腫原因、程度及尿量而定。飲食方面，原則上應(yīng)少鹽飲食，每日以2 g～3 g為宜，不再另加含鹽食物。

3.3 骨痛的護理干預(yù) 在晚期前列腺癌中，有超過90%的病人會出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移［8］，骨轉(zhuǎn)移最初發(fā)生在中軸骨，后出現(xiàn)在四肢骨［9］。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的持續(xù)疼痛及暴發(fā)痛，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。其中藥物治療是控制慢性骨痛的主要方法。但是骨痛除了與腫瘤刺激的部位、強度、頻率有關(guān)，還受病人心理狀態(tài)的影響［10］。通過護理干預(yù)則是緩解骨痛和預(yù)防病理性骨折的重要手段。本研究組14例受試者通過研究護士對受試者及家屬進行有效的幫助和指導(dǎo)，減輕了其思想顧慮。結(jié)合受試者完成的疼痛調(diào)查表針對性地實施宣教。隨訪和就醫(yī)的路途中有研究護士和家屬陪同，避免受試者獨自行走，降低病理性骨折的發(fā)生幾率，提高了病人的生活質(zhì)量。提醒受試者日?；顒又斜苊鈩×疫\動，鼓勵主動表達不適，及時干預(yù)并介紹成功病例，增強信心。研究護士通過積極的隨訪和有效的溝通，可以及時發(fā)現(xiàn)問題并提前干預(yù)。本組結(jié)果提示，護理干預(yù)對預(yù)防晚期前列腺癌病人骨痛效果顯著。

3.4 尿路感染的護理干預(yù) 前列腺癌基礎(chǔ)疾病屬于長期消耗性疾病，且部分受試者合并糖尿病而導(dǎo)致的惡病質(zhì)，這些都是尿路感染發(fā)病的重要因素。本研究中受試者平均年齡73.2歲，和青年人相比，老年人機體的抵抗力通常會較弱，且隨著年齡的逐漸增長，老年人的體質(zhì)還會逐漸出現(xiàn)下降現(xiàn)象，從而會導(dǎo)致受感染的概率出現(xiàn)一定的上升趨勢［11］。有醫(yī)學(xué)綜述中表示，前列腺增生合并尿路感染的病人病原菌的分布及耐藥性明顯區(qū)別于普通病人的泌尿系感染，治療上應(yīng)選擇個體化方案，根據(jù)其感染的原因制訂治療方案，通過病因的預(yù)防、尿培養(yǎng)確定病原菌菌株及敏感藥物、堿化尿液等方法縮短治療周期，減輕病人痛苦［12］。積極治療伴隨疾病如糖尿病，病人由于尿中葡萄糖為細(xì)菌生長提供了營養(yǎng)，易并發(fā)尿路感染，因此對伴有糖尿病者應(yīng)予積極治療，才能有效遏制感染的進展［13］。對于有導(dǎo)尿管受試者，研究護士應(yīng)做好會陰護理，定時放尿，鼓勵其多飲水，加強膀胱功能鍛煉。并告知在下床活動時引流袋不可高于會陰平面，防止逆行感染。每次訪視送檢小便樣本時，研究護士應(yīng)觀察小便標(biāo)本量、色、質(zhì)。若出現(xiàn)尿液渾濁應(yīng)留取尿標(biāo)本復(fù)查尿常規(guī)并及時詢問受試者的自覺癥狀，有無出現(xiàn)尿路刺激征，定時監(jiān)測體溫變化，加強生命體征監(jiān)測。如有異常及時并匯報研究者，早期及時給予抗生素治療。宣教受試者保持會陰部清潔。經(jīng)上述的治療與護理干預(yù)措施，本組受試者尿路感染的發(fā)生率有明顯改善。

3.5 乏力的護理干預(yù) 由于前列腺癌疾病本身和服用醋酸阿比特龍藥物后均會導(dǎo)致病人乏力，且乏力是一種主觀感受，而對乏力的評估很大程度上依賴于受試者的主觀陳述，因此在用藥前后需加強與受試者的溝通，增加隨訪頻率，積極詢問主觀癥狀。針對受試者出現(xiàn)的輕度、中度的疲勞，研究護士可根據(jù)每位受試者的具體情況給予講解發(fā)生乏力的原因和宣教受試者緩解乏力的方法，如平時日常生活中將事情按輕重緩急進行，并通過和病友聊天、音樂、書籍、看電視等方式放松自己，盡量保持活力，合理安排休息時間。在病人隨訪期間，盡量減少受試者走動，做好各輔助科室檢查預(yù)約工作，做到病人隨訪當(dāng)天第一時間能拿到預(yù)約單，并盡快完善各項檢查。本組經(jīng)護理干預(yù)后乏力癥狀發(fā)生率有明顯改善。

4 小結(jié)

隨著現(xiàn)代醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展和國家對新藥研發(fā)的大力扶持，藥物臨床試驗已經(jīng)成為推動人類健康事業(yè)向前發(fā)展的重要手段。對于腫瘤病人而言，能通過參與國際多中心新藥的藥物臨床試驗，使用到國際最前沿的藥物，也成為晚期腫瘤病人延長生存期的一種重要手段。

在新藥的藥物臨床試驗實施過程中，除了研究醫(yī)生實施診療外，研究護士是必不可少的研究人員。參加臨床試驗的研究護士既要確保臨床試驗在高質(zhì)量的前提下開展，同時又承擔(dān)病區(qū)醫(yī)療服務(wù)，既要有扎實的護理專業(yè)知識和技能，同時還要具備一定的藥學(xué)知識，能夠根據(jù)新藥的藥理作用預(yù)測藥物不良反應(yīng)，并采取恰當(dāng)?shù)?、對癥的護理干預(yù)手段預(yù)防以及處理相應(yīng)的不良反應(yīng)事件的發(fā)生，最大限度地保證受試者的安全。

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(本文編輯 孫玉梅)

Nursing intervention on adverse events in Abiraterone acetate drug trials

Tang Shouyan，Lu Wenjing，Li Song，et al(Shanghai Changhai Hospital，Shanghai 200433 China)

［目的］探討護理干預(yù)在去勢抵抗性前列腺癌病人參加醋酸阿比特龍藥物臨床試驗后出現(xiàn)不良事件中的應(yīng)用方法。［方法］將28例去勢抵抗性前列腺癌病人隨機分為研究組和對照組各14例;對照組受試者在服用醋酸阿比特龍后常規(guī)進行護理;研究組受試者在用藥前1周給予護理干預(yù)，其余措施同對照組;比較兩組不良事件發(fā)生情況。［結(jié)果］兩組用藥后乏力、骨痛、高血壓、低血鉀、尿路感染、水腫和液體潴留發(fā)生情況比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。［結(jié)論］針對參加醋酸阿比特龍藥物臨床試驗的受試者出現(xiàn)的不良事件進行護理干預(yù)是至關(guān)重要的，不僅使受試者獲得了最大受益，而且對新藥醋酸阿比特龍在中國上市后的臨床護理工作可提供參考。

前列腺癌;阿比特龍;藥物試驗;護理干預(yù);不良事件

R473.73

A

10.3969/j.issn.1009－6493.2015.04.023

1009－6493(2015)02A－0458－04

國家“重大新藥創(chuàng)新”腫瘤和泌尿生殖系統(tǒng)疾病新藥臨床評價技術(shù)平臺建設(shè)基金項目，編號:2012ZX09303011－002。

唐守艷，護師，本科，單位:200433，上海長海醫(yī)院;陸雯靜、禮嵩、盛夏(通訊作者)單位:200433，上海長海醫(yī)院。

2014－06－24;

2015－01－06)