吳婧，董欣敏，鄭燕芳,#，張積仁,

1. 南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院腫瘤中心，廣州 510282 2. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬人民醫(yī)院腫瘤科，呼和浩特 010010

鎘致癌的分子機制研究進展

吳婧1，董欣敏2，鄭燕芳1,#，張積仁1,

1. 南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院腫瘤中心，廣州 510282 2. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬人民醫(yī)院腫瘤科，呼和浩特 010010

鎘是一種無處不在的重金屬環(huán)境污染物，廣泛用于工業(yè)環(huán)境中。普通人主要通過攝食、吸煙及飲水等方式攝入鎘。1993年國際腫瘤研究機構(gòu)(IARC)就已將鎘及其化合物列為第1類人致癌物，鎘的致癌性被廣泛研究，大量研究發(fā)現(xiàn)鎘會提高肺癌、前列腺癌、乳腺癌、消化道腫瘤等腫瘤的患病風險。但至目前為止，鎘的致癌分子機制尚不清楚。大量研究認為鎘通過以下幾方面致癌：氧化應激、抑制DNA損傷修復、DNA異常甲基化、抑制細胞凋亡、影響細胞周期調(diào)控、致多種基因異常表達、雌激素樣效應、促進腫瘤干細胞生長、慢性炎癥刺激。

鎘；重金屬；致癌；分子機制

鎘是一種常見的有毒金屬及環(huán)境污染物，廣泛應用于工業(yè)生產(chǎn)環(huán)境中，包括電鍍、制造工業(yè)顏料、塑料穩(wěn)定劑、鎳鉻電池等，與人們生活息息相關。對于普通人群，主要是通過吸入污染空氣中的鎘，及食用鎘污染的農(nóng)作物(如含鎘大米)等方式攝入鎘。當然，吸煙也是慢性鎘吸入的另一重要來源。隨著經(jīng)濟的飛速發(fā)展，鎘污染對于人類的影響越來越大。

鎘具有分子毒性作用，可引起人和動物的肺、肝、腎等多種器官[1]以及心血管、免疫、神經(jīng)等多系統(tǒng)功能損傷[2]，還具有較強的致癌作用。1993年國際腫瘤研究機構(gòu)(IARC)已將鎘及其化合物列為第1類人致癌物[3]。各國學者進行的流行病學、動物及人的實驗中，皆認為鎘與肺癌、前列腺癌、腎癌、乳腺癌、消化系腫瘤等多系統(tǒng)腫瘤發(fā)生相關[2,4]。之后各國學者就鎘致癌的分子機制又進行大量研究，發(fā)現(xiàn)鎘可通過誘導氧化應激、抑制DNA修復、促使DNA異常甲基化、干擾多種基因表達、影響細胞周期調(diào)控、抑制細胞凋亡、促進炎癥因子產(chǎn)生等多種方式致腫瘤發(fā)生(詳見圖一)，近年來多國學者又提出鎘作為擬雌激素內(nèi)分泌干擾物，影響雌激素作用，從而促進乳腺癌發(fā)生發(fā)展。此外，鎘作用于細胞周圍微環(huán)境，促進正常干細胞轉(zhuǎn)化為腫瘤干細胞，也是近年來鎘致癌所提出的一種新觀點。本文就將對近年來關于鎘致癌的可能分子機制的研究進展作一綜述。

圖1　鎘致癌的作用機制Fig. 1　Molecular mechanisms of cadmium induced carcinogenesis

1　鎘致癌的分子機制 (Molecular mechanisms of cadmium induced carcinogenesis)

1.1誘導氧化應激

多項研究表明，鎘能誘導細胞氧化損傷，產(chǎn)生活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)，這被認為是鎘致癌的重要機制[2,5-6]。和其他金屬不同，鎘極少通過芬頓反應(fenton-type)參與自由基形成，因其無法像其他金屬離子一樣接收及傳遞電子。鎘主要通過抑制超氧歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽還原酶(glutathione reductase，GSSG-R)等自由基清除酶活性而增強ROS對細胞損傷。研究證實，鎘主要通過3方面抑制自由基清除酶：1)與SOD、GSSG-R、硫氧還原蛋白等酶的巰基緊密結(jié)合，抑制這些酶的抗氧化活性[5]；2)替代銅和鋅與MT蛋白結(jié)合，減少鋅、銅離子運送至肝臟，抑制CuZn-SOD形成[2]；3)與谷胱甘肽過氧化物酶中的硒形成復合物，抑制其活性[7]。此外，鎘還可通過活化黃嘌呤氧化酶、血紅色素氧化酶2 (heme oxygenase 2，HO-2)使機體產(chǎn)生過量ROS[2]。鎘對于線粒體的侵襲及損傷也是另一產(chǎn)生ROS的重要原因。線粒體是細胞呼吸及能量產(chǎn)生的重要場所，也是產(chǎn)生大量ROS的場所。鎘可通過鈣單向通道進入細胞基質(zhì)，打開線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔[6]，也可通過作用于線粒體內(nèi)膜上的腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運蛋白[6]，影響線粒體通透性，致線粒體腫脹、損傷，從而影響線粒體電子鏈傳導，產(chǎn)生ROS。

大量ROS攻擊不飽和脂肪酸，形成多種形式自由基及其他終產(chǎn)物，攻擊DNA致其損傷，最終致使基因突變。而原癌基因、抑癌基因等基因突變(如ras癌基因GC與TA易位，導致其活化；抑癌基因p53GC與TA易位，導致其滅活)則進一步誘導腫瘤的發(fā)生發(fā)展[8]。也有研究認為，鎘致氧化應激只是致腫瘤過程中的啟動因子，其通過刺激細胞產(chǎn)生一系列反應，導致細胞功能、代謝紊亂，甚至抑制凋亡，從而促使腫瘤發(fā)生[9-10]。

1.2抑制DNA損傷修復

DNA損傷修復在維系生物體遺傳或基因組穩(wěn)定性中發(fā)揮重要作用，其功能抑制與多種腫瘤的發(fā)展息息相關。多項研究皆證實鎘可通過多種途徑抑制DNA損傷修復：1)抑制堿基切除修復(base-excision repair，BER)：研究證實低劑量鎘可以抑制BER相關修復酶人8-羥基鳥嘌呤DNA糖苷酶(human 8-hydroxyguanine deoxyribonucleic acid glycosidase，hOGG1)的表達及活性，從而影響人8氧鳥嘌呤(7,8-dihydro-8-oxoguanine，8-oxoG)(氧化應激常見產(chǎn)物)GT易位的堿基修復，而致基因突變[11]。而且hOGG1的活性抑制與鎘暴露呈時間及劑量依賴性[12]。Bravard等[12]認為鎘是通過增加hOGG1對應激顆粒的親和力，抑制hOGG1基因的翻譯速率，從而抑制hOGG1的表達；2)抑制核苷酸切除修復(nucleotide excision repair，NER)：研究指出，鎘可通過替代鋅指蛋白中的鋅而影響DNA修復酶XPA、Fpg的活性，從而抑制NER[13-14]；3)抑制錯鏈斷裂修復(mis mathch repair，MMR)：鎘可抑制錯配修復蛋白Msh2-Msh6和Msh2-Msh3的活性，影響ATP結(jié)合、水解MMR相關作用酶以及Msh2-Msh6和Msh2-Msh3與DNA的結(jié)合，并且也降低它們對錯配部位的分辨能力[15-16]。

1.3誘導DNA異常甲基化

DNA異常甲基化也是鎘致癌的重要機制之一。Yuan等[17]發(fā)現(xiàn)當小鼠暴露于鎘會導致小鼠體內(nèi)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1及DNMT3b顯著增加，從而使抑癌基因p16超甲基化，導致其表達降低，而當運用脫甲基試劑后，p16則表達增加。Hossain等[18]則發(fā)現(xiàn)長期暴露于低劑量鎘，會致使LINE-1基因(即長散步重復元件反轉(zhuǎn)座子)低甲基化，而LINE-1基因的低甲基化可引起染色體斷裂、缺失、擴增、轉(zhuǎn)位和雜合子缺失等基因不穩(wěn)定性事件發(fā)生，從而促進腫瘤進展。此外，研究發(fā)現(xiàn)短期暴露于鎘，會致使原癌基因甲基化減少，而長期暴露于鎘則會導致基因超甲基化，推測這可能與DNMT活性有關[19]，但具體機制尚待研究。

1.4抑制細胞凋亡

鎘還可能通過抑制細胞凋亡而誘導腫瘤發(fā)生，多項研究均顯示鎘會抑制多種細胞凋亡。鎘抑制細胞凋亡可能是通過以下途徑實現(xiàn)的：1)影響細胞自噬：Son等[10]發(fā)現(xiàn)經(jīng)鎘處理的細胞，會促使Bcl-2基因蛋白(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)、Bcl-xL基因蛋白(B-cell lymphoma-extra large，Bcl-xL)等抗凋亡蛋白以及Nrf2(NF-E2-related factor 2)、P62等基因高表達，而這些基因、蛋白的高表達，可能會干擾細胞自噬而使細胞無法凋亡，而其中又以Nrf2、P62基因的高表達作用明顯。敲除Nrf2、P62基因后，細胞的生長速度大大降低；2)通過AKT/GSK-3β/β-catenin通路作用：Son等[9]發(fā)現(xiàn)長期暴露于鎘會促使PI3Ks/AKT及Wnt/β-catenin兩條信號通路中的多種物質(zhì)活性大大增加，包括細胞內(nèi)糖原合成酶激酶3β(Glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)、β-catenin、磷脂酰肌醇-激酶(phosphatidylino-sitol 3-kinases，PI3Ks)及其下游分子絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Akt等物質(zhì)，而這兩條通路都與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關聯(lián)緊密。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，鎘通過刺激細胞產(chǎn)生ROS，產(chǎn)生大量抗氧化酶，而其中抗氧化酶SOD1及SOD2會抑制信號轉(zhuǎn)導通路中的磷酸化水平，抑制GSK-3β活化，從而抑制β-catenin降解，致細胞凋亡失控。而AKT也是通過GSK-3β抑制β-catenin的降解而致癌的(詳見圖2)；3)影響抑癌基因表達：Urani等[20]發(fā)現(xiàn)鎘可能通過兩方面機制作用于抑癌基因P53：a通過磷脂酰肌醇-3激酶相關激酶磷酸化作用影響P53；b替代鋅指結(jié)構(gòu)中的鋅而影響DNA結(jié)合能力，從而抑制細胞凋亡[21]。

圖2　鎘作用于AKT/GSK-3β/β-catenin通路Fig. 2　Cadmium-induced activating of AKT/GSK-3β/β-catenin signaling

當然大量研究也證實鎘可通過各種途徑誘導細胞凋亡[6-7,22]。鎘究竟在何種情況下誘導細胞凋亡，又在何種情況下抑制細胞凋亡，尚待研究。Son等[9]發(fā)現(xiàn)用2 μmol·L-1鎘處理支氣管上皮細胞(BEAS-2B)1月后，未觀察到細胞顯著增殖，而將處理時間延長至2月后，則發(fā)現(xiàn)細胞顯著增殖。這是否意味著，只有當機體內(nèi)鎘含量達到一定水平及劑量時，才會抑制細胞凋亡，而低于此劑量時則不僅不會抑制細胞凋亡，甚至會促進細胞凋亡。此外也有學者認為，在鎘致癌過程中，其可能通過啟動細胞凋亡機制，促使表型接近正常的癌細胞群凋亡，而抑制惡性程度顯著的癌細胞的凋亡。

1.5影響細胞周期調(diào)控

細胞周期是細胞生命活動的基本過程，細胞在周期時相的變遷中進入增殖、分化、衰老和死亡等生理過程，若細胞周期調(diào)控異常，則細胞將進入病理狀態(tài)，易致腫瘤。目前關于鎘影響細胞周期調(diào)控的研究較少。Choi等[23]認為鎘主要是通過抑制細胞周期蛋白依賴性激酶Ⅱ(cyclin-dependent kinase 2，CDK2)，增加P21表達，從而增加p21-cyclin E-CDK2復合體的合成而導致細胞G1期阻滯；Bork等[24]則認為鎘可通過氧化應激及DNA損傷激活ATM/ATR通路致細胞G2/M期阻滯，而G2/M期阻滯則有利于細胞抗凋亡，當逆轉(zhuǎn)鎘誘導的G2/M期阻滯后，細胞凋亡增加。

1.6雌激素樣效應

1994年，Garcia等[25]首次提出鎘是一種金屬雌激素。之后Johnson等[26]發(fā)現(xiàn)去除大鼠卵巢后，在大鼠腹腔內(nèi)注射低濃度鎘，會誘導子宮內(nèi)膜增生、乳腺發(fā)育，具有早期致癌性。之后學者通過實驗驗證鎘確實具有雌激素效應，但同時也發(fā)現(xiàn)鎘只能在較低濃度下影響雌激素作用，濃度過高則會導致細胞損傷[27]。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，鎘是以非競爭性抑制的方式阻止雌二醇(E2)與雌激素受體α(estrogen receptor α，ERα)結(jié)合，從而影響雌激素調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄和表達。研究認為，鎘與ERα結(jié)合的2個機制位點可能為：1)鎘與配體結(jié)合區(qū)域；2)鎘取代與DNA結(jié)合區(qū)域的鋅，增加DNA與ERα的結(jié)合力，從轉(zhuǎn)錄水平影響雌激素對乳腺細胞的作用[28]。Ponce等[29]則發(fā)現(xiàn)鎘是通過刺激趨化因子SDF-1表達，作用于ERα通路。此外，Liu等[30]發(fā)現(xiàn)鎘具有致有絲分裂的能力，可通過與細胞膜表面相應受體GPR30結(jié)合，激活Erk-1/-2及AKT途徑而產(chǎn)生促增殖能力。

1.7促進正常干細胞轉(zhuǎn)化為腫瘤干細胞

近年來提出一個新觀點，多項研究認為鎘可作用于細胞周圍微環(huán)境，促使正常干細胞轉(zhuǎn)化為腫瘤干細胞[31-33]。Xu等[33]認為鎘可能通過遺傳、漸進性改變、氧化應激或感染等機制作用于細胞周圍微環(huán)境，而感染這一機制得到支持較多，因為鎘可作為一個炎癥刺激因子，可以刺激前列腺細胞周圍微環(huán)境改變，而事實上學者們也在鎘暴露下發(fā)現(xiàn)細胞周圍環(huán)境中多種炎癥因子的增加。Barrett等[32]也得到了相似的結(jié)論。Qu等[31]也觀察到在鎘作用于細胞周圍微環(huán)境后，OCT4(細胞分化的重要因子，在腫瘤干細胞中高度表達)、CD44(一種干細胞表面標志，在致癌細胞群中高度表達)及CXCR4(利于腫瘤轉(zhuǎn)移)等基因表達增加，而這些基因的表達增加將大大促進腫瘤干細胞的增殖、轉(zhuǎn)移。

1.8干擾多種基因的表達

大量研究發(fā)現(xiàn)鎘可作用于多種基因，干擾多種基因表達(上調(diào)或下調(diào))，從而從多個方面影響腫瘤的增殖、分化、轉(zhuǎn)移等(詳見表1)。

1.9作用于炎癥因子，影響細胞免疫功能

多年前學者就提出腫瘤的發(fā)生發(fā)展可能與炎癥相關，如幽門螺桿菌感染所致的慢性萎縮性胃炎增加胃癌發(fā)生的危險性，HBV感染致慢性肝炎、肝硬化增加肝癌發(fā)生的危險性。而近年來不少學者發(fā)現(xiàn)鎘會刺激一系列炎癥因子產(chǎn)生，從而促進腫瘤發(fā)生發(fā)展。Kundu等[34]發(fā)現(xiàn)鎘可通過促使上皮細胞生長因子過表達，而促使下游通路炎癥因子表達，最終促進細胞增殖。Freitas等[35]也發(fā)現(xiàn)鎘、鋅、鎳可以促進NF-κB通路激活，產(chǎn)生大量炎癥因子，而這些炎癥因子的產(chǎn)生在促進腫瘤的發(fā)展方面起到重要作用。

2　研究展望 (Future research)

總之，鎘致癌的機制相當復雜，鎘可通過多種分子機制從多個方面作用于細胞(詳見圖3)，影響細胞分化、增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡等多個方面，但目前研究表明，要完全理解這些相關因素在鎘致癌過程中的相互作用，尚需大量更進一步的研究。結(jié)合目前有關鎘致癌分子機制的研究情況，今后我們可以從以下幾個方面展開對鎘致癌的深入研究：

1)鎘致癌的具體機制。如前所述，鎘可以通過多種途徑導致腫瘤的發(fā)生，但是各個途徑尚存在很多值得探索與解決的問題。如在不同情況下，鎘既可以誘導細胞凋亡，又可以促進細胞增殖，究竟是何種機制導致鎘出現(xiàn)這2種不同的生物學作用，有待研究；短期暴露于鎘，會致使原癌基因甲基化減少，而長期暴露于鎘則會導致基因超甲基化，這其中的機制也需進一步探索；鎘是通過何種機制作用于多種不同基因(表1)，從而導致癌癥的發(fā)生，也是值得解決的一個課題。此外，鎘可以通過眾多的通路導致腫瘤的發(fā)生，這些通路之間是否會相互影響，是否會環(huán)環(huán)緊扣，最終共同導致腫瘤的發(fā)生，這也需深入研究。目前，隨著生態(tài)污染的日益嚴重，有很多學者提出多種金屬聯(lián)合作用致癌的新理念，認為癌癥的發(fā)生發(fā)展和多種重金屬聯(lián)合作用息息相關，而鎘抑制自由基清除酶系統(tǒng)、抑制DNA修復系統(tǒng)等作用，是否會提高其他致癌因素的作用力，也有待探索。總之，只有更加深入的去研究鎘致癌的分子機理，才能使我們更加全面的了解鎘致癌的原理，也才能為我們?nèi)蘸箧k致癌的分子防治工作奠定研究基礎。

表1　鎘作用于各種腫瘤相關基因

注：↑表示基因表達激活；↓表示基因表達受到抑制。

Note: ↑means activation of gene;↓means inhibit the expression of gene.

圖3　鎘致癌分子機制示意圖Fig. 3　A schematic representation of the mechanisms involved in cadmium-induced carcinogenesis

2)鎘的生物毒性評價。目前，有大量文獻著重于研究鎘致癌的分子機制，但是如何能客觀、準確、方便的評估鎘對于生物個體的毒性作用，卻有待研究。我們現(xiàn)在能通過原子吸收光譜(atomic absorption spectroscopy，AAS)定量檢測法、電感耦合等離子體質(zhì)譜儀(inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS)定量檢測法等方法，測得血清、血漿、尿液、頭發(fā)中的鎘含量，而這僅僅只能反映鎘在體內(nèi)的儲存含量，無法直接、客觀的反映鎘對于機體的生物毒性損傷作用。眾所周知，鉛進入紅細胞后主要作用于紅細胞中的δ-氨基酮戊酸脫水酶(delta-aminolevulinic acid dehydratase，ALAD)，抑制其活性，因而ALAD活性可以間接反映鉛對于機體的生物毒性損傷。那么，參照鉛，利用鎘致癌的多種機理，我們能否尋找到一種合適的標志物，去反映、評估鎘對于機體的生物毒性損傷，這也是值得我們研究的一大課題。

3)鎘的分子防治。既然鎘會導致癌癥的發(fā)生，那么如何防治、逆轉(zhuǎn)鎘的這種生物毒性作用，成為我們研究的重中之重。在清楚的了解鎘致癌的分子機制上，我們才能更好的進行鎘的分子防治工作。在鎘的眾多致癌通路中，我們是否可以尋找到幾個藥物靶點，一方面阻斷鎘對于機體的致癌作用，另一方面減輕藥物對于機體的毒性損傷，甚至尋找到一種可以逆轉(zhuǎn)鎘的致癌作用的藥物，這也是我們未來的研究重點之一。

如今分子生物學、基因技術的飛速發(fā)展，相信將更有助于我們進一步了解鎘致癌的機制，而這又必定推動我們鎘致癌防治研究工作前進一大步。

通訊作者簡介：張積仁(1955-)，男，博士，主任醫(yī)師，教授，主要從事腫瘤發(fā)生機制及腫瘤綜合治療的研究工作，發(fā)表學術論文400余篇。

共同通訊作者簡介：鄭燕芳(1974-)，女，博士，主任醫(yī)師，教授，主要從事腫瘤分子發(fā)生機制及腫瘤內(nèi)科治療的研究工作，發(fā)表國內(nèi)及國外學術論文100余篇。

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Recent Research Progress in Molecular Mechanisms of Cadmium Induced Carcinogenesis

Wu Jing1, Dong Xinmin2, Zheng Yanfang1,#, Zhang Jiren1,*

1. Oncology Center, Zhujiang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510282, China 2. Department of Oncology, Affiliated People’s Hospital of Inner Mongolia Medical University, Huhehaote 010010, China

10 April 2015accepted 6 July 2015

Cadmium (Cd) is a ubiquitous environmental heavy metal pollutant which causes increasing worldwide concern. In the general population, exposure to cadmium occurs primarily through dietary sources, cigarette smoking, and drinking water. Cadmium has been classified as a human carcinogen by the international agency for research on cancer (IARC). In 1993, its carcinogenicity has been long established; most evidence is available for elevated risk for lung cancer, prostate cancer, breast cancer, gastroenteric cancer and so on. But the underlying mechanisms of cadmium carcinogenesis are still not clear. Many studies have been demonstrated that Cd induces cancer by multiple mechanisms: induction of oxidative stress, inhibition of DNA damage repair as well as apoptosis, aberrant methylation and gene expression, resulting in cell cycle arrest, as a metalloestrogen, promotion of cancer stem cell growth and induction of cancer via chronic inflammation. This review summarizes the recent advances in the carcinogenic mechanism of cadmium on the molecular medicine level.

cadmium; heavy metal; carcinogenicity; molecular mechanism

國家自然科學基金項目(81202073)

吳婧(1991-)，女，臨床醫(yī)學八年制，研究方向為重金屬致腫瘤分子機制，E-mail: m15521144080@163.com

Corresponding author)， E-mail: zhangjiren@126.com

*共同通訊作者(Corresponding author)， E-mail: zyfcn@yahoo.com

10.7524/AJE.1673-5897.20150410004

2015-04-10 錄用日期：2015-07-06

1673-5897(2015)6-054-08

X171.5

A

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Wu J, Dong X M, Zheng Y F, et al. Recent research progress in molecular mechanisms of cadmium induced carcinogenesis [J]. Asian Journal of Ecotoxicology, 2015, 10(6): 54-61 (in Chinese)