劉麗娜，趙建學(xué)，陸瑋婷，陳廣梅，陳 婉

藥物性肝損傷（Drug-induced liver injury，DILI）是指藥物和/或化學(xué)物質(zhì)經(jīng)呼吸道、消化道或靜脈等途徑進(jìn)入人體而導(dǎo)致的肝臟損害[1～3]。本研究通過(guò)觀察引發(fā)DILI的藥物種類(lèi)，評(píng)估各個(gè)專(zhuān)科用藥風(fēng)險(xiǎn)，并通過(guò)患者人群特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)來(lái)評(píng)估和預(yù)測(cè)影響DILI預(yù)后的可能因素，為建立我國(guó)DILI診治指南提供一定的臨床資料。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源 2008年7月至2014年7月在我院住院期間被診斷為DILI的138例患者，女性94例，男性 44例；平均年齡（51.34±14.96）歲。

1.2 臨床分型 采用醫(yī)學(xué)科學(xué)國(guó)際組織委員會(huì)藥物性肝損傷的分型標(biāo)準(zhǔn)[4，5]：（1）肝細(xì)胞型：ALT>2倍正常上限或 ALT/ALP（R）≥5；（2）膽汁淤積型：ALP>2倍正常上限或 R≤2；（3）混合型：ALT和 ALP均>2倍正常上限，R介于 2～5之間。

1.3 預(yù)后判斷[6]①治愈：臨床癥狀及體征完全消失，血清學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常；②好轉(zhuǎn)：臨床癥狀及體征減輕，血清學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)較治療前均好轉(zhuǎn)，并低于正常上限 2倍以下；③未愈：臨床癥狀及體征無(wú)改善，血清生化學(xué)指標(biāo)改善不明顯或病情加重；④死亡。

1.4 檢測(cè)方法 使用普朗醫(yī)療PUZS-300全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行血生化學(xué)檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用回顧性研究方法，記錄患者性別、年齡、原發(fā)疾病、用藥史、過(guò)敏史、臨床表現(xiàn)、肝功能檢查、住院時(shí)間、伴發(fā)疾病等資料，并對(duì)可能引發(fā)DILI的藥物種類(lèi)、臨床特點(diǎn)、臨床類(lèi)型等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。應(yīng)用SPSS22.0軟件，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)；影響因素分析采用Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DILI患者的一般資料 在各個(gè)年齡段患者中DILI臨床類(lèi)型無(wú)顯著性差異（P＞0.05，表1）。

表1 138例DILI患者一般資料（%）

2.2 影響DILI患者預(yù)后的相關(guān)因素分析 在138例DILI患者中，發(fā)病者女性多于男性，臨床預(yù)后為有效的為105例（76.1%），未愈33例（23.9%）。不同可疑藥物引起DILI不同預(yù)后的病例數(shù)存在顯著性差異（P＜0.05）。中成藥及中草藥在所有引起DILI的藥物中比例最高，預(yù)后較其他類(lèi)型藥物更差，其中有應(yīng)用治療脫發(fā)、銀屑病的首烏藤、制首烏，治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的雷公藤，保健品中的蜂膠及治療婦科疾病和腫瘤的黃藥子等為甚。在2例肝衰竭患者中有1例為中藥引起。其次是抗腫瘤和免疫抑制劑以及抗生素和抗真菌藥，三者累計(jì)占68.11%。其它如解熱鎮(zhèn)痛劑、心血管藥物和保健品引起的DILI在5.8%左右，而降糖藥、抗結(jié)核藥和激素類(lèi)藥物引起者各占4.35%，見(jiàn)表2。臨床治療有效和未愈患者的性別、年齡、用藥至發(fā)病時(shí)間和合并慢性基礎(chǔ)疾病等因素?zé)o顯著性差異（P＞0.05）。未愈患者主要為膽汁淤積型和混合型，且未愈患者中33.3%有過(guò)敏史，50%發(fā)病時(shí)有發(fā)熱、皮疹或嗜酸細(xì)胞增多＞6%的臨床表現(xiàn)，見(jiàn)表3。

表2 臨床預(yù)后與用藥種類(lèi)差異比較

2.3 初始發(fā)病時(shí)肝功能變化對(duì)DILI患者臨床預(yù)后的預(yù)測(cè)作用 與臨床治療有效患者比，臨床未愈患者在初始發(fā)病血清膽紅素高、蛋白低（P＜0.05，表4）。

2.4 影響DILI患者臨床預(yù)后因素的Logistic回歸分析 根據(jù)以上統(tǒng)計(jì)結(jié)果，剔除在有效與未愈患者間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)變量，采用向后刪除法作二項(xiàng)分類(lèi)Logistic回歸分析。結(jié)果篩選出血清TBIL、TBA和ALP等為對(duì)DILI預(yù)后有獨(dú)立預(yù)測(cè)性的指標(biāo)，見(jiàn)表5。

表3 影響預(yù)后的相關(guān)因素

表4 不同預(yù)后患者初始發(fā)病時(shí)肝功能（）比較

表4 不同預(yù)后患者初始發(fā)病時(shí)肝功能（）比較

①P<0.05

發(fā)病時(shí) 有效者 未愈者總蛋白（TP，g/L） 71.21±6.72 64.15±5.28①白蛋白（A，g/L） 40.64±5.83 34.73±4.40①球蛋白（G，g/L） 30.28±5.72 29.44±3.51總膽紅素（ TBIL，μmol/L） 68.08±56.67 206.29±162.51①谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT，U/L） 784.83±691.35 929.08±1169.82谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST，U/L） 536.18±507.02 573.17±766.16堿性磷酸酶（ALP，U/L） 191.43±86.23 285.83±172.27①谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT，U/L） 206.15±142.36 325.33±172.27①總膽汁酸（ TBA，μmol/L） 98.17±76.00 177.86±66.18①

表5 影響DILI患者預(yù)后的Logistic回歸分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)DILI發(fā)病人群主要在40～60歲，此年齡段患者常常并存多種慢性病，長(zhǎng)期服用多種中、西藥物，而這個(gè)過(guò)程可能存在藥物之間相互影響，加速誘導(dǎo)肝酶的代謝異常，而可疑藥物再進(jìn)入機(jī)體，更容易在此類(lèi)人群中誘發(fā)DILI。以往國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中報(bào)道中草藥引起的DILI多居第2或第3位[7]。本研究表明，中藥引發(fā)的DILI居于首位，可能一方面中醫(yī)醫(yī)院的病患使用中藥治療機(jī)會(huì)較之西醫(yī)醫(yī)院多，另一方面中藥是天然藥品，很多人把中藥當(dāng)作保健品長(zhǎng)期服用，加上中藥本身種植、篩選、炮制和煎煮等過(guò)程中存在不當(dāng)因素，增加了中藥致肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)[8]。尤其應(yīng)該注意，本研究發(fā)現(xiàn)中藥中的首烏藤、制首烏、雷公藤、蜂膠、黃藥子等是引發(fā)DILI的主要藥物，有些藥物既往已有報(bào)道[9～12]。與其他類(lèi)型的西藥引起的DILI比，中藥引起的DILI預(yù)后較差，有顯著性差異。本研究還發(fā)現(xiàn)DILI主要以肝細(xì)胞型多見(jiàn)，其次是膽汁淤積型，混合型最少，這與以往的文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[13]。DILI的臨床類(lèi)型與預(yù)后之間沒(méi)有明顯的相關(guān)性。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DILI患者的臨床預(yù)后與患者性別、年齡、用藥至發(fā)病時(shí)間均無(wú)明顯關(guān)系，而多與患者的個(gè)體差異有關(guān)。因DILI的臨床表現(xiàn)主要是乏力、納差、黃疸等非特異性癥狀，本研究發(fā)現(xiàn)臨床未能治愈的50%患者出現(xiàn)了發(fā)熱、皮疹、嗜酸細(xì)胞增多的藥物免疫過(guò)敏反應(yīng)表現(xiàn)[14]，且患者多為過(guò)敏體質(zhì)。DILI的發(fā)生易感性與至少四種基因型差異相關(guān)，即藥物代謝酶基因、藥物和膽汁酸跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因、細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)基因和先天免疫或適應(yīng)性免疫反應(yīng)基因，包括主要組織相容性復(fù)合體（Major histocompatibility complex，MHC）區(qū)基因[15]，還與線粒體損傷機(jī)制導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡或壞死有關(guān)[16]。本研究存在回顧性研究的缺陷，未能對(duì)患者行基因多態(tài)性研究，但從研究結(jié)果看，確實(shí)存在個(gè)體差異對(duì)DILI預(yù)后的影響，所以臨床醫(yī)師針對(duì)特異性體質(zhì)的人群使用有肝毒性藥物時(shí)，更要注重檢測(cè)血藥濃度，進(jìn)行個(gè)體化治療。

Lee亦發(fā)現(xiàn)年齡和血清膽紅素水平是藥物引發(fā)肝毒性損傷患者預(yù)后的相關(guān)因素[17]，且TBIL水平增高的病例預(yù)后較差。亦有研究發(fā)現(xiàn)TBIL>300μmol/L時(shí)，藥物性肝損傷患者的病死率高達(dá)91.3%。Luo[18]在嚙齒類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于經(jīng)典肝損傷指標(biāo)ALT、AST、LDH，肝細(xì)胞壞死并存在膽管增生病理改變的只有TBA水平增加，特別是其中的結(jié)合膽酸牛磺膽酸（Taurocholic acid，TCA）和甘氨膽酸（Glycocholic acid，GCA），并認(rèn)為血清膽汁酸水平是肝臟損傷后特定病理改變中更有價(jià)值的診斷指標(biāo)。所以，本實(shí)驗(yàn)通過(guò)單因素方差分析發(fā)現(xiàn)初始發(fā)病患者肝功能中除轉(zhuǎn)氨酶和球蛋白外，其他指標(biāo)在治療有效與未愈組均有顯著性差異，但通過(guò)多因素的Logistic回顧分析，篩選出TBIL、TBA和ALP能獨(dú)立地對(duì)預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)。當(dāng)然，也有研究發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的ALT、AST、TBIL和ALP單獨(dú)或組合使用，無(wú)法偵測(cè)早期肝損傷或者提供預(yù)后的指導(dǎo)[19]?？茖W(xué)家們也正在嘗試研究miRNAs作為新的具有預(yù)測(cè)作用的生物學(xué)標(biāo)記物[20]。未來(lái)希望有更好的指標(biāo)能夠篩選容易發(fā)生DILI的人群，并有更理想的指標(biāo)進(jìn)行預(yù)后的預(yù)測(cè)。

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