陳梅梅，張舒宜，陳光榆，潘 勤，吳佳愉，徐正婕，汪保燦，范建高

隨著肥胖癥全球化的流行趨勢(shì)，非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發(fā)病率在不斷增長(zhǎng)，并已成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的新挑戰(zhàn)[1～3]。我國(guó)發(fā)達(dá)地區(qū)NAFLD患病率亦已高達(dá)15%以上，與肥胖和代謝綜合征關(guān)系密切。近年來(lái)，人們逐漸認(rèn)識(shí)到NAFLD的肝外表現(xiàn)，并對(duì)以NAFLD預(yù)測(cè)2型糖尿病和心腦血管疾病發(fā)生和發(fā)展的預(yù)后價(jià)值產(chǎn)生了越來(lái)越濃厚的興趣[1～3]。鑒于NAFLD患者通常合并有發(fā)生心腦血管疾病的多種危險(xiǎn)因素，理論上講，NAFLD患者較無(wú)NAFLD人群有更高的心腦血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。為此，本研究通過(guò)前瞻性分析因各種原因進(jìn)行頭顱磁共振（MRI）擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）和腹部肝臟B超檢查的住院患者的臨床資料，旨在探討NAFLD與急性缺血性腦梗塞的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2013年1月至2013年11月在我院急診內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、消化內(nèi)科和心臟內(nèi)科住院，因有頭暈、肢體乏力、麻木等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀而行頭顱MRI/DWI和腹部超聲檢查的患者。NAFLD的診斷依據(jù)2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝酒精性肝病學(xué)組制定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[1]。急性缺血性腦卒中的診斷參照2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組修訂的《急性缺血性腦卒中診治指南》[4，5]。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有過(guò)量飲酒史者，近 1年飲酒折合乙醇量≥140克/周（女性≥70克/周）；（2）有病毒性肝炎、藥物性肝損傷、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌患者；?）MRI檢查提示腦出血、顱內(nèi)占位或其他病變者。

1.2 研究方法 （1）病史采集，記錄性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（Body mass index，BMI）=體質(zhì)量（kg）/[身高（m）]2、24小時(shí)平均收縮壓和舒張壓、吸煙史、飲酒史，以及高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)和既往腦梗死病史；（2）急診入院的急性腦梗死患者于入院和出院當(dāng)天由急診科神經(jīng)專(zhuān)科醫(yī)生使用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIH stroke scale，NIHSS）進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分[6]；（3）生化指標(biāo)檢測(cè)，使用日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)；（4）影像學(xué)檢查，使用飛利浦彩超IU22與L9-3探頭檢測(cè)兩側(cè)頸總動(dòng)脈，測(cè)定頸總動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（Intima-media thickness，IMT），取雙側(cè)頸總動(dòng)脈最大值（IMT≥1.0 mm為增厚，分叉處IMT＞1.2 m m視為斑塊）。使用西門(mén)子Sequoia512超聲機(jī)和4C1-S探頭（1-4 MHz）進(jìn)行腹部超聲波檢查，評(píng)估有無(wú)彌漫性脂肪肝。使用GE H Dx twin speed 3.0 T磁共振儀行頭顱MRI/DWI檢查，明確有無(wú)急性腦梗塞。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共收集502例住院的同時(shí)進(jìn)行了顱腦MRI/DWI檢查和肝臟實(shí)時(shí)超聲檢查患者，剔除21例（過(guò)量飲酒16例，肝硬化3例，顱內(nèi)占位1例，腦出血1例）患者，最終納入481例符合入選標(biāo)準(zhǔn)的住院患者，男性220例，女性261例；年齡13～93歲，平均年齡（66.5±13.5）歲，其中年齡≥65歲者250例（60.0%），男性98例，女性152例；平均年齡（76.2±5.3）歲，年齡<65者231例，男性122例，女性109例；平均年齡（55.7±8.2）歲。在418例納入患者中，218例（45.3%）確診為急性腦梗塞，男性110例，女性108例；225例（46.8%）存在NAFLD，男性102例，女性123例。

2.2 NAFLD合并與未合并急性腦梗塞患者的臨床特征 在225例NAFLD患者中，合并腦梗塞者110例（48.8%），男性54例，女性56例。平均年齡（68.5±10.9）歲；無(wú)腦梗塞者115例，男性48例，女性67例。平均年齡（62.8±11.7）歲。結(jié)果分析顯示，NAFLD合并急性腦梗塞患者年齡、24 h平均收縮壓、糖化血紅蛋白、空腹和餐后2 h血糖均較無(wú)腦梗塞患者顯著升高，而血清ALT水平則降低（P＜0.05），兩組其他指標(biāo)無(wú)顯著性差異（P＞0.05，表1）。

表1 NAFLD合并與未合并急性腦梗塞患者臨床資料[或M（QL，QU]比較

表1 NAFLD合并與未合并急性腦梗塞患者臨床資料[或M（QL，QU]比較

腦梗塞（n=110） 無(wú)腦梗塞（n=115） P值年齡（歲） 68.5±10.9 62.8±11.7 0.0 BMI（Kg/m2） 25.3±3.3 25.3±2.1 1.0 24 h平均收縮壓（mmHg） 152.1±14.7 139.8±20.2 0.0 24 h平均舒張壓（mmHg） 83.3±10.0 80.2±8.5 0.1肌酐（μmol/L） 68.9±29.6 65.4±27.2 0.4 BUN（mmol/L） 5.2±1.9 5.3±1.3 0.5 ALT（U/L） 21.0（15.0，30.3） 25.5（15.5，33.3） 0.0 AST（U/L） 23.0±9.8 25.8±12.0 0.1 GGT（U/L） 25.0（17.0，36.8） 25.0（18.0，36.5） 0.5總膽紅素（μmol/L） 9.9（6.8，13.3） 10.2（7.9，14.4） 0.6總膽固醇（mmol/L） 4.8±1.0 4.7±0.9 0.2甘油三酯（mmol/L） 1.8±0.9 1.8±0.9 0.8 HDL-C（mmol/L） 1.3±0.3 1.3±0.3 0.1 LDL-C（mmol/L） 3.0±0.8 2.8±0.7 0.2糖化血紅蛋白（%） 7.0±1.9 6.3±1.4 0.0空腹血糖（mmol/L） 7.1±2.6 6.2±1.9 0.0餐后2 h血糖（mmol/L） 10.2（7.7，13.8） 7.8（6.3，10.2） 0.0 IMT-left（mm）0.8±0.1 0.8±0.1 0.3 IMT-right（mm）0.8±0.1 0.8±0.1 0.1

NAFLD合并腦梗塞較無(wú)腦梗塞患者高血壓病、2型糖尿病、心房顫動(dòng)患病率，以及有吸煙史和存在頸動(dòng)脈斑塊的比例顯著升高（P＜0.05），而兩組之間有習(xí)慣性少量飲酒史和存在頸動(dòng)脈狹窄的比例并無(wú)顯著性差異（P＞0.05，表2） 。

表2 NAFLD合并與未合并急性腦梗塞患者臨床特征（%）

以NAFLD患者是否有急性腦梗塞為因變量（非急性腦梗塞賦值0，急性腦梗塞賦值1），用以下可能的影響因素為自變量進(jìn)行二項(xiàng)Logistic多元回歸分析：即年齡、24 h平均收縮壓、糖化血紅蛋白、ALT、空腹血糖以及有無(wú)糖尿病、高血壓、吸煙史、心房顫動(dòng)病史和頸動(dòng)脈粥樣斑塊，采用逐步向前法（引入和剔除標(biāo)準(zhǔn)的概率分別為0.05和0.10），最后進(jìn)入回歸模型的變量是24 h平均收縮壓（OR=1.028）、年齡（OR=1.054）、空腹血糖（OR=1.338），提示收縮壓增高、年老、空腹血糖升高為NAFLD患者發(fā)生急性腦梗塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

表3 NAFLD患者腦梗塞的危險(xiǎn)因素

2.3 急性腦梗塞合并與未合并NAFLD患者臨床特征 根據(jù)腹部B超檢查結(jié)果將218例急性腦梗塞患者分為合并NAFLD組與非NAFLD組。NAFLD組110例，男性54例，女性56例。平均年齡（68.5±10.9）歲；非NAFLD組108例，男性56例，女性52例。平均年齡（70.8±12.2）歲。急診入院進(jìn)行NIHSS評(píng)分患者75例，其中NAFLD患者36例，非NAFLD患者39例。

急性腦梗塞合并NAFLD患者血清GGT、膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白、空腹和餐后2 h血糖水平都較非NAFLD組顯著升高，而血清AST水平則較非NAFLD組顯著下降（P＜0.05），兩組人群BMI、24 h平均血壓、肌酐、BUN、入院NIHSS評(píng)分和出院NIHSS評(píng)分等指標(biāo)都無(wú)顯著性差異（P＞0.05，表4） 。

表4 急性腦梗塞合并與未合并NAFLD患者臨床特征[（）或（M（QL，QU）]

表4 急性腦梗塞合并與未合并NAFLD患者臨床特征[（）或（M（QL，QU）]

NAFLD（n=110） 非 NAFLD（n=108） P值年齡（歲） 68.5±10.9 70.8±12.2 0.1 BMI（Kg/m2） 25.3±3.3 23.9±2.6 0.2 24 h平均收縮壓（mmHg） 152.1±14.7 147.8±19.7 0.3 24 h平均舒張壓 (mmHg) 83.3±10.0 80.6±10.1 0.2肌酐（μmol/L） 68.9±29.6 68.9±29.6 1.0 BUN（mmol/L） 5.2±1.8 5.3±2.3 0.7 ALT（U/L） 21.0（15.0，30.3） 21.0（13.5，33.5） 0.7 AST（U/L） 23.0±9.8 26.9±17.5 0.0 GGT（U/L） 25.0（17.0，36.8） 22.0（15.0，31.5） 0.0總膽紅素（μmol/L） 9.9（6.8，13.3） 9.0（6.3，17.8） 0.6總膽固醇（mmol/L） 4.8±1.0 4.4±1.0 0.0甘油三酯（mmol/L） 1.8±0.9 1.3±0.6 0.0高密度脂蛋白（mmol/L） 1.3±0.3 1.4±0.3 0.1低密度脂蛋白（mmol/L） 3.0±0.8 2.7±0.7 0.0糖化血紅蛋白（%） 7.0±1.9 6.3±1.3 0.0空腹血糖（mmol/L） 7.1±2.6 6.4±2.1 0.0餐后 2 h血糖（mmol/L） 10.2（7.7，13.8） 8.0（6.6，12.4） 0.0 IMT-left（mm）0.8±0.1 0.8±0.2 0.4 IMT-right（mm）0.8±0.1 0.8±0.1 0.2入院NIHSS評(píng)分 5（2～7） 5（2～9） 0.9出院NIHSS評(píng)分 1（0～4） 3（1～6） 0.1

急性腦梗死合并NAFLD患者2型糖尿病患病率和頸動(dòng)脈狹窄的比例分別較未合并NAFLD組顯著升高或下降（P<0.05），兩組其他指標(biāo)均無(wú)顯著性相差（P＞0.05，表 5）

以是否存在NAFLD為因變量（非NAFLD賦值0，NAFLD賦值1），用以下可能的影響因素為自變量進(jìn)行二項(xiàng)Logistic多元回歸分析：即GGT、總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、糖化血紅蛋白、空腹和餐后2 h血糖、有無(wú)頸動(dòng)脈狹窄、2型糖尿病，采用逐步向前法（引入和剔除標(biāo)準(zhǔn)的概率分別為0.05、0.10），最后進(jìn)入回歸模型的變量是頸動(dòng)脈狹窄（OR=0.065）、糖化血紅蛋白（OR=1.468）、甘油三酯（OR=2.479），提示高甘油三酯血癥和高血糖為急性腦梗死患者發(fā)生NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而頸動(dòng)脈狹窄亦與腦梗塞患者存在NAFLD獨(dú)立相關(guān)（表6）。

表5 急性腦梗塞合并與未合并脂肪肝患者臨床特征（%）

表6 急性腦梗塞患者存在NAFLD的危險(xiǎn)因素

3 討論

脂肪性肝病主要包括酒精性和非酒精性脂肪性肝病兩種。國(guó)內(nèi)外日益增多的脂肪肝主要是NAFLD。NAFLD是肥胖和代謝綜合征累及肝臟的病理表現(xiàn)，影響廣大NAFLD患者遠(yuǎn)期預(yù)后的主要是心腦血管疾病[1～3]。與歐美等西方發(fā)達(dá)國(guó)家不同，腦血管疾病而非心血管疾病是導(dǎo)致我國(guó)特別是農(nóng)村人口致殘和死亡的首要原因[4，5]。臨床流行病學(xué)研究表明，中國(guó)每年有150萬(wàn)～200萬(wàn)新發(fā)腦卒中病例。在我國(guó)現(xiàn)存的700余萬(wàn)腦血管病患者中，70%為缺血性腦卒中。隨著人口老齡化和生活方式的西化，我國(guó)居民缺血性腦卒中的發(fā)病率仍將不斷上升，其中主要為以動(dòng)脈粥樣硬化為基礎(chǔ)的缺血性腦血管病[5]。

現(xiàn)有研究顯示NAFLD與心血管病變風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，包括心血管、腦血管疾病和外周血管疾病發(fā)病率增加[1～3，7]。目前的研究熱點(diǎn)和眾多報(bào)道主要集中于NAFLD與心臟血管事件的相關(guān)性，而NAFLD與急性缺血性腦卒中的相關(guān)性鮮有報(bào)道。Fraser et al在一項(xiàng)納入10個(gè)大規(guī)模人群隊(duì)列研究的Meta分析后指出，NAFLD患者血清谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水平升高10 U/L會(huì)增加54%發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)或34%發(fā)生冠心病和腦卒中的共同風(fēng)險(xiǎn)[8]。Ying et al進(jìn)行病例對(duì)照研究顯示，NAFLD 患者 ALT（OR=3.3，95%CI：1.3～8.4）、AST（OR=3.6，95%CI：1.1～11.0）和 AST/ALT 比值（OR=3.11，95%CI：4～7.0）升高與急性缺血性腦卒中相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但該研究未行肝臟影像學(xué)檢查，不明確有無(wú)脂肪肝[9]。本研究通過(guò)B超篩查脂肪肝，結(jié)果發(fā)現(xiàn)本組研究對(duì)象NAFLD患病率高達(dá)46.8%，其中48.8%NAFLD患者合并急性腦梗塞。進(jìn)一步的多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，24 h平均收縮壓、年老、空腹血糖增高為NAFLD患者發(fā)生急性腦梗塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示有效控制NAFLD特別是老年NAFLD患者的血壓和血糖水平可能有助于預(yù)防或延緩急性腦梗塞的發(fā)生，從而改善NAFLD患者的預(yù)后。

2013年Tziomalos et al首次報(bào)道急性腦梗死患者NAFLD患病率為7.7%，但該研究診斷NAFLD的工作定義為血清ALT和/或AST水平大于正常值上限1倍，并排除其他可能引起轉(zhuǎn)氨酶升高的疾病[10]，顯然不準(zhǔn)確。盡管診斷NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)是肝活檢，但臨床實(shí)踐中B超檢查是NAFLD的首選篩查方法，可識(shí)別大于20%～30%肝脂肪變的脂肪肝，敏感性達(dá)85%～90%[1～3，11]。為此，影像學(xué)特別是肝臟超聲檢查被常規(guī)用于脂肪肝的流行病學(xué)調(diào)查和日常臨床診斷。流行病學(xué)研究顯示，我國(guó)成人NAFLD患病率為6%～18%，美國(guó)普通人群NAFLD患病率介于10%～35%之間[1～3，12]。本研究對(duì)我院 481例同時(shí)行頭顱 MRI+DWI和肝臟B超檢查的住院患者分析發(fā)現(xiàn)，急性腦梗塞患者合并NAFLD患病率為50.45%，男女患病率無(wú)明顯差異，提示通過(guò)對(duì)急性腦梗塞患者行腹部B超檢查，可顯著提高脂肪肝的檢出率。肥胖、糖脂代謝紊亂和2型糖尿病與NAFLD和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[13～15]，急性腦梗塞患者的NAFLD患病率理應(yīng)高于普通人群。本研究結(jié)果首次證實(shí)急性腦梗塞患者NAFLD患病率較高。進(jìn)一步的相關(guān)分析顯示，高甘油三酯血癥和高血糖為急性腦梗塞患者存在NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而頸動(dòng)脈狹窄亦與腦梗塞患者存在NAFLD獨(dú)立相關(guān)。

急性腦梗死合并與無(wú)合并NAFLD患者在急診入院和出院時(shí)NIHSS評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明NAFLD與急性腦梗塞的嚴(yán)重程度并無(wú)明顯相關(guān)性。此結(jié)果與Tziomalos et al研究報(bào)告相一致[10]。該研究納入了32例有NAFLD的急性腦梗塞患者和383例無(wú)NAFLD的腦梗塞患者，結(jié)果顯示NAFLD組和無(wú)NAFLD組入院NIHSS評(píng)分、出院時(shí)改良的Rankin評(píng)分（Modified Rankin score，mRS，一種用于腦梗死患者的功能受損評(píng)分）、住院病死率等指標(biāo)均無(wú)顯著差異，提示NAFLD并不影響急性腦梗塞的嚴(yán)重程度和住院期間的轉(zhuǎn)歸，可能的原因是合并NAFLD的急性腦梗塞患者和無(wú)NAFLD組有相同的腦梗塞的危險(xiǎn)因素（如高血壓、IMT增加）。合并NAFLD組總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、糖化血紅蛋白、空腹和餐后兩小時(shí)血糖、2型糖尿病患病率較無(wú)NAFLD組升高。目前，對(duì)于血脂紊亂能否影響腦梗塞嚴(yán)重程度的流行病學(xué)研究尚無(wú)定論[14]。對(duì)急性腦梗塞患者隨訪(fǎng)3個(gè)月的報(bào)道發(fā)現(xiàn)，合并2型糖尿病的患者有更嚴(yán)重的功能缺損后遺癥，如肢體乏力或癱瘓[15]，但糖尿病對(duì)急性腦梗塞嚴(yán)重程度的影響在本研究中并不明顯。在Tziomalos的研究報(bào)告中，診斷急性腦梗塞是依據(jù)臨床癥狀體征和頭顱CT平掃結(jié)果，急性腦梗死患者CT平掃在24～36 h內(nèi)可能為陰性，且不能有效區(qū)分急性和陳舊性腦梗死[16]。本組研究對(duì)象均進(jìn)行了頭顱MRI+DWI檢查，DWI診斷急性缺血性腦卒中的敏感性高達(dá)99%，較頭顱CT平掃的敏感性增加4～5倍，特異性亦達(dá)92%以上[4，5]。因此，本研究結(jié)果可能更能反映真實(shí)的臨床情況。

本研究首次前瞻性通過(guò)頭顱MRI+DWI和肝臟B超檢查探討了NAFLD與急性腦梗塞的相互關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NAFLD和急性腦梗塞都是中老年人的常見(jiàn)病，兩者通常合并存在。年老、高血壓和高血糖與NAFLD患者發(fā)生急性腦梗塞密切相關(guān)，而血液甘油三酯和血糖水平增高則提示急性腦梗塞患者可能合并存在NAFLD。盡管合并NAFLD并不影響急性腦梗塞的嚴(yán)重性，但加強(qiáng)NAFLD患者血壓和血糖的控制可能有助于減少NAFLD患者急性腦梗塞的發(fā)病率。然而，本研究為單中心、小樣本、橫斷面且臨床信息并不完整的臨床觀(guān)察，NAFLD與腦梗塞的關(guān)系及其臨床意義仍需大樣本且有長(zhǎng)時(shí)間的隨訪(fǎng)研究來(lái)證實(shí)[17]。

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