何 青 楊巧玉 聶漢祥

武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北武漢 430060

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一組以氣流受限為特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆且呈進(jìn)行性發(fā)展，是可以預(yù)防和治療的疾病[1]。COPD患病率和病死率高，且發(fā)病率逐年增加，嚴(yán)重危害人類健康和生命質(zhì)量。因此更有效地延緩病情的發(fā)展，提高生命質(zhì)量，降低病死率十分重要。COPD診療指南推薦穩(wěn)定期中重度患者長期吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體激動劑治療。沙美特羅替卡松粉吸入劑（商品名:舒利迭）為沙美特羅和丙酸氟替卡松的復(fù)合劑，具有抗炎、平喘的協(xié)同作用，能緩解和控制COPD患者癥狀，改善肺功能，減少急性加重頻率，臨床上已廣泛應(yīng)用[2]。噻托溴銨是一種抗膽堿能受體拮抗劑，通過降低膽堿能神經(jīng)張力使狹窄的氣道得到舒張，發(fā)揮長效擴(kuò)張支氣管的作用，改善肺通氣功能，已成為臨床治療COPD的一線用藥[3]。COPD全球倡議（GOLD）認(rèn)為不同作用機制和不同作用時間的支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合應(yīng)用可增強舒張支氣管的功效，進(jìn)一步改善患者肺功能和健康狀況。近年來，關(guān)于研究沙美特羅替卡松聯(lián)合噻托溴銨吸入治療穩(wěn)定期中重度COPD患者療效的隨機對照試驗較多，但尚缺乏此方面的系統(tǒng)評價。本研究應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)的方法，對現(xiàn)有的關(guān)于沙美特羅替卡松與噻托溴銨聯(lián)合吸入治療穩(wěn)定期中重度COPD患者效果的臨床研究進(jìn)行收集、統(tǒng)計和分析，為臨床選擇聯(lián)合治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本研究系統(tǒng)評價檢索了中文/英文公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）。計算機檢索The Cochrane Library、Pubmed、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data），檢索式為 “chronic obstructive pulmonary disease、salmeterol/fluticasone、seretide、tiotropium bromide、spiriva”和“慢性阻塞性肺疾病、沙美特羅替卡松、舒利迭、噻托溴銨、思力華”。檢索起止時間為建庫至2014年11月，同時手檢納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索語種限中英文。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究對象 納入標(biāo)準(zhǔn):①納入的所有研究均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制訂的COPD診治指南[1]。②符合中重度COPD嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)中的中重度患者:第 1 秒用力呼氣量（FEV1）/用力肺活量（FVC）＜70%，中度COPD:50%＜FEV1占預(yù)計值的百分比＜80%，重度COPD:30%＜FEV1占預(yù)計值的百分比≤50%。③符合COPD穩(wěn)定期標(biāo)準(zhǔn)。④觀察時間限定為12周。⑤納入所有比較沙美特羅替卡松聯(lián)合噻托溴銨與單用沙美特羅替卡松的隨機對照試驗。排除標(biāo)準(zhǔn):①近2周內(nèi)急性發(fā)作史。②曾使用糖皮質(zhì)激素。③參與研究時使用其他支氣管擴(kuò)張劑。④合并心、肝、腎等全身性疾病。

1.2.2 干預(yù)措施 觀察組聯(lián)合使用沙美特羅替卡松噻托溴銨吸入治療，對照組僅使用沙美特羅替卡松粉吸入劑治療。

1.2.3 結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo):肺功能包括FEV1/FVC、FEV1占預(yù)計值的百分比，血氣分析指標(biāo)包括動脈血氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）。次要結(jié)局指標(biāo)為6 min步行距離、呼吸困難評分、生活質(zhì)量評分、不良反應(yīng)等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

Meta分析采用RevMan 5.1軟件進(jìn)行。通過χ2檢驗和I2檢驗確定研究間是否存在異質(zhì)性，若P＞0.1，I2≤50%則認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性的可能性小，使用固定效應(yīng)模型；若P＜0.1，I2＞50%，說明研究間具有異質(zhì)性，臨床上判斷各組間具有一致性需要進(jìn)行合并時，可采用隨機效應(yīng)模型。如P＜0.1且無法判斷異質(zhì)性的來源，則不進(jìn)行Meta分析，采用描述性分析。若納入的研究數(shù)量≥5則采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析。所有分析均計算95%可信區(qū)間（CI）。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選及基線資料

檢索相關(guān)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)庫，初檢出相關(guān)文獻(xiàn)89篇，其中英文6篇，中文83篇。經(jīng)閱讀文題和摘要后剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的52篇。然后查找并仔細(xì)閱讀全文和質(zhì)量評價后，進(jìn)一步剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)以及質(zhì)量差的文獻(xiàn)共25篇，最終納入12篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。納入的12項RCT研究共包括COPD患者878例，使用沙美特羅替卡松聯(lián)合噻托溴銨吸入治療的觀察組447例，采用沙美特羅替卡松干粉劑治療的對照組431例。病情程度為穩(wěn)定期中重度，觀察時間為12周，臨床療效指標(biāo)包括肺功能（FEV1/FVC、FEV1占預(yù)計值的百分比）、 血氣分析（PaO2、PaCO2）、臨床癥狀體征、不良反應(yīng)等。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。一般情況及基線特征見表1。

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊推薦的偏倚風(fēng)險評估方法，納入的12項RCT中，2項RCT[8-9]充分隨機，余12項RCT隨機方法描述不清楚；2項實施雙盲法[12-13]，余12項RCT未報道盲法及分配方案隱藏情況。經(jīng)鑒定，1例[9]存在報告偏倚，余研究均完整報道了研究結(jié)果，所有研究無選擇性報道結(jié)果，其他偏倚情況不清楚。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.3 主要指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

納入的12項研究均報道了肺功能結(jié)果，但采用的具體肺功能療效結(jié)局指標(biāo)各異，主要觀察FEV1/FVC（評價氣流受限的敏感指標(biāo)）和FEV1占預(yù)計值的百分比（評估COPD嚴(yán)重程度的指標(biāo)）；8項研究比較了兩組不同治療的患者動脈血氣分析結(jié)果，主要比較PaO2和Pa-CO2的變化，以綜合評價COPD患者病情嚴(yán)重程度。

2.3.1 兩組治療穩(wěn)定期中重度COPD患者FEV1/FVC的比較 11項研究[4-7,9-15]報道了兩組治療穩(wěn)定期中重度COPD患者的FEV1/FVC的變化（表2）。各研究間存在較大的異質(zhì)性（I2=76%，P ＜ 0.0001），Meta分析時選擇隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，F(xiàn)EV1/FVC變化值組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=8.86，95%CI:6.64～11.08，P＜0.00001），見圖2。漏斗圖顯示基本對稱，提示無發(fā)表偏倚或發(fā)表偏倚較小，見圖3。

2.3.2 兩組治療穩(wěn)定期中重度COPD患者FEV1占預(yù)計值百分比的比較 4項研究[4-6,10]報道了不同治療前后FEV1占預(yù)計值百分比的變化（表3），各研究間異質(zhì)性較大（I2=69%，P=0.02），故選擇隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示:觀察組與對照組FEV1占預(yù)計值百分比的變化值組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=7.77，95%CI:5.31～10.24，P ＜ 0.00001），見圖 4。因研究數(shù)量有限，未能進(jìn)行漏斗圖分析。

2.3.3 兩組治療穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者PaO2的變化比較 表4顯示了8項研究[5-10,14-15]中不同治療的患者PaO2變化?；谘芯块g存在較大的異質(zhì)性（I2=93%，P ＜ 0.00001），故選擇隨機效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示:兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=9.97，95%CI:7.08～12.86，P ＜ 0.00001），見圖 5。漏斗圖顯示基本對稱，提示無發(fā)表偏倚或發(fā)表偏倚較小，見圖6。

表1 納入研究的一般情況及基線特征

表2 兩組治療穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者FEV1/FVC的變化比較（%，±s）

表2 兩組治療穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者FEV1/FVC的變化比較（%，±s）

注:FEV1/FVC:第1秒用力呼氣量/用力肺活量

納入研究FEV1/FVC治療前 治療后對照組 觀察組 對照組 觀察組王曉明等[4]2012華鵬炯[5]2012李志剛[6]2011張洪浩等[7]2013黃玉明等[9]2011吳潔等[10]2013夏米西努[15]2013李鴻宇[11]2013毛美琴等[12]2011趙正宇等[13]2011馬利娟等[14]201149.82±8.1551.90±3.5646.55±3.0251.17±11.1271.08±11.1051.54±9.3271.10±11.3070.51±10.3054.14±5.5755.20±6.3753.42±4.3546.84±9.5751.53±5.0145.55±5.1151.21±11.1571.22±11.1350.95±8.7971.20±11.1070.21±11.2052.43±6.0454.43±6.4452.11±5.98 ΔFEV1/FVC對照組 觀察組61.82±8.3857.71±5.1852.06±3.6162.13±11.2573.14±12.0361.95±7.8673.1±12.178.11±12.2359.37±6.2160.53±6.5360.10±6.4762.84±7.5465.41±7.2261.22±7.6669.68±12.6389.86±12.3669.87±8.1289.9±12.490.16±11.2061.50±5.7764.50±5.5370.10±8.2112.00±8.275.81±4.595.51±3.3511.96±11.192.06±11.5910.41±8.682.00±1.727.60±11.395.23±1.925.33±6.456.68±5.7116.00±8.7313.88±6.4115.67±6.7618.47±11.9618.74±11.7918.92±8.4718.70±5.8019.95±5.209.07±2.9110.07±6.0417.99±7.35

圖2 兩組治療穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病第1秒用力呼氣量/用力肺活量的比較

圖3 兩組治療穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病第1秒用力呼氣量/用力肺活量的漏斗圖

2.3.4 兩組治療穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者PaCO2的變化比較 表5顯示了8項研究[5-10,14-15]中兩組患者PaCO2的變化。各項研究異質(zhì)性較大（I2=85%，P＜0.00001），故Meta分析時選擇隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示:兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=7.69，95%CI:5.67～9.71，P ＜ 0.00001），見圖 7。漏斗圖顯示基本對稱，提示無發(fā)表偏倚或發(fā)表偏倚較小，見圖8。

2.4 對次要指標(biāo)（臨床癥狀、不良反應(yīng)等）的描述性分析結(jié)果

各研究對患者臨床癥狀的監(jiān)測指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)變異較大，故采用描述性分析。4項研究[4,8,12-13]采用6 min步行距離評價運動耐力，5項研究[7,9,11-13]進(jìn)行了呼吸困難評分，3項研究[4,12-13]進(jìn)行了生活質(zhì)量評分，評價觀察組和對照組患者臨床癥狀和體征，結(jié)果表明觀察組較對照組臨床表現(xiàn)改善更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05）。

7項研究報道了試驗的藥物安全性。華鵬炯[5]試驗組有2例出現(xiàn)口干、咽部不適，對照組有1例出現(xiàn)心悸；李志剛[6]報道觀察組有2例心悸及口干，對照組有2例出現(xiàn)聲嘶；戴莉莉[8]試驗組3例出現(xiàn)口干不適；吳潔[10]試驗組有1例出現(xiàn)口干；毛美琴[12]觀察組2例出現(xiàn)咽部不適和聲音嘶啞，對照組為口干和竇性心動過速各1例；趙正宇[13]觀察組出現(xiàn)咽部不適和聲音嘶啞2例，對照組2例分別出現(xiàn)口干和竇性心動過速；馬利娟[14]治療組有1例出現(xiàn)口干、咽部不適，對照組有1例出現(xiàn)心悸；多未進(jìn)行特殊處理后自行緩解。其余5項未對藥物安全性做出相關(guān)說明。

表3 兩組治療穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者FEV1占預(yù)計值百分比的變化比較（%，±s）

表3 兩組治療穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者FEV1占預(yù)計值百分比的變化比較（%，±s）

注:FEV1占預(yù)計值的百分比:第1秒用力呼氣量占預(yù)計值的百分比

納入研究ΔFEV1占預(yù)計值的百分比FEV1占預(yù)計值的百分比治療前 治療后對照組 觀察組 對照組 觀察組王曉明等[4]2012華鵬炯[5]2012李志剛[6]2011吳潔等[10]201335.56±13.4651.10±4.4855.28±4.1661.90±5.9637.35±12.1651.13±4.0555.44±4.9960.50±5.35對照組 觀察組52.35±5.5355.94±4.4260.72±2.7669.20±5.2358.35±6.1362.97±6.0567.71±5.1178.60±4.9816.76±11.724.84±1.455.44±2.677.30±3.6321.15±10.5311.84±5.3412.27±5.0518.10±5.17

表4 兩組治療穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者PaO2的變化比較（mmHg，±s）

表4 兩組治療穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者PaO2的變化比較（mmHg，±s）

注:PaO2:動脈血氧分壓；1 mmHg=0.133 kPa

納入研究PaO2治療前 治療后對照組 觀察組 對照組 觀察組華鵬炯[5]2012李志剛[6]2011張洪浩等[7]2013戴莉莉等[8]2013黃玉明等[9]2011吳潔等[10]2013夏米西努[15]2013馬利娟等[14]201158.68±3.2356.46±3.1656.78±4.4958.80±4.2256.80±4.5262.35±4.3156.80±4.5060.90±3.3059.04±4.0656.28±3.4156.60±4.3858.50±4.0156.54±4.0361.09±1.8256.50±4.1061.80±4.70 ΔPaO2對照組 觀察組70.21±7.0066.01±3.5956.89±4.9869.54±4.0156.92±4.8970.81±4.8356.90±4.9074.40±10.4077.80±6.8172.10±2.7271.40±4.3674.12±4.2371.04±4.6778.23±4.7371.10±4.6083.50±10.9011.53±6.079.55±3.4010.11±4.7510.74±4.1210.12±4.728.46±4.5910.10±4.7113.50±5.2018.76±5.9315.82±3.1214.76±4.3715.58±4.1214.50±4.3917.97±4.1314.60±4.3721.70±9.47

圖4 兩組治療穩(wěn)定期中重度COPD患者FEV1占預(yù)計值百分比的比較

圖5 兩組治療穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病動脈血氧分壓的變化比較

3 討論

3.1 療效評價

圖6 兩組治療穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病動脈血氧分壓變化的漏斗圖

COPD是常見的慢性氣道炎性疾病，其特點是不可逆的氣流受限，肺功能進(jìn)行性減退，患者出現(xiàn)進(jìn)行性加重的呼吸困難和運動耐量下降。穩(wěn)定期COPD患者治療的主要目標(biāo)是避免或緩解患者肺功能的下降，改善生活質(zhì)量，控制癥狀及延緩病情進(jìn)展，降低病死率[16]。目前用于治療COPD的藥物有皮質(zhì)激素、β-受體激動劑、茶堿和抗膽堿藥物等。沙美特羅是一種長效β2受體激動劑（LABA），主要興奮小氣道平滑肌表面β2腎上腺素能受體，增加cAMP含量，從而松弛支氣管平滑肌。丙酸氟替卡松為目前常用的吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS），可以抑制氣道炎性反應(yīng)，阻止氣道重塑，且全身不良反應(yīng)較小，但穩(wěn)定期COPD患者長期應(yīng)用ICS并不能阻止其FEV1的降低趨勢，臨床上常與β2受體激動劑聯(lián)合應(yīng)用。LABA可通過預(yù)激活糖皮質(zhì)激素受體增加其敏感性，提高ICS抗炎活性，并且ICS也可增強β2腎上腺素能受體敏感性，兩者具有協(xié)同增效作用。沙美特羅替卡松粉吸入劑作為沙美特羅和丙酸氟替卡松的復(fù)合制劑，協(xié)同發(fā)揮LABA和ICS的抗炎、平喘作用，舒張支氣管，改善肺功能，并抑制氣道高反應(yīng)性和炎癥介質(zhì)釋放，從而減輕患者癥狀和延緩病情發(fā)展。吸入型噻托溴銨是一種新型長效抗膽堿能藥物，選擇性作用于氣道平滑肌M1和M3受體，抑制副交感神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿的膽堿能作用，松弛支氣管平滑肌，產(chǎn)生強大且而持久的支氣管擴(kuò)張作用，并抑制炎癥細(xì)胞趨化活性，減輕氣道炎癥，緩解COPD病情的進(jìn)展[3]。β2受體激動劑和抗膽堿能藥物聯(lián)合使用分別作用于交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，同時舒張外周氣道和中央氣道，具有舒張支氣管的疊加效應(yīng)，且減少不良反應(yīng)[1]。

表5 兩組治療穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者PaCO2的變化比較（mmHg，±s）

表5 兩組治療穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者PaCO2的變化比較（mmHg，±s）

注:PaCO2:二氧化碳分壓；1 mmHg=0.133 kPa

PaCO2納入研究 治療前 治療后對照組 觀察組 對照組 觀察組華鵬炯[5]2012李志剛[6]2011張洪浩等[7]2013戴莉莉等[8]2013黃玉明等[9]2011吳潔等[10]2013夏米西努[15]2013馬利娟等[14]201161.42±2.8464.43±3.0753.59±9.5861.54±2.8354.08±8.3752.32±4.8154.10±8.4058.40±2.6060.56±2.7365.30±2.4553.61±10.0260.54±7.6153.08±10.0051.60±4.9453.10±9.9052.10±3.00 ΔPaCO2對照組 觀察組54.60±3.6857.10±4.6049.18±8.9854.58±8.8948.81±8.8948.25±3.7448.80±8.9052.10±2.7044.27±2.8147.24±3.5141.22±11.5044.54±10.0742.11±11.0540.13±3.2142.10±11.1041.30±2.106.82±3.347.33±4.064.41±9.296.96±2.875.27±1.644.07±1.375.30±2.666.30±2.6516.29±2.7718.06±3.1212.39±4.8416.00±9.0910.97±4.5611.47±4.3411.00±3.5510.82±2.67

圖7 兩組治療穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者二氧化碳分壓的變化比較

圖8 兩組治療穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者二氧化碳分壓的變化漏斗圖

本研究系統(tǒng)評價分析了單獨應(yīng)用沙美特羅替卡松粉吸入劑與沙美特羅替卡松聯(lián)合噻托溴銨吸入治療穩(wěn)定期中重度COPD患者的療效，以肺功能和動脈血氣作為主要指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，對次要指標(biāo)進(jìn)行描述性分析。結(jié)果顯示，聯(lián)合沙美特羅替卡松與噻托溴銨吸入治療的患者FEV1/FVC、FEV1占預(yù)計值的百分比均較對照組明顯升高，血氣分析結(jié)果顯示缺氧和二氧化碳潴留改善更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。聯(lián)合用藥更能有效延長患者6 min步行距離，減輕呼吸困難程度，提高患者生活質(zhì)量。雖然少數(shù)患者出現(xiàn)口干、咽部不適、心悸等不良反應(yīng)，但多未經(jīng)處理即可自行緩解。沙美特羅替卡松聯(lián)合噻托溴銨長期吸入治療可有效緩解穩(wěn)定期中重度COPD患者氣道阻塞，改善肺功能和動脈血氣，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生，對延緩病情發(fā)展及提高生活質(zhì)量有著重要的臨床意義。

3.2 本系統(tǒng)評價的局限性

本檢索查閱了國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)英文文獻(xiàn)對隨機、雙盲及隨訪等情況描述較為詳盡，證據(jù)質(zhì)量較高，但因研究時限或觀察指標(biāo)等不完全符合納入文獻(xiàn)的基本特征而被排除；對于灰色文獻(xiàn)、增刊、會議論文等未能獲取，僅對已獲得的相關(guān)指標(biāo)評價，故不能排除潛在的發(fā)表偏倚；因最終納入的12項原始文獻(xiàn)均為中文且質(zhì)量均較低，雖都設(shè)置明確的觀察組和對照組，但對充分隨機、盲法實施、隱藏分組等方面均存在不同程度的問題，且樣本數(shù)量較少，研究的可靠性需進(jìn)一步驗證。

3.3 總結(jié)

與單用沙美特羅替卡松粉吸入劑相比，聯(lián)合噻托溴銨吸入治療穩(wěn)定期中重度COPD患者能更有效地改善臨床癥狀，提高肺功能，改善循環(huán)缺氧和二氧化碳潴留的狀態(tài)。但因本系統(tǒng)評價存在一定局限性，影響Meta分析結(jié)果的論證強度，因此有待高質(zhì)量、大樣本的研究進(jìn)行進(jìn)一步的論證，為臨床應(yīng)用提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

[1]Vestbo J，Hurd SS，Agusti AG，et al.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease:GOLD executive summary[J].Am J Respir Crit Care Med，2013，187（4）:347-365.

[2]Hagedorn C，Kassner F，Banik N，et al.Influence of salmeterol/fluticasone via single versus separate inhalers on exacerbations in severe/very severe COPD [J].Respiratory Medicine，2013，107（4）:542-549.

[3]KeatingGM.Tiotropium RespimatRSoft MistTMinhaler:a review of its use in chronic obstructive pulmonary disease[J].Drugs，2014，74（15）:1801-1816.

[4]王曉明，陶紹華，陳培，等.聯(lián)合噻托溴銨和單用舒利迭治療重度COPD的對比觀察[J].現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)，2012，38（5）:340-341.

[5]華鵬炯.兩種藥物對中重度COPD患者療效機制影響的研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2012，50（5）:45-46，49.

[6]李志剛.噻托溴銨和舒利迭聯(lián)用對中、重度COPD患者肺功能的影響[J].天津醫(yī)藥，2011，39（3）:199-201.

[7]張洪浩，鐘聲，甘兵，等.噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松吸入劑治療中-重度穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者療效觀察[J].國際呼吸雜志，2013，33（21）:1639-1641.

[8]戴莉莉，秦斌斌，陳曉紅，等.沙美特羅氟替卡松聯(lián)合噻托溴胺治療中重度COPD的臨床觀察[J].臨床肺科雜志，2013，18（3）:457-458.

[9]黃玉民，陶玉堅，丁壽來，等.沙美特羅替卡松聯(lián)合噻托溴銨吸入治療中重度COPD40例療效觀察[J].臨床肺科雜志，2011，16（7）:1009-1010.

[10]吳潔，趙軍，吳群，等.思力華聯(lián)合舒利迭對穩(wěn)定期COPD患者肺功能的療效觀察[J].首都醫(yī)藥，2013，（14）:67-68.

[11]李鴻宇.噻托溴銨和舒利迭聯(lián)用對中重度COPD患者肺功能的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2013，19（3）:332-334，337.

[12]毛美琴，趙正宇，沈健，等.噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松治療COPD穩(wěn)定期患者的療效觀察和護(hù)理[J].海峽藥學(xué)，2011，23（6）:132-134.

[13]趙正宇，張愛觀.噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者的療效觀察[J].國際呼吸雜志，2011，31（7）:490-492.

[14]馬利娟，楊秀枝.吸入舒利迭和思力華治療穩(wěn)定期COPD療效觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2011，49（10）:26-27.

[15]夏米西努.霧化吸入噻托溴銨聯(lián)合舒利迭治療穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病效果觀察[J].社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2013，11（17）:59-60.

[16]Vestbo Jr，Hurd SS，Agust AG，et al.Global strategy for the diagnosis，management，andpreventionofchronicobstructive pulmonary disease[J].American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2013，187（4）:347-365.