楊蒙蒙，陳璋璋，任靜，衡宇，張琰

(1.第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)室，西安 710038;2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)室，上海

200032)

藥物性肝損傷(drug induced live injury，DILI)發(fā)生率1/10 000～1/1 000 000暴露患者年[1]，接受藥物治療患者住院期間約1%可發(fā)生DILI，實(shí)際發(fā)生數(shù)至少為報(bào)道的16倍[2]，其中急性DILI是DILI最常見的發(fā)病形式，占報(bào)道病例數(shù)的90%以上，少數(shù)患者可發(fā)生威脅生命的爆發(fā)性或重癥肝功能衰竭[3]。肝損傷也是抗菌藥物的常見不良反應(yīng)之一。臨床實(shí)踐中，臨床藥師應(yīng)當(dāng)積極發(fā)揮盡早預(yù)防和治療DILI的作用。

1 病例概況

患者，男，46歲，主訴“發(fā)熱1周，咳嗽、咯痰、胸痛3 d”，以“肺部空洞病變性質(zhì)待查”收入院。入院診斷:肺部空洞病變性質(zhì)待查:肺膿腫?肺結(jié)核?;2型糖尿病;巨幼細(xì)胞性貧血。出院診斷為:肺膿腫;2型糖尿病;巨幼細(xì)胞性貧血?；颊哂?個(gè)月前經(jīng)骨髓細(xì)胞學(xué)、骨髓活檢診斷為巨幼紅細(xì)胞性貧血、病毒感染，予葉酸、利可君片治療后癥狀好轉(zhuǎn)。2年前被診斷為2型糖尿病，最高血糖不詳，現(xiàn)用格列喹酮三餐前及睡前各30 mg口服，門冬胰島素30注射液早餐前和晚餐前各15 U皮下注射。

2 主要治療經(jīng)過與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 抗感染治療經(jīng)過 入院后積極完善相關(guān)檢查，明確診斷，給予抗感染、控制血糖、化痰、保肝等對(duì)癥治療。抗感染過程中先后使用5種抗菌藥物(表1)，注射胰島素控制血糖。此次入院治療經(jīng)過包括:初期表現(xiàn)為發(fā)熱(體溫未超過38.5℃)、咳嗽、咯痰、伴左側(cè)胸痛，予莫西沙星聯(lián)合哌拉西林/舒巴坦靜脈滴注，靜脈滴注氨溴索。上述方案治療4 d后，患者咳嗽咯痰胸痛減輕，仍有發(fā)熱，體溫38.6℃，同時(shí)患者訴左膝關(guān)節(jié)疼痛，彎曲受限，臨床結(jié)合痰培養(yǎng)結(jié)果(革蘭陽性球菌感染)，考慮不能排除血行感染，在行血培養(yǎng)同時(shí)，更改抗菌藥物方案，停用莫西沙星，改用萬古霉素靜脈滴注。骨科會(huì)診，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和雙側(cè)膝關(guān)節(jié)正側(cè)位片結(jié)果:認(rèn)為雙膝軟組織未見明確腫脹征象，雙膝骨質(zhì)增生，雙膝骨質(zhì)密度不均等，建議給予青鵬軟膏外用緩解癥狀。患者經(jīng)萬古霉素聯(lián)合哌拉西林/舒巴坦治療3 d后，主訴左膝關(guān)節(jié)疼痛癥狀消失，咳嗽咯痰與胸痛進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，體溫逐漸恢復(fù)正常，萬古霉素治療11 d后停用。哌拉西林/舒巴坦治療17 d后停用，抗菌藥物調(diào)整為左氧氟沙星靜脈滴注，治療5 d后停止。最后降階梯為頭孢米諾靜脈滴注，治療4 d?；颊邿o咳嗽咯痰，體溫持續(xù)正常，血常規(guī)正常，胸部X線片提示肺部炎癥滲出較治療前減少。符合出院指征。

2.2 臨床藥師對(duì)藥物性肝損傷的干預(yù) 臨床藥師在該患者住院治療期間對(duì)于其肝功能的變化給予了高度重視(表2)。患者否認(rèn)肝炎病史，實(shí)驗(yàn)室檢查:乙型肝炎表面抗原陰性，丙型肝炎病毒抗體陰性，戊型肝炎抗體IgG陰性，甲型肝炎抗體IgG陰性，自身免疫性肝臟疾病相關(guān)抗體均陰性。

該患者入院后第2天，實(shí)驗(yàn)室檢查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)正常，總膽紅素(total bilirubin，TBiL)略高，直接膽紅素(bilirubin direct，DBiL)高出正常值上限2倍，DBiL占TBiL值的80%以上，血清總膽汁酸(total bile acid，TBA)高出正常值上限4倍。上述指標(biāo)異常，反映患者存在膽汁淤積。

患者無肝臟基礎(chǔ)疾病，相關(guān)肝臟病毒學(xué)檢查和自身免疫性肝病抗體均為陰性。據(jù)此臨床藥師不能排除患者目前的膽汁淤積與藥物使用無關(guān)，但可以排除是此次入院后的初始治療藥物導(dǎo)致的膽汁淤積?！都毙訢ILI診治建議(草案)》[3]指出，血清學(xué)指標(biāo)改變的時(shí)序特征是首劑用藥至發(fā)生肝損傷時(shí)間一般在5～90 d內(nèi)，而上述指標(biāo)異常是用藥后第2天的數(shù)據(jù)?！对\治建議(草案)》中也指出如果患者是特異質(zhì)體質(zhì)，那么指標(biāo)異常會(huì)發(fā)生在5 d內(nèi)[4]，患者在治療過程中嗜酸性粒細(xì)胞均在正常范圍內(nèi)，因此特異質(zhì)體質(zhì)基本可以排除。綜上，患者膽汁淤積可能與既往用藥相關(guān)。

調(diào)查患者既往用藥史，此次入院前3個(gè)月被診斷為巨幼細(xì)胞性貧血，服用葉酸和利可君片，這兩種藥物沒有明確的肝損傷不良反應(yīng)報(bào)道，患者2型糖尿病采用口服格列喹酮和門冬胰島素注射控制血糖，此兩種藥物也沒有明確的肝損傷報(bào)道?；颊呷朐呵?周因?yàn)榘l(fā)熱自服解熱鎮(zhèn)痛藥物，但患者已經(jīng)難以確定藥物的名稱，因此臨床藥師無法得到準(zhǔn)確信息。但根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)和藥品說明書，藥師分析解熱鎮(zhèn)痛藥物導(dǎo)致患者入院時(shí)(即抗菌藥物治療前)的膽汁淤積可能性很大。

除此以外，患者的谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶(glutamyl transferase，γ-GTT)高出正常值上限近5倍，該酶經(jīng)肝臟合成，由膽道排泄，其升高多可見于梗阻性黃疸、自身免疫性肝病、酒精性肝病、肝硬化和部分慢性肝炎等。結(jié)合患者有 30年飲酒史，平均 300～350 mL·d－1，且至今未戒，因此該指標(biāo)的異?？赡芘c患者存在酒精性肝病有關(guān)，同時(shí)也可能與使用莫西沙星有關(guān)，因?yàn)樵撍幬飳?dǎo)致肝功能損傷的最常見表現(xiàn)是γ-GTT升高。

綜合以上情況，患者入院時(shí)可能具有既往藥物治療導(dǎo)致肝損傷的基礎(chǔ)。隨著治療的進(jìn)展，ALT與AST進(jìn)行性升高，ALT最高達(dá)到144 U·L－1，超過正常值上限3倍，ALT/ULN與 ALP/ULN的比值達(dá)到6.5(144/40÷83/150)。根據(jù)2005年由美國(guó)食品藥品管理局(FDA)藥物肝毒性委員會(huì)(Drug Hepatotoxicity Steering Committee)修訂的急性DILI臨床表現(xiàn)3型的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]:肝細(xì)胞損傷型:ALT≥3最大上限(upper limitednumber，ULN)且ALT/ULN與ALP/ULN的比值≥5;膽汁淤積型:ALP≥2ULN且ALT/ULN與ALP/ULN的比值≤2;混合型:ALT≥3ULN，ALP≥2 ULN，且2＜ALT/ULN與ALP/ULN的比值＜5。因此，該患者應(yīng)屬于肝細(xì)胞損傷型。即患者在此次入院后又再次出現(xiàn)了藥物導(dǎo)致的急性肝細(xì)胞損傷。

表1 抗菌藥物治療經(jīng)過

表2 藥物治療過程中肝功能指標(biāo)結(jié)果

臨床藥師建議盡早行保肝治療。醫(yī)生自患者入院后第3天開始給予水飛薊賓葡甲胺片(50 mg)100 mg，po，tid，靜脈滴注給予還原型谷胱甘肽(0.6 g)1.8 g，qd。臨床藥師認(rèn)為該患者目前存在膽汁淤積，建議增加熊去氧膽酸膠囊(250 mg，tid，po)，暫時(shí)停止靜脈給予還原型谷胱甘肽。該方案的藥物費(fèi)用減少，口服給藥比靜脈滴注更易接受。通過上述兩藥聯(lián)合保肝治療，患者 TBiL、DBiL、γ-GTT、TBA 等進(jìn)行性下降。治療期間，藥師每日查房詢問患者有無納差、口苦、肝區(qū)不適、惡心等。

2.3 對(duì)患者進(jìn)行用藥教育 患者出院帶藥時(shí)藥師建議停用熊去氧膽酸膠囊，單用水飛薊賓葡甲胺片，同時(shí)告知患者出院后應(yīng)當(dāng)注意休息，保持糖尿病飲食，餐前半小時(shí)服用格列喹酮片，注意監(jiān)測(cè)血糖，出現(xiàn)頭暈或者上腹部不適可能與所用藥物有關(guān)，應(yīng)當(dāng)立即就診。若無不適則按照醫(yī)囑要求2周后門診復(fù)查相關(guān)指標(biāo)。

3 討論

急性DILI是指由藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷，病程一般＜3個(gè)月，膽汁淤積型肝損傷病程較長(zhǎng)，可超過1年[1]?；颊呷朐汉笾委熕幬锇?種抗菌藥物、氨溴索、青鵬軟膏等。后兩種藥物沒有肝損傷不良反應(yīng)報(bào)道，而5種抗菌藥物均有肝功能損傷的不良反應(yīng)報(bào)道，只是發(fā)生率存在差異。莫西沙星可以導(dǎo)致肝損傷，導(dǎo)致γ-GTT升高。哌拉西林/舒巴坦會(huì)導(dǎo)致ALT、AST、ALP一過性升高，萬古霉素導(dǎo)致的肝損傷不良反應(yīng)包括AST、ALT上升，黃疸。左氧氟沙星導(dǎo)致的肝損害包括血氨基轉(zhuǎn)移酶增高、TBiL增加等，發(fā)生率0.1% ～5%。頭孢米諾導(dǎo)致的肝膽系統(tǒng)障礙包括ALT、AST上升等。綜合考慮上述情況，可以肯定抗菌藥物導(dǎo)致患者入院后再次出現(xiàn)急性肝損傷，但不能確定哪一種或哪幾種抗菌藥物所致。

DILI不僅成為過去50年內(nèi)藥物因安全性問題撤市的最常見原因，也是國(guó)內(nèi)外常見且較嚴(yán)重的藥源性疾病。急性肝功能衰竭患者中，13% ～15%由藥物引起。在英國(guó)和美國(guó)，兒童因藥物導(dǎo)致肝功能衰竭者15%由對(duì)乙酰氨基酚引起，5%由抗結(jié)核藥和抗癲峘藥引起[5]。我國(guó)研究報(bào)道引起藥物性肝損傷的最常見藥物為:中草藥制劑、抗菌藥物、抗結(jié)核類藥物、非甾體類抗炎藥、他汀類藥物等[6]。

臨床藥師應(yīng)當(dāng)重視DILI的預(yù)防和治療，利用藥學(xué)專業(yè)知識(shí)，在與醫(yī)生組成的治療團(tuán)隊(duì)中，為臨床提供科學(xué)合理的治療依據(jù)和方案。DILI雖然有可預(yù)測(cè)性的藥物，但大多數(shù)都難以預(yù)測(cè)，而且臨床表現(xiàn)隱匿。當(dāng)出現(xiàn)藥物急性肝損傷時(shí)，是否停藥應(yīng)當(dāng)權(quán)衡利弊。

DILI是一個(gè)世界范圍內(nèi)的醫(yī)學(xué)問題，臨床藥師應(yīng)當(dāng)重視并且積極主動(dòng)在該領(lǐng)域的預(yù)防和治療中發(fā)揮有效作用。

[1]陳成偉.藥物性肝病[J].肝臟，2012，17(5):297 －300.

[2]NEIL K.Drug-induced liver injury[J].Clin Infect Dis，2004，38(Suppl 2):S44－S48.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組.急性藥物性肝損傷診治建議(草案)[J].中華消化雜志，2007，27(11):765－767.

[4]UETRECHT J，DEAN J N.Idiosyncratic adverse drug reactions:current concepts[J].Pharmacol Rev，2013，65(2):779－808.

[5]茅益民，劉曉琳，陳成偉.2013年美國(guó)FDA藥物性肝損傷指南介紹－醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)上市前的臨床評(píng)估[J].肝臟，2013，18(5):325 －330.

[6]滕光菊，孫穎，常彬霞.418例藥物性肝損害臨床特征及預(yù)后分析[J].肝臟，2013，18(1):11－14