王凌玲 雷夢(mèng)覺(jué) 魏偉榮 胡杰 涂燕平 鄔甦

高血壓患者血清鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性與左心室舒張功能的關(guān)系

王凌玲 雷夢(mèng)覺(jué) 魏偉榮 胡杰 涂燕平 鄔甦

目的 探討高血壓患者血清鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（CaN）活性與其左心室舒張功能的關(guān)系。方法共選取健康體檢人群352名。采用比色法測(cè)定血清CaN活性；心臟多普勒超聲測(cè)定并計(jì)算受試者的左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）和二尖瓣舒張?jiān)缙诳焖俪溆疎峰/二尖瓣瓣環(huán)舒張?jiān)缙谒俣萫′值（E/e′）。根據(jù)血壓值分為正常血壓組（n=95）、正常高值血壓組（n=155）和高血壓組（n=102）；再將高血壓組根據(jù)E/e′值分為正常心功能亞組（E/e′<15，n=59）、左心室舒張功能不全亞組（E/e′≥15，n=43）。分析各組間 CaN 活性和 E/e′、LVMI的差異，并對(duì)高血壓組進(jìn)行CaN活性和E/e′、LVMI的相關(guān)性分析。結(jié)果 ①正常血壓組、正常高值血壓組、高血壓組患者血清CaN活性和LVMI、E/e′值依次升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。②高血壓組中左心室舒張功能不全亞組血清CaN活性、LVMI高于正常心功能亞組（P<0.05），且血清CaN活性與E/e′（r=0.26，P<0.05）、LVMI（r=0.32，P<0.05）呈正相關(guān)。結(jié)論 血清CaN活性與高血壓患者左心室舒張功能相關(guān)，可能參與高血壓左心室舒張功能不全的病理過(guò)程。

高血壓；鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶；左心室舒張功能

高血壓是一種臨床常見(jiàn)的心血管疾病，是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的疾病，常伴隨多種心腦血管危險(xiǎn)因素，是導(dǎo)致心腦血管疾病致殘、致死的主要疾病之一[1]。高血壓患者患心血管病的機(jī)制尚不完全清楚，可能是通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)變化及體液因子等因素引起心臟結(jié)構(gòu)的重塑，導(dǎo)致心臟功能的異常，尤其是舒張功能不全[2]，與心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。評(píng)估早期左心室舒張功能不全越來(lái)越受到臨床醫(yī)生重視。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（Calcineurin，CaN）是一種高度保守的Ca2+/鈣調(diào)素依賴(lài)性異源二聚體絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶[3]。有研究報(bào)道，以CaN為起始的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)在高血壓患者左室重構(gòu)發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用[4]。本研究對(duì)高血壓人群血清CaN活性與左心室舒張功能的關(guān)系做初步探討，對(duì)了解高血壓患者左室舒張功能不全發(fā)病機(jī)制和潛在干預(yù)靶點(diǎn)有重要的意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 入選對(duì)象為2011年2月至2014年4月在江西省人民醫(yī)院門(mén)診健康體檢人群352例。所有入選者均無(wú)乏力、胸悶、呼吸困難、水腫等心功能不全的癥狀和體征；左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricle ejection fraction，LVEF）均＞50%；均未接受過(guò)任何降壓及抗血小板藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：有明確的糖尿病、冠心病、腦卒中、慢性腎臟疾病、非高血壓性心臟?。ㄈ绨昴ば孕呐K病、肺源性心臟病、甲亢性心臟病、先天性心臟病、心肌病等）、心功能異常（NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)）及其他嚴(yán)重的器質(zhì)性病變。根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南2010》[5]將入選者分為3組：正常血壓組95例，男性49例，女性46例，年齡 50～73（61.58±5.83）歲；正常高值血壓組 155例，男性79例，女性76例，年齡50～73（61.96±6.05）歲；高血壓組102例，男性54例，女性48例，年齡 50～73（60.63±6.12）歲。再將正常高值血壓組按照二尖瓣舒張?jiān)缙诳焖俪溆逯礒與二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谒俣萫′的比值（Mitral valve early diastolic E peak of rapid filling/Mitral valve annular early diastolic velocity ratio，E/e′ratio）分為正常心功能亞組（E/e′<15，n=59）和左心室舒張功能不全亞組（E/e′≥15，n=43）。所有入選者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般資料的收集 記錄入選者的一般資料：性別、年齡、身高、體質(zhì)量，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)。生化指標(biāo)的檢查：所有標(biāo)本均由我院同一臺(tái)日本日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，采集禁食12 h后靜脈血，測(cè)定血甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖。采用美國(guó)SpaceLabs公司的90207示波法血壓監(jiān)測(cè)儀，記錄24 h動(dòng)態(tài)血壓，取其收縮壓和舒張壓均值為被測(cè)對(duì)象的血壓值。

1.2.2 超聲心動(dòng)圖檢測(cè) 均由我院同一臺(tái)美國(guó)GE公司生產(chǎn)的730型彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)。以美國(guó)超聲心動(dòng)描記學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)[6]測(cè)定左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、室間隔厚度（interventricular septal thickness，IVST）、左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）和 LVEF，均測(cè)量 3 個(gè)心動(dòng)周期，取其平均值。根據(jù)校正的Devereux公式計(jì)算左室質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI）：

左室重量（LVM）（g）=0.8×1.04×［（IVST+LVPWT+LVEDD）3-LVEDD3］+0.6；

體表面積（BSA，m2）=0.0061×身高（cm）+0.0128×體重（kg）-0.1529；

LVMI（g/m2）=LVM/BSA

通過(guò)組織多普勒測(cè)二尖瓣舒張?jiān)缙诳焖俪溆疎峰、舒張晚期充盈A峰、二尖瓣瓣環(huán)舒張?jiān)缙谒俣?e′值、舒張晚期速度 a′值，并計(jì)算 E/e′值。左心室舒張功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)：E/e′≥15[7]。

1.2.3 血清CaN活性測(cè)定 所有標(biāo)本均由我院同一臺(tái)荷蘭Thermo生產(chǎn)的MULTISKAN MK3型酶標(biāo)儀檢測(cè),試劑盒由USCNLIFE提供，采用比色法，按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行測(cè)定。采集禁食12 h后靜脈血6～10 ml，離心機(jī)（3000 r/min）離心分離血清，快速凍存于-75℃冰箱。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料用±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；多組間比較采用方差分析，相關(guān)分析采用單因素直線(xiàn)相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床資料比較 三組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、LVEF比較，未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。血清CaN活性和LVMI、E/e′值在正常血壓組、正常高值血壓組、高血壓組三組中依次升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 高血壓兩亞組血清CaN活性、LVMI比較 高血壓左心室舒張功能不全亞組血清CaN活性、LVMI均高于正常心功能亞組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表1 三組臨床資料比較（±s）

表1 三組臨床資料比較（±s）

注：HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；LVMI：左室質(zhì)量指數(shù)；E/e′：二尖瓣舒張?jiān)缙诳焖俪溆疎峰與二尖瓣瓣環(huán)舒張?jiān)缙谒俣萫′值的比值；CaN：鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶。與正常血壓組比較，aP<0.05；與正常高值血壓組比較，bP<0.05

組別 例數(shù) 男/女 年齡（歲）體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）空腹血糖（mmol/L）總膽固醇（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）正常血壓組 95 49/46 61.58±5.13 21.68±3.02 5.53±0.58 4.51±0.73 1.56±0.90正常高值血壓組 155 79/76 61.96±6.05 22.05±3.06 5.42±0.69 4.46±0.86 1.61±0.88高血壓組 102 54/48 60.63±6.12 22.81±2.89 5.50±0.73 4.59±0.67 1.65±0.81組別HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）LVEF（%）LVMI（g/m2） E/e′CaN活性（mmol·L-1·min-1）正常血壓組 1.23±0.56 3.08±0.98 56.75±5.03 83.67±11.57 9.07±0.53 0.26±0.06正常高值血壓組 1.25±0.35 3.19±0.58 57.13±3.01 104.95±10.76a11.68±0.62a0.42±0.04a高血壓組 1.20±0.86 3.18±0.95 55.98±4.86 113.68±12.95ab14.79±0.77ab0.59±0.06ab

表2 高血壓兩亞組血清CaN活性及LVMI的比較（±s）

表2 高血壓兩亞組血清CaN活性及LVMI的比較（±s）

注：CaN：鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶；LVMI：左室質(zhì)量指數(shù)。與正常心功能亞組比較，aP<0.05

組別 例數(shù)CaN活性（mmol·L-1·min-1）LVMI（g/m2）正常心功能亞組 59 0.43±0.07 107.45±10.78左心室舒張功能不全亞組 43 0.68±0.05a126.52±11.10a

2.3 高血壓組血清CaN活性與E/e′及LVMI的關(guān)系 直線(xiàn)相關(guān)分析顯示，高血壓組血清CaN活性與E/e′呈正相關(guān)（r=0.26，P＜0.05），與 LVMI呈正相關(guān)（r=0.32，P＜0.05）。

3 討論

眾所周知，心力衰竭是最主要的心血管疾病之一，具有極高的發(fā)病率和病死率[8]。而高血壓病的患病率呈逐年上升趨勢(shì)，25%～30%的高血壓患者伴有心血管結(jié)構(gòu)與功能的改變[9,10]，長(zhǎng)期血壓升高導(dǎo)致左室肥厚，同時(shí)伴心肌間質(zhì)水腫，分泌過(guò)多的膠原等細(xì)胞外基質(zhì)成分，導(dǎo)致心肌纖維化，心臟硬度增加，從而使左室舒張功能受損。左室肥厚是高血壓常見(jiàn)的并發(fā)癥，是心血管疾病發(fā)生發(fā)展中關(guān)鍵的中間環(huán)節(jié)，是導(dǎo)致心力衰竭加重的重要因素[11]。心臟的收縮和舒張功能異常往往相伴而行，舒張功能受損常出現(xiàn)于收縮功能受損之前[12]。根據(jù)最新的超聲心動(dòng)圖推薦意見(jiàn)[13]，可根據(jù)二尖瓣環(huán)的脈沖組織多普勒檢測(cè)E/e′值評(píng)估高血壓左心室舒張功能。在一項(xiàng)大型流行病學(xué)研究中[14]發(fā)現(xiàn)，E/e′值也是一種重要的全因死亡預(yù)測(cè)因子。本研究發(fā)現(xiàn)，正常血壓組、正常高值血壓組、高血壓組患者LVMI、E/e′值依次升高，由此證實(shí)高血壓加速了左心室肥厚、左心室舒張功能不全的發(fā)生、發(fā)展，增加了心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

CaN主要分布在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，當(dāng)各種刺激引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，可促使CaN活化，繼而使其下游信號(hào)因子T細(xì)胞核因子活化轉(zhuǎn)位于細(xì)胞核，調(diào)節(jié)心鈉肽、腦鈉肽、β重鏈肌球蛋白等肥大基因特異性表達(dá)[15]，導(dǎo)致心肌細(xì)胞蛋白核酸合成增加，細(xì)胞體積增大，形成心肌肥大。因此，以CaN為起始的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)對(duì)心肌肥厚發(fā)生發(fā)展起了重要作用。本研究結(jié)果顯示，正常血壓組、正常高值血壓組、高血壓組三組中，CaN活性依次升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。由此證實(shí)在正常高值血壓時(shí)患者就已經(jīng)出現(xiàn)左室肥厚分子基因水平的改變。而左室心肌肥厚使左室舒張的僵硬度增加，快速充盈受限，導(dǎo)致心室充盈量減少或充盈壓升高，左心室舒張末壓升高，心搏出量下降，導(dǎo)致左心室舒張功能不全。本研究結(jié)果顯示，高血壓患者左心室舒張功能不全亞組血清CaN活性、LVMI均高于正常心功能亞組，且血清CaN活性與E/e′、LVMI呈正相關(guān)。說(shuō)明對(duì)于高血壓患者活化的CaN可能參與了左室肥厚及左室舒張功能不全的發(fā)生、發(fā)展。

綜上所述，高血壓加速了左心室肥厚、左心室舒張功能不全的發(fā)生、發(fā)展。血清CaN活性與高血壓患者左心室舒張功能相關(guān)，可能參與高血壓左心室舒張功能不全的病理過(guò)程。

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The activity of serum calcineurin in hypertension and its relationship with the left ventricular diastolic function

WANG Ling-ling，LEI Meng-jue，WEI Wei-rong，et al.The Second Department of Cardiology in Cadre Ward，the Jiangxi Province People′s Hospital，Nanchang 330006，China

WEI Wei-rong，E-mail：wwr5636@126.com

Hypertension；Calcineurin；Left ventricular diastolic function

330006 江西省南昌市，江西省人民醫(yī)院干部病房心內(nèi)二科

魏偉榮，E-mail：wwr5636@126.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2015.11.012

R544.1

A

1672-5301（2015）11-1009-04

2015-05-22）

【Abstract】Objective To discuss the activity of serum calcineurin（CaN）in hypertension and explore how it is related to the left ventricular diastolic function.Methods 352 healthy people were selected serum calcineurin enzymatic activities were measured by the colorimetric.Left ventricular mass index （LVMI），mitral valve early diastolic E peak of rapid filling/mitral valve annular early diastolic velocity ratio （E/e′ratio） were determined by echocardiography.Based on the blood pressure，all of them were divided into three groups：the normal blood pressure group（n=95），the perhypertension group（n=155）and the hypertension group（n=102）.Based on the E/e′，the hypertension group were divided into two groups：the normal heart function subgroup（E/e′<15，n=59）and the left ventricular diastolic dysfunction subgroup（E/e′≥15，n=43）.The serum CaN activity，E/e′ratio and LVMI were analyzed in three groups，the relevance of serum CaN activity to E/e′ratio and LVMI were analyzed in the hypertension.Results ⑴In the normal blood pressure group，perhypertension group，hypertension group，the serum CaN activity，LVMI and E/e′ratio increased successively.There were significant differences（P<0.05）.⑵In the hypertension group，the serum CaN activity and LVMI in the Left ventricular diastolic dysfunction subgroup were higher than the normal heart function subgroup（P<0.05），and the serum CaN activity was positively correlated with LVMI（r=0.26，P<0.05）and E/e′ratio（r=0.32，P<0.05）.Conclusion The serum CaN activity is related to the left ventricular diastolic function，may be involved in the pathological process of left ventricular diastolic function in hypertension.