郝清卿 張倩輝 苑可心 陳華 李樹仁

早期口服尼可地爾在老年急性ST段抬高心肌梗死急診PCI中的效果

郝清卿 張倩輝 苑可心 陳華 李樹仁

目的 通過觀察早期口服尼可地爾對(duì)老年急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者急診PCI術(shù)后的心肌受損程度、冠脈微循環(huán)灌注水平、心臟功能的影響及主要不良心臟事件（MACE），探討尼可地爾對(duì)老年急性ST段抬高心肌梗死患者心肌保護(hù)作用。方法 2013年7月至2015年1月入院的115例行急診PCI的老年STEMI患者（＞60歲），隨機(jī)分為尼可地爾組57例和對(duì)照組58例。入院確診后尼可地爾組患者即刻頓服尼可地爾15 mg，對(duì)照組僅行再灌注治療；術(shù)后尼可地爾組繼續(xù)口服尼可地爾5 mg，3次/d，而對(duì)照組口服單硝酸異山梨酯片20 mg，3次/d。監(jiān)測(cè)手術(shù)前后心肌損傷標(biāo)志物肌鈣蛋白。術(shù)中記錄所有患者梗死相關(guān)動(dòng)脈情況、PCI后校正TIMI幀數(shù)（CTFC）及心肌灌注分級(jí)（TMP）。PCI術(shù)后1周行超聲心動(dòng)圖檢查，記錄左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）。記錄PCI術(shù)后30 d主要不良心臟事件（MACE）。結(jié)果兩組患者PCI術(shù)后12 h、24 h靜脈血cTnI檢測(cè)結(jié)果均較術(shù)前明顯升高，但尼可地爾組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。尼可地爾組術(shù)后校正的 TIMI幀數(shù)（CTFC）小于對(duì)照組（29.64±3.18比 32.70±4.55，P＜0.05）；心肌灌注分級(jí)TMP 2級(jí)以上的比例尼可地爾組高于對(duì)照組（78.95%比62.07%，P＜0.05）。尼可地爾組患者的射血分?jǐn)?shù)高于對(duì)照組（54.36±5.03比51.09±4.45，P＜0.05）。PCI術(shù)后30 d尼可地爾組MACE發(fā)生率低于對(duì)照組（7.02%比20.69%，P＜0.05）。結(jié)論 早期口服尼可地爾可減輕老年急性ST段抬高心肌梗死患者急診PCI術(shù)后的心肌受損程度，改善心肌微循環(huán)灌注，保護(hù)左心室功能，減少M(fèi)ACE事件發(fā)生。

尼可地爾；老年；心肌梗死；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療

近年來，急性ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1]，嚴(yán)重威脅著人類的身體健康。在有效的時(shí)間窗內(nèi)通過急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI） 開通梗死相關(guān)血管，恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流是目前公認(rèn)的治療STEMI的最佳方案[2,3]，但老年患者術(shù)后并發(fā)癥較多。尼可地爾是具有類硝酸酯作用的三磷酸腺苷（ATP）敏感性鉀通道開放劑。國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究表明，尼可地爾可以有效保護(hù)缺血心肌，縮小梗死面積，起到缺血預(yù)適應(yīng)的作用，有效降低術(shù)后并發(fā)癥。本研究觀察記錄兩組老年患者急診PCI后的心肌受損程度、冠脈血流灌注水平、心臟功能及預(yù)后，探討早期口服尼可地爾對(duì)老年急性心肌梗死急診PCI患者的心肌保護(hù)作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇我院2013年7月至2015年1 月急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）起病在12 h內(nèi)接受直接PCI的115例老年住院患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①急性STEMI癥狀符合最新ACC/AHA和WHO（世界衛(wèi)生組織）關(guān)于急性STEMI的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②發(fā)病時(shí)間＜12 h；③年齡＞60歲；④患者同意進(jìn)行PCI術(shù)。入選患者均無青光眼，嚴(yán)重肝、腎疾病等尼可地爾使用禁忌證。收集所有患者的一般臨床資料如年齡、性別、既往吸煙史、糖尿病史、高血壓史、高脂血癥、發(fā)病時(shí)間、開通梗死相關(guān)血管時(shí)間等。

1.2 給藥方法 115例急性ST段抬高心肌梗死患者被隨機(jī)分為兩組，其中尼可地爾組57例、對(duì)照組58例，術(shù)前所有患者頓服水溶性阿司匹林腸溶片300 mg和硫酸氫氯吡格雷300 mg，尼可地爾組入院后即刻頓服尼可地爾（喜格邁）15 mg。兩組術(shù)后均接受標(biāo)準(zhǔn)二級(jí)預(yù)防，即口服阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷（波立維）、阿托伐他汀、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等藥物標(biāo)準(zhǔn)治療。尼可地爾組術(shù)后繼續(xù)口服尼可地爾5 mg，3次/d，對(duì)照組口服單硝酸異山梨酯片（魯南欣康）20 mg，3次/d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 心肌損傷標(biāo)志物 尼可地爾組和對(duì)照組所有患者入院后即刻、PCI術(shù)后12 h、24 h分別抽取靜脈血，監(jiān)測(cè)急性期心肌損傷標(biāo)志物肌鈣蛋白 I（cTnI）水平變化，用于判斷急性 ST段抬高心肌梗死PCI后心肌受損的程度。

1.3.2 校正的 TIMI幀數(shù)（corrected TIMI frame count，CTFC）和IRA支配的心肌組織灌注分級(jí)（TMP） 記錄并比較支架植入后IRA前向血流TIMI分級(jí)、CTFC和TMP用于評(píng)價(jià)梗死相關(guān)動(dòng)脈的血流速度及微循環(huán)灌注水平。

1.3.3 心臟超聲心動(dòng)圖（ultrasound cardiogram，UCG） 尼可地爾組和對(duì)照組患者于術(shù)后1周行心臟UCG檢查，用于評(píng)價(jià)兩組患者心臟功能，分別測(cè)定并記錄所有患者左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）。

1.3.4 30 d內(nèi)主要不良心臟事件（MACE） MACE定義為心因性死亡、嚴(yán)重心力衰竭、心肌再次梗死、惡性心律失常及靶病變血管重建。嚴(yán)重心力衰竭定義為NYHA分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)，包括肺水腫及心源性休克。惡性心律失常定義為室速、室顫及高度房室傳導(dǎo)阻滯。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 17.0軟件包比較數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用±s表示，組間比較應(yīng)用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間應(yīng)用卡方檢驗(yàn)比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料及冠脈造影結(jié)果比較 兩組患者間年齡、性別、糖尿病、高脂血癥、高血壓、吸煙飲酒史、梗塞部位、Killip分級(jí)、梗死相關(guān)血管、發(fā)病至球囊擴(kuò)張時(shí)間比較均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表1。

2.2 心肌受損程度 尼可地爾組與對(duì)照組患者入院后即刻cTnI檢測(cè)結(jié)果未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組患者PCI術(shù)后12 h、24 h靜脈血cTnI檢測(cè)結(jié)果均較術(shù)前明顯升高，尼可地爾組術(shù)后12 h、24 h心肌損傷標(biāo)志物cTnI檢測(cè)結(jié)果均明顯低于對(duì)照組（P=0.021，P=0.043）。見表 2。

2.3 冠狀動(dòng)脈血流速度及微循環(huán)灌注水平 比較尼可地爾組與對(duì)照組患者術(shù)后梗死相關(guān)動(dòng)脈校正的TIMI幀數(shù)（CTFC），發(fā)現(xiàn)尼可地爾組術(shù)后校正的TIMI幀數(shù)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（29.64±3.18比 32.70±4.55，P<0.05）。心肌灌注分級(jí) TMP 2級(jí)以上的比例尼可地爾組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（78.95%比 60.07%，P<0.05）。

2.4 心臟功能 尼可地爾組患者的射血分?jǐn)?shù)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（54.36±5.03）%比（51.09±4.45）%，P<0.05）］，LVEDD 低于對(duì)照組，但未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［（48.57±3.08）mm 比（50.22±3.54）mm，P=0.186）。

2.5 MACE發(fā)生率 30 d內(nèi)尼可地爾組MACE發(fā)生率比對(duì)照組明顯下降（7.02%比20.69%，P<0.05），其中嚴(yán)重心力衰竭（1.75%比13.79%，P<0.05）、惡性心律失常（0.00%比 10.34%，P<0.05）發(fā)生率下降差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而心肌再次梗死、靶病變血管重建率和支架內(nèi)血栓形成兩組比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表3。

表1 兩組患者臨床特征及冠脈造影結(jié)果比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表1 兩組患者臨床特征及冠脈造影結(jié)果比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

臨床資料年齡（歲） 男/女 高脂血癥 高血壓 糖尿病對(duì)照組 58 69.07±2.75 12/46 19（32.76） 19（32.76） 17（29.31）尼可地爾洛組 57 68.51±3.15 10/47 17（29.82） 20（35.09） 16（28.07）P值 0.517 0.424 0.445 0.473 0.524組別 例數(shù)臨床資料 梗死相關(guān)血管 發(fā)病至球囊擴(kuò)張時(shí)間（h）吸煙史 飲酒史 左前降支 左回旋支 右冠脈對(duì)照組 16（27.59） 17（29.31） 30（51.72） 8（13.79） 20（34.48） 7.04±2.42尼可地爾洛組 15（26.32） 18（31.58） 28（49.12） 7（12.28） 22（38.60） 6.38±2.15 P值 0.523 0.475 0.463 0.515 0.396 0.331組別

表2 不同時(shí)間兩組cTnI檢測(cè)結(jié)果比較（±s）

表2 不同時(shí)間兩組cTnI檢測(cè)結(jié)果比較（±s）

注：cTnI：肌鈣蛋白 I

組別 例數(shù)cTnI（ng/ml）入院即刻 術(shù)后12 h 術(shù)后24 h對(duì)照組 58 0.16±0.04 5.49±1.17 8.38±1.67尼可地爾洛組 57 0.17±0.06 6.14±1.15 9.35±2.01 P值 0.516 0.021 0.043

3 討論

迄今為止，早期開通梗死相關(guān)血管仍是治療AMI最有效的手段。然而梗死相關(guān)血管血流一旦建立，挽救瀕臨壞死心肌，同時(shí)再灌注損傷進(jìn)一步加重缺血心肌的受損。由于老年患者冠脈狹窄普遍比較嚴(yán)重，這種損傷在老年患者中更為嚴(yán)重。很多試驗(yàn)證明，缺血后適應(yīng)能減輕心肌再灌注損傷程度，減少梗死心肌面積，減少梗死血管開通后再灌注心律失常發(fā)生率，改善心功能及長(zhǎng)期預(yù)后等[4,5]。據(jù)報(bào)道缺血后保護(hù)效應(yīng)對(duì)直接PCI的患者更為顯著[6]。如仍想發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)，必須適度增加再閉塞/再灌注的循環(huán)次數(shù)、延長(zhǎng)再閉塞/再灌注分別持續(xù)的時(shí)間或輔助以藥物[7]。是否存在一種藥物可在心梗后再灌注前給予，PCI開通梗死相關(guān)血管前血液循環(huán)內(nèi)已存在穩(wěn)定的血藥濃度，激活內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，模擬后適應(yīng)保護(hù)作用。目前發(fā)現(xiàn)存在后適應(yīng)的藥物包括腺苷、尼可地爾、緩激肽、NO等[8]。本研究早期口服尼可地爾對(duì)老年急性ST段抬高心肌梗死患者有保護(hù)效應(yīng)。

表3 兩組患者30 d內(nèi)主要不良心臟事件發(fā)生率比較［例數(shù)及百分率（%）］

尼可地爾是三磷酸腺苷敏感型鉀離子通道（K+-ATP）開放劑，具有雙重的藥理作用[9,10]。尼可地爾具有煙酰胺和硝酸酯基結(jié)構(gòu)，可通過激活血管平滑肌細(xì)胞的鳥苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生類似硝酸酯作用，對(duì)冠狀動(dòng)脈血管具有較強(qiáng)的擴(kuò)張作用，增加冠狀動(dòng)脈血流量。同時(shí)尼可地爾具有K+通道開放作用，可使血管平滑肌及細(xì)胞內(nèi)線粒體膜的K+通道開放，使細(xì)胞膜超極化，抑制電壓依賴的Ca2+通道開放，減少Ca2+內(nèi)流，產(chǎn)生擴(kuò)張小冠狀動(dòng)脈和阻力血管作用，增加冠狀動(dòng)脈血流；同時(shí)尼可地爾可擴(kuò)張全身阻力和容量血管，降低心臟前、后負(fù)荷和心肌耗氧量。因此，尼可地爾在降低心肌耗氧量同時(shí)增加心肌供氧，雙重改善心肌缺血。IONA和JCAD兩項(xiàng)大型臨床研究證實(shí)，尼可地爾可顯著減少冠心病患者全因死亡和心血管事件，改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后[11,12]。急性心肌梗死后心肌細(xì)胞的死亡主要是通過心肌細(xì)胞壞死及心肌細(xì)胞凋亡兩個(gè)途徑[13]。在這兩個(gè)途徑中，細(xì)胞內(nèi)鈣超載及線粒體內(nèi)鈣超載起著重要的作用。尤其是線粒體內(nèi)鈣超載，啟動(dòng)凋亡造成梗死面積的延展[14]。動(dòng)物研究結(jié)果證實(shí)，尼可地爾能夠模擬缺血預(yù)適應(yīng)，明顯減少動(dòng)物的心肌梗死面積[15]。心肌細(xì)胞凋亡研究證實(shí)，尼可地爾通過開放線粒體K+-ATP通道抑制心肌細(xì)胞因氧化應(yīng)激而誘導(dǎo)的凋亡[16]。尼可地爾開放線粒體K+-ATP通道，導(dǎo)致線粒體膜去極化，阻滯Ca2+內(nèi)流，從而減少線粒體內(nèi)Ca2+濃度，恢復(fù)或保留線粒體功能。因此尼可地爾對(duì)缺血心肌有獨(dú)特的保護(hù)作用，可縮小梗死面積。

Ito等[17]研究表明，對(duì)急性心肌梗死患者，在急診冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)前應(yīng)用尼可地爾，與單純冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)相比,可明顯改善左心室功能，減少惡性心律失常，降低無復(fù)流的發(fā)生率，同時(shí)心肌聲學(xué)造影顯示，尼可地爾可改善患者微血管功能。Ota等[18]研究表明，尼可地爾靜脈內(nèi)及冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥可降低急性心肌梗死患者PCI術(shù)中的再灌注損傷，增加校正TIMI幀數(shù)。近期的一項(xiàng)薈萃分析納入了14個(gè)臨床隨機(jī)研究，共入選了1680例患者。薈萃分析結(jié)果顯示，在急性心肌梗死急診PCI前給予尼可地爾，可明顯改善冠狀動(dòng)脈血流，抑制室性心律失常，進(jìn)一步改善左室功能[19]。本研究納入的研究對(duì)象均為60歲以上的老年患者，比較尼可地爾組與對(duì)照組結(jié)果表明，早期口服尼可地爾能夠通過上述機(jī)制降低老年患者心肌受損程度、減少心肌梗死面積、改善心肌微循環(huán)灌注情況，進(jìn)而改善心功能。本研究中尼可地爾組術(shù)后1周測(cè)得的射血分?jǐn)?shù)比單純PCI組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；尼可地爾可能通過降低前、后負(fù)荷，改善心臟微循環(huán)，降低交感興奮性等機(jī)制提高心臟收縮功能，延緩心功能障礙，改善患者長(zhǎng)期預(yù)后，減少M(fèi)ACE發(fā)生，與上述研究結(jié)果一致。

本研究具有一定的局限性，亞洲尼可地爾推薦劑量7.5～30 mg，3次/d，本研究口服劑量可能偏小，并且未能夠長(zhǎng)期隨訪，對(duì)尼可地爾改善急性ST段抬高心肌梗死老年患者心功能及長(zhǎng)期預(yù)后的益處還有待進(jìn)一步研究。

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The effect of oral Nicorandil early treatment during emergency percutanous coronary intervention for old acute myocardial infarction patients

HAO Qing-qing，ZHANG Qian-hui，YUAN Ke-xin，et al.Cardiology Centre，Hebei General Hosipital，Shijiazhuang 050000，China

HAO Qing-qing，E-mail：714975040@qq.com

Objective To explore the cardioprotection of early oral Nicorandil treatment in old patients with acute ST-elevation myocardial infarction undergoing primary PCI by observing myocardial damage，coronarymicrocirculation perfusion，cardiac function and MACE.Methods 115 old patients（＞60 years old）with ST elevation myocardial infarction（STEMI）who underwent emergency PCI were randomly divided into two groups which were the Nicorandil group（n=57） and the control group（n=58）.The patients in Nicorandil group

dose of Nicorandil 15 mg immediately after admission.The patients in Nicorandil group received 5 mg oral Nicorandil three times a day after PCI，while in control group received 20 mg oral Isosorbide mononitrate tablets three times a day.The PCI data and cTnI were collected.LVEF 1 week after PCI and MACE within 30 day after PCI were compared between the two groups.Results Levels of cTnI in Nicorandil group were less than those in control group at 12 and 24 hours after PCI（P＜0.05）.The CTFC was fewer in the Nicorandil group（29.64±3.18 vs.32.70±4.55，P＜0.05）after PCI.The percentage of TMP beyond 2 grade was higher in the Nicorandil group（78.95%vs.62.07%，P＜0.05）.The LVEF was higher in the Nicorandil group（54.36±5.03 vs.51.09±4.45，P＜0.05）.There was a lower MACE in the Nicorandil group compared with the control group in 30 days（7.02%vs.20.69%，P＜0.05）.Conclusion Nicorandil can alleviate myocardial injury，improve myocardial microcirculation perfusion，protect cardiac function and decrease the MACE.

Nicorandil；Old；Myocardial infarction；Percutanous coronary intervention

050000 河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)附屬河北省人民醫(yī)院心內(nèi)科

郝清卿，E-mail：714975040＠qq.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2015.11.010

R542.2+2

A

1672-5301（2015）11-1001-05

2015-07-11）