徐斯馳 唐其柱 馬振國 魏文迎

臨床研究

左西孟旦和米力農(nóng)治療心衰的有效性和安全性的Meta分析

徐斯馳 唐其柱 馬振國 魏文迎

目的 對比分析左西孟旦和米力農(nóng)治療心衰的有效性和安全性。方法 互聯(lián)網(wǎng)檢索PUBMED、Cochrane圖書館和萬方、知網(wǎng)、維普中文電子庫資源，收集米力農(nóng)和左西孟旦治療心力衰竭的隨機(jī)對照臨床研究。結(jié)果 共有20篇文獻(xiàn)，患者總數(shù)1584人。Meta分析結(jié)果表明，與米力農(nóng)治療心衰相比，左西孟旦可明顯提高患者的臨床療效（OR=0.22，95%CI 0.18～0.26，P<0.01），心衰標(biāo)志物BNP和NT-proBNP也明顯減少（MD=209.04，95%CI 137.03～281.05，P<0.01；MD=306.44，95%CI 261.58～351.30，P<0.01）。彩超提示心功能明顯升高：左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、每搏輸出量（SV）、心臟指數(shù)（CI）均明顯提高（MD=5.69，95%CI 4.45～6.93，P<0.01；MD=511.34，95%CI 7.56～15.11，P<0.01；MD=0.23，95%CI 0.11～0.34，P=0.00001），而左室舒張末期容積（LVEDD）及 E/A 比值無明顯提高（MD=1.84，95%CI-0.06～3.75，P=0.06；MD=0.01，95%CI-0.06～0.08，P=0.82）。不良反應(yīng)如低血壓、心律失常的發(fā)生率未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（MD=1.69，95%CI 0.95～3.01，P=0.07；MD=0.38，95%CI 0.14～0.99，P=0.05）。結(jié)論 左西孟旦較米力農(nóng)可提高心衰患者的臨床療效，增加患者的心臟泵血功能，改善患者的臨床癥狀，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，但對舒張功能可能效果不顯著。鑒于文章質(zhì)量有限，結(jié)果有待進(jìn)一步的研究。

左西孟旦；米力農(nóng)；心力衰竭

心力衰竭（heart failure，HF）是在持續(xù)異常神經(jīng)激素、壓力應(yīng)激等多因素作用下導(dǎo)致心臟功能衰竭的過程，其主要機(jī)制就是心肌在氧化應(yīng)激等多種因素下發(fā)生心肌重構(gòu)，主要是從基因、細(xì)胞、分子、組織器官等多個(gè)層面發(fā)生改變[1]。心衰主要分為收縮性心衰和舒張性心衰。目前臨床上對心衰的藥物治療包括利尿劑、血管擴(kuò)張劑、正性肌力藥物等改善急性發(fā)作癥狀，以及血管緊張素受體拮抗劑ACEI、醛固酮和β受體阻滯劑改善心室重構(gòu)，提高患者預(yù)后[2，3]。左西孟旦是新型的臨床抗心衰藥物，已在臨床廣泛應(yīng)用[4]，并且還在繼續(xù)研究左西孟旦在心源性休克、右室功能障礙、敗血癥等多領(lǐng)域的應(yīng)用[5]。臨床效果提示，左西孟旦可以提高心衰患者療效，但是具體情況尚不十分確切。本研究旨在進(jìn)一步探討左西孟旦和傳統(tǒng)抗心衰藥物磷酸二酯酶抑制劑米力農(nóng)對患者作用和安全性分析，為臨床提供更多的研究證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)的納入與排除

1.1.1 研究類型 納入所有左西孟旦（觀察組）和米力農(nóng)（對照組）治療心力衰竭的臨床隨機(jī)對照研究。

1.1.2 研究對象 納入的患者具有明顯胸悶、勞累后氣喘等癥狀，同時(shí)患者心衰的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會關(guān)于心衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，不論患者心衰程度如何，無論心衰急性還是慢性發(fā)作，無論病程長短以及是否有并發(fā)癥。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組和觀察組都常規(guī)使用基礎(chǔ)藥物治療，主要有利尿劑、硝酸酯類、鈣離子拮抗劑、ACEI或ARB類藥物、β受體阻滯劑延緩心室重構(gòu)治療。對照組則在一般治療的基礎(chǔ)上加用米力農(nóng)注射液，初始劑量 25 μg·kg-1·min-1，靜脈注射，10 min 后以 0.25 μg·kg-1·min-1注射 1 h，視情況增加到0.5μg·kg-1·min-1。觀察組在一般治療的基礎(chǔ)上加用左西孟旦注射液，初始負(fù)荷劑量12μg/kg靜脈注射，注射10 min，隨即以0.1μg·kg-1·min-1靜脈滴注，之后視情況增加到 0.2 μg·kg-1·min-1。

1.1.4 觀察指標(biāo)和療效標(biāo)準(zhǔn) 觀察指標(biāo)主要包括患者總體臨床癥狀的好轉(zhuǎn)，生化指標(biāo)BNP、NT-proBNP，心功能恢復(fù)情況，患者超聲心動(dòng)圖指標(biāo)主要包括左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、每搏輸出量（SV）、心臟指數(shù)（CI）、左室舒張末期容積（LVEDD）和 E/A、患者治療前后血壓變動(dòng)情況、6 min步行試驗(yàn)。

1.2 文獻(xiàn)的檢索、提取及質(zhì)量評估

1.2.1 文獻(xiàn)檢索 以“l(fā)evosimendan”“milrinone”“heart failure”為英文關(guān)鍵詞檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗(yàn)資料庫、PUBMED；以“左西孟旦”“米力農(nóng)”“心衰”為中文關(guān)鍵詞搜索知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，界定文獻(xiàn)發(fā)表類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.2.2 資料提取 由2位參與人員根據(jù)界定的標(biāo)準(zhǔn)篩選出合理的文獻(xiàn)，意見不一時(shí)則通過協(xié)商討論或請第三方協(xié)助解決。提取內(nèi)容包括：文獻(xiàn)作者及發(fā)表時(shí)間，隨機(jī)方法，研究對象的基本資料，施加干預(yù)的內(nèi)容、劑量、療程、顯效標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)局指標(biāo)，不良反應(yīng)。

1.2.3 質(zhì)量評估 運(yùn)用Cochrane手冊關(guān)于隨機(jī)對照試驗(yàn)的質(zhì)量評價(jià)法對納入文獻(xiàn)進(jìn)行Jadad評分，主要包括基線資料、隨機(jī)分組方法、分配隱藏、盲法及退出、失訪情況等。前四項(xiàng)合理為2分，不清楚為1分，描述不正確為0分；報(bào)道失訪或退出給1分，未報(bào)到則為0分。1～3分為低質(zhì)量危險(xiǎn)，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Review Manager 5.2軟件對搜集的結(jié)果進(jìn)行分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，如果顯示I2＜50%，則可認(rèn)定多個(gè)研究不具有異質(zhì)性，固定效應(yīng)模型分析即可；如果I2＞50%，則先分析異質(zhì)性產(chǎn)生原因，進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量再次評估或進(jìn)行亞組分析，然后再選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料用比值比（OR值）作為效應(yīng)值，連續(xù)性資料采用均數(shù)（MD值）為效應(yīng)量，結(jié)果均需計(jì)算95%可信區(qū)間（即95%CI），界定P＜0.05為界限。偏倚情況采用通過繪制漏斗圖檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 在各數(shù)據(jù)庫輸入關(guān)鍵詞初步檢出相關(guān)文獻(xiàn)113篇，均為中文研究，閱讀標(biāo)題及摘要后，再進(jìn)一步刪除重復(fù)、不符合要求的文獻(xiàn)，最終納入合格文獻(xiàn)20篇[7-26]，共納入心衰患者1584例。文獻(xiàn)一般情況及質(zhì)量評估結(jié)果見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般情況

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 臨床癥狀總有效率 16篇文獻(xiàn)[7-9,12,14-17,19-26]觀察了治療前后的有效率，結(jié)果顯示各研究間不具有異質(zhì)性（P=0.64，I2=0%），固定效應(yīng)模型分析；兩組數(shù)據(jù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=10.13，OR=0.22，95%CI 0.18～0.26，P<0.01），即左西孟旦較米力農(nóng)可以明顯緩解患者臨床癥狀。見圖1。

2.2.2 B型鈉尿肽的變化 其中共有16篇文獻(xiàn)[7,8,10,11,13-16,18-22,24-26]檢測了治療前后患者的鈉尿肽的變化，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P<0.01，I2=98%），異質(zhì)性過大。分析異質(zhì)性產(chǎn)生原因主要是患者不同個(gè)體差異大，測量指標(biāo)不同包括BNP和NT-proBNP，各個(gè)研究測量單位不同，校準(zhǔn)多項(xiàng)因素后，同時(shí)剔除偏差過大的數(shù)據(jù)[11,15,26]，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間不具異質(zhì)性（P=0.80，I2=0%；P=0.48，I2=0%），選擇固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，患者心衰指標(biāo)變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=5.69，P<0.01，MD=209.04，95%CI 137.03～281.05；Z=13.39，P<0.01，MD=306.44，95%CI 261.58～351.30），左西孟旦可以明顯降低心衰患者B型鈉尿肽含量。

圖1 左西孟旦和米力農(nóng)對心衰患者總體臨床療效森林圖

2.2.3 心功能指標(biāo)變化 超聲心動(dòng)圖記錄了患者治療前后LVEF、SV、CI、LVEDD及E/A比值。Meta分析顯示，左西孟旦組患者治療前后LVEF、SV，CI較 對 照 組 明 顯 提 高 （Z=9.009，P<0.01，MD=5.69，95%CI 4.45 ～6.93；Z=5.89，P<0.01，MD=511.34，95%CI 7.56 ～15.11；Z=3.88，P=0.00001，MD=0.23，95%CI 0.11～0.34），但是 LVEDD 和 E/A值未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=1.90，P=0.06，MD=1.84，95%CI-0.06～3.75；Z=0.23，P=0.82，MD=0.01，95%CI-0.06～0.08），提示患者舒張功能可能無明顯變化。見表2。

2.2.4 不良反應(yīng) 共12項(xiàng)研究[7-9,12,14,15,18,20-22,24，25]統(tǒng)計(jì)了患者用藥前后不良反應(yīng)的發(fā)生率。主要不良反應(yīng)包括低血壓和心律失常。統(tǒng)計(jì)分析顯示，與米力農(nóng)組相比，左西孟旦組患者低血壓、心律失常的發(fā)生率并未顯著增加 （Z=1.79，P=0.07，MD=1.69，95%CI 0.95 ～3.01；Z=1.97，P=0.05，MD=0.38，95%CI 0.14～0.99）。見表 3。

2.2.5 發(fā)表性偏倚及敏感性分析 兩組患者臨床療效做漏斗圖分析文章的偏倚。圖2左右?guī)缀鯇ΨQ，可能有陰性結(jié)果未發(fā)表。重新合并數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，轉(zhuǎn)變模型去除某項(xiàng)研究后再分析，結(jié)局保持一致，說明此次分析結(jié)果可靠。

3 討論

心力衰竭是臨床常見的心臟病發(fā)展的晚期階段，患者一旦發(fā)展成心衰，病情便會繼續(xù)進(jìn)展惡化，心衰后第1年的死亡率高達(dá)30%[27]。當(dāng)前臨床上在基礎(chǔ)治療的同時(shí)也越來越重視改善心肌重構(gòu)，延緩病變進(jìn)展，同時(shí)在急性心衰發(fā)作的同時(shí)，也強(qiáng)調(diào)增加患者心輸出量，增加心肌泵血，改善呼吸困難，減輕肺水腫程度。傳統(tǒng)的正性肌力藥物以米力農(nóng)為代表的磷酸二酯酶抑制劑，其主要機(jī)制是增加細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量和Ca離子的含量，從而增加心肌細(xì)胞的收縮力，提高患者心臟泵血功能。但是有研究顯示，米力農(nóng)會增加心律失常的發(fā)生率，甚至?xí)黾勇孕乃セ颊叩乃劳雎蔥28,29]。

圖2 兩組患者總體臨床療效的漏斗圖

左西孟旦是一種新型的正性肌力藥物，其主要作用機(jī)制在于增加心肌細(xì)胞肌鈣蛋白對Ca離子的敏感性，從而在不增強(qiáng)心肌耗氧量的同時(shí)，增加心輸出量，增強(qiáng)心肌收縮力，不影響患者的心室舒張時(shí)間，從而緩解癥狀。同時(shí)左西孟旦還兼有擴(kuò)張血管的作用，主要機(jī)制為激活血管平滑肌和線粒體表面ATP敏感的K離子通道。除此之外，左西孟旦還有少許磷酸二酯酶抑制劑的作用，在增加患者心輸出量的同時(shí)，不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，故患者發(fā)生心律失常的可能性較小。另外最新研究顯示左西孟旦還具有抗炎、抗心肌細(xì)胞凋亡的作用，從而進(jìn)一步防止毒性產(chǎn)物對心肌細(xì)胞的損害，有利于心肌對藥物的應(yīng)答效率[30,31]。在心衰急性發(fā)作時(shí)，左西孟旦能迅速改善患者癥狀，并且可以減輕由于缺血再灌注導(dǎo)致的心肌損傷和心肌頓抑的發(fā)生。而在慢性心衰患者長期應(yīng)用中，有薈萃分析表明，左西孟旦并沒有減少患者遠(yuǎn)期死亡率，而僅僅是在住院期間改善了患者的臨床癥狀[32]。

表2 觀察組患者治療前后其他心功能指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

本次Meta分析顯示，左西孟旦可以明顯改善患者心衰癥狀，降低心衰標(biāo)志物B型鈉尿肽的含量、提高心肌收縮力、增加左室射血分?jǐn)?shù)、增加心輸出量，但是并無增加患者左室舒張末期容積和E/A比值，即對患者心臟舒張功能并無明顯作用。就不良反應(yīng)而言，左西孟旦并沒有增加患者低血壓和心律失常的發(fā)生率。但是鑒于本分析納入的研究質(zhì)量和數(shù)量有限，且患者治療前后及觀察周期不完全相同，藥物劑量不完全一致，故仍需要大樣本、多中心、跨地域的薈萃數(shù)據(jù)分析，為臨床提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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The clinical effect and security of Levosimendan and Milrinone on patients with heart failure:A meta-analysis

XU Si-chi，TANG Qi-zhu，MA Zhen-guo，et al.Department of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

TANG Qi-Zhu，E-mail:qztang@whu.edu.cn

Objective To analyze the function of Levosimendan and Milrinone on patients with heart failure.Methods The relevant randomized controlled trials（RCTs）about Levosimendan versus Milrinone on patients with heart failure were searched online medical databases and collected.Results As much as 20 studies were collected in our study.As for the Milrinone，the Levosimendan group has a better curative effect on the reduction of clinical symptom （OR=0.22，95%CI 0.18-0.26，P<0.01），the severity parameter of heart failure BNP and NT-proBNP were also decreased（MD=209.04，95%CI 137.03-281.05，P<0.01，MD=306.44，95%CI 261.58-351.30，P<0.01），the heart function such as LVEF，SV，CI had increased（MD=5.69，95%CI 4.45-6.93，P<0.01，MD=511.34，95%CI 7.56-15.11，P<0.01，MD=0.23，95%CI 0.11-0.34，P=0.00001）.However，there were not significant difference about LVDD and E/A value（MD=1.84，95%CI-0.06-3.75，P=0.06，MD=0.01，95%CI-0.06-0.08，P=0.82）.As for the adverse effect，there were no significant occurrence on the low blood pressure and arrhythmia（MD=1.69，95%CI 0.95-3.01，P=0.07，MD=0.38，95%CI 0.14-0.99，P=0.05）.Conclusion Levosi－mendan has a better effect on the patients with heart failure and help improve the heart systolic function with few adverse effect，but may do not alleviate diastolic disfunction.Owing to the quality and quantity of the studies，the conclusion is still should be proved with more researches.

Levosimendan；Milrinone；Heart failure

國家自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號：81270303）

430060 湖北省武漢市，武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

唐其柱，E-mail：qztang＠whu.edu.cn

10.3969/j.issn.1672－5301.2015.11.004

R541.6

A

1672-5301（2015）11-0975-05

2015-05-21）