胡旭棟 周宗科 裴福興 沈彬 楊靜 康鵬德 馬俊 岳辰

（四川大學(xué)華西醫(yī)院骨科，成都610041）

初次全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty,TKA）圍手術(shù)期的出血量可高達1500 ml，輸血患者比例可高達50%。目前研究認為，TKA圍手術(shù)期的大量出血主要在于手術(shù)創(chuàng)傷及止血帶效應(yīng)所導(dǎo)致的纖溶亢進，基于以上理論，在TKA圍手術(shù)期應(yīng)用抗纖溶藥物氨甲環(huán)酸（tranexamic acid,TXA）減少失血已有相關(guān)報道，且取得了較好的效果，圍手術(shù)期失血量及患者的輸血率均明顯下降。另一方面，由于接受TKA手術(shù)的患者為發(fā)生靜脈血栓栓塞癥（venous thromboem bolism,VTE）的高危人群，TKA圍手術(shù)期需要應(yīng)用抗凝藥物預(yù)防VTE已形成共識，2006年至今共有12個醫(yī)療協(xié)會制定了TKA術(shù)后預(yù)防VTE的指南[1]，包括我國于2009年發(fā)布的《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》[2]。低分子肝素是目前TKA術(shù)后最常應(yīng)用預(yù)防VTE的藥物，能夠取得滿意的效果；而新型口服抗凝藥物選擇性Ⅹa因子抑制劑阿哌沙班已被批準用于髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的預(yù)防。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實，TKA圍手術(shù)期應(yīng)用阿哌沙班預(yù)防VTE的有效性與低分子肝素相當，發(fā)生出血的危險低于低分子肝素[3]。TKA圍手術(shù)期使用TXA后早期小劑量使用低分子肝素能夠取得較好的效果[4]，但存在需調(diào)整低分子肝素使用劑量的缺點，而阿哌沙班是術(shù)后首次用2.5 mg，24 h再用2.5 mg，使用時無需調(diào)整劑量，同時阿哌沙班口服給藥的方式較低分子肝素的皮下注射更為簡便，因此明確阿哌沙班在TKA圍手術(shù)期使用TXA后預(yù)防VTE的有效性和安全性具有重要意義，將為抗凝藥物的使用提供更多的選擇。本研究擬通過前瞻性隨機對照研究明確TKA圍手術(shù)期應(yīng)用TXA后序貫應(yīng)用阿哌沙班預(yù)防VTE的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2013年10月至2013年12月共納入100例行初次單側(cè)TKA手術(shù)患者。本研究經(jīng)我院臨床試驗與生物醫(yī)學(xué)倫理專委會批準（2012年審268號）。

納入標準：①第1診斷為膝骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；②行單側(cè)初次TKA手術(shù)；③術(shù)前血紅蛋白110 g/L以上、PLT 10×109/L以上、凝血功能正常；④術(shù)前雙下肢靜脈血管彩超未見靜脈血栓（包括肌間靜脈血栓）；⑤入院時經(jīng)告知并簽署知情同意書，愿意接受試驗的患者。排除標準：①既往明確發(fā)生過靜脈血栓（包括肌間靜脈血栓）、肺栓塞、腦栓塞；②既往發(fā)生過心肌梗死、心絞痛和腦梗死等心腦血管意外；③凝血功能紊亂；④正在使用包括阿司匹林、氯吡格雷、雙嘧達莫、噻氯匹定或磺吡酮等抗凝藥物者；⑤術(shù)前7 d內(nèi)口服非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥者（塞來昔布除外）；⑥明確為TXA、低分子肝素或阿哌沙班過敏；⑦并存有冠心病、慢性阻塞性肺疾病等心肺疾病者，并存有腎功能不全者；⑧既往發(fā)生過顱內(nèi)出血、眼內(nèi)出血或消化性潰瘍的患者；⑨術(shù)前3個月內(nèi)接受其他部位大手術(shù)或嚴重創(chuàng)傷患者；⑩并存惡性腫瘤患者；?血栓形成高危傾向患者：包括房顫、心臟起搏器和支架植入術(shù)后；?同期行雙側(cè)TKA手術(shù)或一次入院分期行雙側(cè)TKA手術(shù)。

本研究為前瞻性隨機對照研究，由于本研究所應(yīng)用的兩種藥物在劑型和應(yīng)用方法上有明顯差異，因此試驗設(shè)計未采用盲法。100例患者通過電腦隨機法進行隨機分為2組，每組50例。A組為低分子肝素組：在松止血帶前5～10 min應(yīng)用TXA 15 mg/kg靜脈滴注，術(shù)后6～12 h在每小時引流量＜30 ml時給予低分子肝素0.2 ml（2000 Axa IU，依諾肝素鈉，賽諾菲公司提供），最遲應(yīng)用時間不超過術(shù)后12 h，以后每隔24 h按常規(guī)劑量使用至術(shù)后14 d。B組為阿哌沙班組：同樣的方法使用TXA，術(shù)后6～12 h之間在每小時引流量＜30 ml時口服阿哌沙班（美國施貴寶公司提供）2.5 mg，最遲應(yīng)用時間不超過術(shù)后12 h，以后按2.5 mg，每日2次使用至術(shù)后14 d。

兩組病例應(yīng)用抗凝藥物過程中因發(fā)生出血事件、凝血功能改變時由主管醫(yī)師判斷是否停止應(yīng)用抗凝藥物。出血事件包括大出血事件和臨床相關(guān)非大出血事件；凝血功能改變指PT較術(shù)前延長3 s以上、APTT較術(shù)前延長10 s以上。

1.2 手術(shù)方法及圍手術(shù)期處理

所有手術(shù)均在全身麻醉下完成，手術(shù)在止血帶下進行，手術(shù)開始前使用驅(qū)血帶對手術(shù)側(cè)肢體驅(qū)血后使用止血帶，壓力設(shè)定為患者收縮壓+100～150 mmHg，縫合完切口手術(shù)結(jié)束時使用彈力繃帶加壓包扎完后松止血帶。手術(shù)切口均選擇標準髕旁內(nèi)側(cè)切口，假體采用后十字韌帶替代型骨水泥固定人工膝關(guān)節(jié)假體（PFC-Sigma或Stryker Scorpio NRG）。術(shù)中均于關(guān)節(jié)腔內(nèi)安置血漿引流管1根，引流袋選擇為普通引

1.3 觀察指標

1.3.1 出血量

出血量包括引流量和總失血量兩個指標。通過量筒測量患者手術(shù)結(jié)束后至拔除引流管時的引流量?？偸а浚盒g(shù)后使用抗凝藥物前及術(shù)后1～5 d復(fù)查血常規(guī)，根據(jù)Hct變化計算總失血量。應(yīng)用Nadler方程計算患者血容量[5]，具體公式如下：術(shù)前血容量（patient blood volume,PBV）=k1×身高（m）3+k2×體重（kg）+k3。 男 性 患 者 ：k1=0.3669，k2=0.03219，k3=0.6041；女性患者：k1=0.3561，k2=0.03308，k3=0.1833。通過Gross方程計算總失血量[6]：總失血量理論值=PBV×（Hct術(shù)前-Hct術(shù)后）/Hct平均。

1.3.2 輸血率

輸血指征：①Hb＜70 g/L；②Hb為70～100 g/L的患者根據(jù)一般情況以及是否伴有頭暈、氣促等心肺不能耐受的癥狀時，由治療醫(yī)師判斷后酌情輸血。輸血患者由治療醫(yī)師綜合判斷是手術(shù)出血或者是抗凝出血所導(dǎo)致的輸血。

1.3.3 VTE發(fā)生率

VTE發(fā)生率包括DVT和PE發(fā)生率。所有患者于術(shù)后5日行雙下肢靜脈彩色多普勒超聲檢查，比較各組患者DVT發(fā)生率；術(shù)后發(fā)生疑似PE的患者，通過螺旋CT確診或排除；術(shù)后1個月和3個月通過門診及電話隨訪是否發(fā)生癥狀性DVT及PE。

1.3.4 大出血事件發(fā)生率

大出血的定義根據(jù)國際血栓與止血學(xué)會的非手術(shù)患者出血標準定義[7]，包括24 h內(nèi)Hb降低20 g/L或流袋，不使用負壓吸引，術(shù)后第1日拔除引流管，拔管時間為術(shù)后10～20 h，拔管前不夾閉引流管。

感染的預(yù)防：所有患者均在術(shù)前30 min及術(shù)后12 h各使用一代或二代頭孢類抗生素預(yù)防感染，頭孢類抗生素過敏的患者選擇克林霉素，術(shù)前使用時間提前至術(shù)前2 h。

VTE的預(yù)防：所有患者術(shù)前不限制活動，并加強肢體屈伸功能鍛煉，術(shù)后即刻進行踝關(guān)節(jié)主動活動及股四頭肌等長收縮鍛煉，術(shù)后至下地活動前均使用足底靜脈泵，術(shù)后第1日復(fù)查X線片后下地活動。藥物預(yù)防根據(jù)不同組別選擇低分子肝素或阿哌沙班。以上；非手術(shù)因素所致的需要輸2 U或更多的紅細胞；1個或以上重要部位出血，包括顱內(nèi)、脊柱內(nèi)、眼內(nèi)、伴筋膜室綜合征的肌肉內(nèi)、心包和腹膜后；再次手術(shù)干預(yù)的手術(shù)部位出血；致死性出血。

1.3.5 臨床相關(guān)非大出血事件發(fā)生率

包括鼻出血（需要就醫(yī)、干預(yù)或持續(xù)時間超過5 min）、胃腸道出血、血尿、淤血或瘀斑（較通常術(shù)后出血量大）、血腫（手術(shù)傷口處出血明顯）、咯血。

1.3.6 凝血功能變化

比較兩組術(shù)后1 d、3 d和5 d PT和APTT的變化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS16.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料用范圍和中位數(shù)表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗；檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

A組1例患者因需安置心臟臨時起搏器退出試驗，1例患者因完成一側(cè)手術(shù)后要求完成對側(cè)手術(shù)退出試驗，最終共48例患者完成試驗；B組所有患者均完成試驗。兩組患者術(shù)前的基線水平包括年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index,BMI）、疾病種類、術(shù)前Hb均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05，表1）。兩組患者的手術(shù)時間、術(shù)后拔除引流管的時間、術(shù)后首次應(yīng)用抗凝藥物的時間均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05，表2）。

2.2 觀察指標

2.2.1 出血量

①引流量：A組術(shù)后平均引流量為（226.1±79.3）ml；B組術(shù)后平均引流量為（232.1±76.1）ml，相比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.726）?？偸а浚篈組總失血量為（916.3±192.6）ml；B組總失血量為（887.2±213.7）ml，相比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.701）。

2.2.2 輸血率

A組共3例患者接受輸血治，輸血比例為6.25%；B組2例患者接受輸血治療，輸血比例為4%，相比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.674）。

表1 兩組患者一般情況比較

表2 兩組手術(shù)時間、引流管拔除時間及抗凝藥開始使用時間比較

2.2.3 DVT和PE發(fā)生率

術(shù)后5 d經(jīng)雙下肢靜脈彩色多普勒超聲證實兩組患者均未發(fā)生DVT，A組發(fā)生肌間靜脈血栓3例（6.25%），B組發(fā)生肌間靜脈血栓2例（4%），相比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.674）。兩組患者住院期間未發(fā)現(xiàn)癥狀性DVT和PE疑似病例；術(shù)后1個月和3個月門診或電話隨訪未見癥狀性DVT和PE病例。

2.2.4 大出血事件發(fā)生率

A組和B組均未見發(fā)生大出血事件病例。

2.2.5 臨床相關(guān)非大出血發(fā)生率

A組發(fā)生臨床相關(guān)非大出血6例（12.5%），其中傷口滲液2例，淤血或瘀斑3例，關(guān)節(jié)腫脹1例，未見皮下血腫，消化道出血、咯血和血尿病例。B組發(fā)生臨床相關(guān)非大出血6例（12.0%），其中皮下血腫1例，傷口滲液2例，淤血或淤斑3例，未見關(guān)節(jié)腫脹、未見消化道出血、咯血和血尿病例。兩組相比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.940）。

2.2.6 兩組術(shù)后凝血功能變化

A組和B組術(shù)前PT和APTT無統(tǒng)計學(xué)差異，術(shù)后1 d、3 d和5 d PT和APTT均較術(shù)前延長，且均在正常范圍，組間比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05，表3、4）。

2.2.7 抗凝終止比例

A組和B組均有6例患者因出現(xiàn)瘀斑、或傷口滲液停止使用低分子肝素或阿哌沙班。兩組均未見PT較術(shù)前延長3 s以上、APTT較術(shù)前延長10 s以上病例。

3 討論

TKA圍手術(shù)期應(yīng)用TXA能夠有效減少出血量和輸血患者比例，且循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實使用TXA后合理應(yīng)用抗凝藥物不會增加VTE形成的風(fēng)險[8,9]，應(yīng)用TXA后序貫抗凝藥物仍需遵循有效性和安全性相結(jié)合的原則。低分子肝素是多個指南推薦的首選抗凝藥物[1,2,10,11]，文獻報道在TKA圍手術(shù)期應(yīng)用TXA后抗凝藥物的選擇仍以低分子肝素為主[12-14]，其余包括華法林、達比加群酯等[15]。本研究結(jié)果證實在TKA圍手術(shù)期應(yīng)用TXA后按40 mg每日1次應(yīng)用低分子肝素預(yù)防VTE是安全、有效的，本組病例中所有應(yīng)用低分子肝素的患者均未發(fā)生VTE，僅6.25%的患者出現(xiàn)肌間靜脈血栓，未見發(fā)生大出血事件，臨床相關(guān)非大出血事件發(fā)生率僅為12.5%。Lin等[12]的研究結(jié)果和本研究結(jié)果一致，他們在應(yīng)用TXA后選擇術(shù)后12 h開始每日2次應(yīng)用低分子肝素20 mg預(yù)防VTE，結(jié)果2%的患者確診為DVT，未見發(fā)生PE的患者，與未應(yīng)用TXA的對照組相比，兩者未見明顯差異，但未應(yīng)用TXA組發(fā)生局部血腫的患者達36%，遠高于應(yīng)用TXA組的22%，因此認為TKA圍手術(shù)期應(yīng)用TXA能夠減少出血，同時選擇低分子肝素抗凝不會增加發(fā)生VTE的風(fēng)險。

表3 兩組術(shù)后PPTT變化（s）

表4 兩組術(shù)后APTT變化（s）

阿哌沙班是選擇性Ⅹa因子抑制劑，其作用機理為通過抑制凝血因子Ⅹa使凝血酶原無法轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，從而使交?lián)纖維蛋白無法形成凝塊，最終抑制血栓的形成[16]。阿哌沙班是指南推薦的關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防VTE重要的替代藥物[1,2,10,11]。Clave等[17]報道了在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中應(yīng)用TXA后應(yīng)用和阿哌沙班作用機理相同的口服Ⅹa因子抑制劑利伐沙班預(yù)防VTE的效果，結(jié)果顯示所有37例患者在出院時和術(shù)后3個月內(nèi)均未發(fā)生VTE，沒有輸血及發(fā)生血腫的患者，因此認為在髖關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期應(yīng)用TXA后序貫應(yīng)用利伐沙班預(yù)防VTE是安全有效的。本研究首次在中國分析了在TKA圍手術(shù)期應(yīng)用TXA后序貫用阿哌沙班預(yù)防VTE的有效性和安全性，結(jié)果未見發(fā)生VTE的患者，僅4%的患者出現(xiàn)肌間靜脈血栓，未發(fā)生大出血事件，臨床相關(guān)非大出血事件發(fā)生率僅為12.0%，因此筆者認為在TKA圍手術(shù)期應(yīng)用TXA后序貫應(yīng)用阿哌沙班預(yù)防VTE是安全有效的。

TKA圍手術(shù)期應(yīng)用TXA后應(yīng)用不同抗凝藥物預(yù)防VTE的對比研究較少，目前未見低分子肝素和阿哌沙班預(yù)防VTE的對比研究。Gellete等[15]比較了應(yīng)用TXA后應(yīng)用阿司匹林、華法林和達比加群脂三種口服抗凝藥物的有效性和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三種藥物之間發(fā)生癥狀性DVT和PE的比例無明顯差異，但該研究未報告三種藥物發(fā)生出血的風(fēng)險。阿哌沙班的Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，TKA術(shù)后按2.5 mg每日2次使用阿哌沙班，和依諾肝素40 mg每日1次使用相比，其VTE和全因死亡的發(fā)生率均低于依諾肝素，發(fā)生大靜脈血栓的風(fēng)險同樣低于依諾肝素，而發(fā)生致死性的PE兩者無明顯差異；在安全性上阿哌沙班發(fā)生大出血的風(fēng)險與臨床相關(guān)的非大出血的風(fēng)險和低分子肝素均無明顯差異[18]。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實，TKA術(shù)后應(yīng)用阿哌沙班預(yù)防VTE的有效性和依諾肝素相當，但發(fā)生出血的風(fēng)險低于依諾肝素[3]。本研究首次對比TKA圍手術(shù)期應(yīng)用TXA后序貫應(yīng)用阿哌沙班和低分子肝素預(yù)防VTE的有效性和安全性，結(jié)果顯示兩者在開始應(yīng)用時間及持續(xù)應(yīng)用時間無統(tǒng)計學(xué)差異的情況下均可有效預(yù)防VTE，低分子肝素組肌間靜脈血栓的發(fā)生率高于阿哌沙班組，但無統(tǒng)計學(xué)差異；同時兩者圍手術(shù)期的出血量、輸血率、大出血事件發(fā)生率和臨床非大出血事件發(fā)生率均無明顯差異。由于肝素具有誘導(dǎo)PLT減少的副作用，使用低分子肝素后部分患者同樣會出現(xiàn)PLT減少、凝血功能改變[19]。本研究證實，應(yīng)用低分子肝素和阿哌沙班后PT和APTT均會較術(shù)前延長，但均在正常范圍，同時在相同時間點兩者對凝血功能的變化無明顯差異。因此TKA圍手術(shù)期應(yīng)用TXA后序貫應(yīng)用阿哌沙班預(yù)防VTE的有效性和安全性與低分子肝素相當。

本研究為單中心、小樣本研究，同時未采用盲法，相關(guān)結(jié)果需要通過多中心、大樣本的前瞻性隨機對照研究進一步驗證，同時對于DVT和PE的判斷僅通過靜脈彩色多普勒超聲或臨床觀察，未采用靜脈造影的金標準，可能會產(chǎn)生偏差。

本研究首次對比了在TKA圍手術(shù)期應(yīng)用TXA后序貫應(yīng)用阿哌沙班和低分子肝素預(yù)防VTE的有效性和安全性，結(jié)果顯示兩者均是安全、有效的。

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