許瞻+朱阿楠+邵國(guó)豐

[摘要] 目的 探討并總結(jié)肺內(nèi)癌性淋巴管炎（pulmonary lymphangitic carcinomatosis，PLC）的臨床特征，初步探討大劑量糖皮質(zhì)激素（甲強(qiáng)龍）對(duì)PLC的治療作用。 方法 分析2010～2014年我院16例肺癌性淋巴管炎的臨床特征，將16例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，對(duì)照組予常規(guī)對(duì)癥治療治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予大劑量的甲強(qiáng)龍靜脈注射（80 mg q8h），1周后判定療效。 結(jié)果 本組PLC原發(fā)腫瘤以腺癌居多，影像學(xué)表現(xiàn)：除可見(jiàn)從肺門向肺野呈放射狀、條索狀不均一陰影，部分條索可達(dá)胸膜并見(jiàn)小結(jié)節(jié)或肺野呈毛玻璃狀改變；縱隔、肺門淋巴結(jié)腫大（56.25%）外，胸腔積液（75.00%）所占比例較大。治療組在給予吸氧等一般治療的基礎(chǔ)上給予大劑量激素治療后，呼吸困難、活動(dòng)能力、氧分壓較對(duì)照組有所改善（P<0.05）；但肺彌散功能無(wú)改善，且二氧化碳分壓無(wú)明顯降低（P>0.05）。 結(jié)論 PLC 常發(fā)生于肺癌、乳腺癌、大腸癌、胃癌等腫瘤的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。當(dāng)患者出現(xiàn)上述肺間質(zhì)病變，呼吸道癥狀經(jīng)氣道解痙藥治療無(wú)效，病情急進(jìn)性發(fā)展時(shí)，應(yīng)高度懷疑PLC，可嘗試使用大劑量激素緩解臨床癥狀。

[關(guān)鍵詞] 腫瘤；肺內(nèi)癌性淋巴管炎/繼發(fā)性；臨床特征

[中圖分類號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）23-0034-04

Clinical analysis and treatment experience of 16 cases of pulmonary lymphangitic carcinomatosis

XU Zhan1 ZHU A'nan1 SHAO Guofeng2

1.Department of Internal Medicine， Yuyao Hospital of Traditional Chinese Medicine in Zhejiang Province， Yuyao 315400， China； 2.Department of Cardiothoracic Surgery， Ningbo Lihuili Hospital， Ningbo 315000， China

[Abstract] Objective To evaluate and summarize the clinical features of pulmonary lymphangitic carcinomatosis （PLC） and discuss the treatment effects of large dose corticosteroids （methylprednisolone） on PLC. Methods The clinical features of 16 patients with PLC treated in our hospital from 2010 to 2014 were analyzed. The 16 patients were randomly divided into the control group and the treatment group. The control group was treated with conventional symptomatic treatment. The treatment group was given intravenous injection of large dose methylprednisolone（80 mg q8h） on the basis of the control group. The efficacy was evaluated after 1 week. Results All the PLC primary tumors was mainly adenocarcinoma and the imaging manifestations were as follows： In addition to the visible radial-pattern and cord-like shadow ranging from lung hilum to lung filed， some cords could reach pleura and the nodules were observed； or the lung filed presented frosted glass-like changes； in addition to lymphadenectasis（56.25%） of mediastinum and lung hilus， pleural effusion （75.00%） accounted for a larger proportion. In treatment group， large dose hormone was given on the basis of ordinary treatment such as oxygen uptake， after which the breathing difficulty， capacity of action and oxygen partial pressure improved than the control group（P<0.05）； but pulmonary diffusion function did not improve and carbon dioxide partial pressure did not reduce significantly（P>0.05）. Conclusion PLC often occurs in the lung metastasis of lung cancer， breast cancer， colorectal cancer and gastric cancer. When patients have the above interstitial lung disease， airway antispasmodic treatment is ineffective on respiratory tract symptoms， and the disease develops rapidly， PLC is highly suspicious. Large dose hormone should be tried to relieve clinical symptoms.

[Key words] Tumor； Pulmonary lymphangitic carcinomatosis/Secondary； Clinical features

肺癌性淋巴管炎（pulmonary lymphangitic carcinomatosis，PLC）是一種肺內(nèi)或肺外惡性腫瘤轉(zhuǎn)移并在肺淋巴管內(nèi)彌漫性廣泛生長(zhǎng)的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌[1]。轉(zhuǎn)移瘤組織沿肺內(nèi)淋巴管惡性增殖、蔓延，淋巴管周圍炎癥細(xì)胞聚集，纖維組織增生，肺泡組織氣體交換障礙，最終造成呼吸衰竭和肺動(dòng)脈壓力明顯增高而致患者死亡[2]；因其影像學(xué)表現(xiàn)與其他肺間質(zhì)性病變相似，易誤診。近年來(lái)由于臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)逐漸清晰，發(fā)現(xiàn)該病并非少見(jiàn)疾病。本文分析2010～2014年我院16例肺癌性淋巴管炎的臨床特征，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，減少誤診?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組16 例，男7例，女9例，年齡54～75歲，平均（61.0±8.2）歲。16例均經(jīng)病理檢查和胸部CT證實(shí)。其中原發(fā)性肺癌7例（右肺中央型癌合并同側(cè)或雙側(cè)肺癌性淋巴管炎3例，周圍型癌并雙側(cè)肺癌性淋巴管炎4例），結(jié)腸癌5例，胃癌4例。其中5例經(jīng)支氣管鏡毛刷刷片發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞（上級(jí)醫(yī)院確診后轉(zhuǎn)入我院），2例開(kāi)胸手術(shù)后確診為小細(xì)胞癌肺內(nèi)淋巴管轉(zhuǎn)移（術(shù)后上級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)入我院）。4例胸水找脫落細(xì)胞學(xué)檢到癌細(xì)胞，1例經(jīng)痰找脫落細(xì)胞檢到癌細(xì)胞，2例胸膜活檢后組織病理檢到淋巴管大量癌栓。

1.2 臨床表現(xiàn)

臨床癥狀可表現(xiàn)為不同程度的氣短及進(jìn)行性痙攣性加重的呼吸困難，癥狀程度與X線不一定成比例；其他癥狀有咳嗽、咳痰、少見(jiàn)痰中帶血、咯血罕見(jiàn)、肺部聽(tīng)診吸氣末velcro音。本組中明顯呼吸困難13 例（81.25%），咳嗽6 例（37.50%），咳痰4例（25.00%），消瘦12 例（75.00%），咳血1 例（6.25%），上述癥狀為主要表現(xiàn)，合并胸腔積液12 例（75.00%），上腔靜脈綜合征3 例（18.75%），聲嘶2 例（12.50%）等臨床表現(xiàn)。

1.3 血?dú)夥治?/p>

本組中氧分壓<60 mmHg 4 例，60～80 mmHg 7 例；二氧化碳分壓>50 mmHg 3 例。

1.4 高分辨CT

高分辨CT對(duì)肺癌性淋巴管炎有特異性特征：①小葉間隔不均一增厚，肺葉內(nèi)細(xì)小網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影，以肺野中外帶和肺底多見(jiàn)；②不均一支氣管血管束結(jié)節(jié)增厚，以肺門向外周呈放射狀，部分分支末梢直達(dá)胸膜；③胸膜不規(guī)則結(jié)節(jié)增厚；④肺門縱隔淋巴結(jié)增大；⑤胸腔積液和（或）胸椎椎體破壞。本組中伴胸腔積液12 例（占 75.00%，其中3例為漏出液，6例介于滲漏之間，3例因積液量少未穿刺），伴有胸膜結(jié)節(jié)5例（31.25%）。支氣管血管束不均勻結(jié)節(jié)狀增粗1例；支氣管壁增厚、腔內(nèi)狹窄2 例；肺間質(zhì)網(wǎng)格狀改變、間質(zhì)纖維化11例，伴有肺葉內(nèi)細(xì)小網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影3例；肺門向肺野呈放射性分布的條索狀影延至胸膜3 例；肺門部腫塊4 例，肺周邊腫塊3 例；伴肺門、縱隔淋巴結(jié)增大9例（56.25%）；伴胸椎椎體破壞1 例。見(jiàn)圖1～3。

1.5 原發(fā)灶病理類型

肺鱗癌3例，肺腺癌4例，胃低分化腺癌2例，胃黏液細(xì)胞癌和印戒細(xì)胞癌各1例，結(jié)腸低分化腺癌2例，黏液細(xì)胞癌1例，印戒細(xì)胞癌1例，未分化癌1例。

1.6 原發(fā)腫瘤發(fā)現(xiàn)至出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移時(shí)間

本組1例患者就診時(shí)發(fā)現(xiàn)右肺癌合并右肺癌性淋巴管炎，最長(zhǎng)1例為結(jié)腸癌術(shù)后4年1個(gè)月發(fā)現(xiàn)雙肺癌性淋巴管炎。

1.7 治療方法及療效判定

16例患者隨機(jī)分為對(duì)照組（8例）和治療組（8例），對(duì)照組給予吸氧、茶堿類+β2受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑平喘及一般對(duì)癥治療，并繼續(xù)給予原化療方案；治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予大劑量的甲強(qiáng)龍靜脈注射（80 mg q8h，藥品廠家：pfizer manufacturing belgium nv，規(guī)格：40 mg/支，進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：JX2000 0424），1周后判定療效。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)如下：①呼吸困難分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)[2]極重度（++++）：安靜時(shí)氣短不得接續(xù)，不能平臥；重度（+++）：安靜時(shí)氣短不著，稍活動(dòng)即氣短；中度（++）：安靜時(shí)不覺(jué)氣短，平路步行10 m即氣短；輕度（+）：明顯活動(dòng)（如登樓、勞作等）后氣短。②呼吸困難療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 有效：癥狀有所減輕，由原級(jí)別下降1 個(gè)等級(jí)及以上；無(wú)效：癥狀無(wú)改變或加重。③活動(dòng)能力療效判定 根據(jù)患者臨床癥狀緩解程度，判定為好轉(zhuǎn)或無(wú)效，治療前后肺彌散功能有改善者判定為好轉(zhuǎn)，無(wú)明顯變化為無(wú)效。④比較治療前后患者動(dòng)脈血氧分壓及二氧化碳分壓變化。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用Fisher確切概率法及χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床癥狀改善情況比較

治療組予大劑量的甲強(qiáng)龍靜脈注射1周后呼吸困難、活動(dòng)能力有所改善（P<0.05），但肺彌散功能無(wú)改善（P<0.05），見(jiàn)表1。

注：與對(duì)照組比較，P<0.05

2.2 兩組血?dú)夥治龈纳魄闆r比較

治療組予大劑量的甲強(qiáng)龍靜脈注射（80 mg q8h），1周后氧分壓有所改善（P<0.05），但二氧化碳分壓無(wú)明顯降低（P<0.05），見(jiàn)表2。

注：與治療前比較，P<0.05

2.3 預(yù)后

16 例患者，13例12個(gè)月內(nèi)死亡，3例存活。死亡患者中，3個(gè)月內(nèi)死亡5 例（31.25%）；6個(gè)月內(nèi)死亡9 例（56.25%）；9個(gè)月內(nèi)死亡11例（68.75%）；12個(gè)月內(nèi)死亡13例（81.25%）。本組無(wú)5 年生存病例。存活的3 例中有2例結(jié)腸癌患者在上述對(duì)照治療后使用5-氟尿嘧啶聯(lián)合貝伐珠單抗靜脈輸注5 mg/kg，每?jī)芍芙o藥一次，共使用>3個(gè)月，后因經(jīng)濟(jì)問(wèn)題中斷使用，2例自確診之日起生存期已>7個(gè)月；因病例數(shù)少，不做討論。

3 討論

PLC 是肺臟的淋巴性轉(zhuǎn)移癌的一種特殊類型，近年來(lái)，由于廣大醫(yī)務(wù)工作者對(duì)該病認(rèn)識(shí)提高，該病逐漸受到重視。PLC的病理基礎(chǔ)是癌細(xì)胞在肺淋巴管內(nèi)彌漫性生長(zhǎng)，常見(jiàn)于肺癌、胃癌、乳腺癌、絨毛膜癌的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，也可見(jiàn)于胰腺癌、結(jié)腸癌等的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移[3-5]。本組病例中，肺癌7 例，結(jié)腸癌5例，胃癌4例，病例分布以呼吸系統(tǒng)及消化系統(tǒng)為主，乳腺癌、絨毛膜癌相關(guān)資料缺如，和我院就診疾病病種分布偏科有關(guān)。PLC原發(fā)腫瘤的病理分型常見(jiàn)于低分化腺癌、鱗癌及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，消化道腫瘤中黏液細(xì)胞癌和印戒細(xì)胞癌的淋巴轉(zhuǎn)移率亦較高[6]。本組病例中腺癌共有7例，占43.75%，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

肺癌性淋巴管炎的臨床及影像學(xué)特征：PLC臨床表現(xiàn)為氣促、進(jìn)行性痙攣性加重的呼吸困難、刺激性劇烈咳嗽或不伴咳嗽、聽(tīng)診吸氣末velcro音，解痙及抗炎治療效果不佳，病情進(jìn)展迅速，止咳藥療效不明顯。本組中13 例患者有不同程度的呼吸困難，6例有咳嗽，其中4 例表現(xiàn)為刺激性劇烈。胸部CT資料顯示，本組 PLC 的影像學(xué)改變主要表現(xiàn)為：①單側(cè)或雙側(cè)出現(xiàn)的自肺門向肺野呈放射狀、條索狀不均陰影；②肺葉或肺段網(wǎng)格狀、毛玻璃狀改變；③縱隔、肺門淋巴結(jié)腫大達(dá)56.25%，以上特點(diǎn)與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[6]，不同的是本組患者中有75.00%患者伴胸腔積液，其中單側(cè)大量胸腔積液2例；除與低蛋白血癥有關(guān)外，腫瘤侵襲胸膜，引起胸膜的炎性反應(yīng)，血管通透性增加，血液中大分子物質(zhì)滲出或淋巴管梗阻造成淋巴液流體靜壓增加，淋巴液回流障礙。本組漏出液占所有穿刺抽液患者的33.3%，遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)報(bào)道，原因可能為本組胸腔積液多為淋巴轉(zhuǎn)移、淋巴管阻塞引起[7]。

惡性腫瘤并發(fā)PLC的機(jī)制：肖燕等[7]通過(guò)尸檢證實(shí)原發(fā)癌為PLC多伴有肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且在肺內(nèi)淋巴管內(nèi)發(fā)現(xiàn)大量癌栓，僅在部分病例（原發(fā)癌為肝癌、胰腺癌）中發(fā)現(xiàn)與淋巴管伴行的靜脈管腔內(nèi)有癌栓的浸潤(rùn)，推測(cè)原發(fā)腫瘤可能經(jīng)淋巴道轉(zhuǎn)移，腫瘤組織先轉(zhuǎn)移至肺門淋巴結(jié)，進(jìn)而阻塞肺內(nèi)的淋巴回流，并逆向擴(kuò)散到肺內(nèi)的淋巴結(jié)中，在此過(guò)程中促淋巴管生長(zhǎng)因子VEGF-C、VEGF-D扮演了重要角色。有研究表明[8]，這些淋巴管生長(zhǎng)因子與受體VEGFR-3結(jié)合后，促進(jìn)腫瘤的淋巴管生長(zhǎng)及淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，并顯著增加淋巴管密度；部分可通過(guò)血行轉(zhuǎn)移，如肝癌多經(jīng)肺內(nèi)血管擴(kuò)散，再經(jīng)血液、淋巴回流轉(zhuǎn)移至肺內(nèi)淋巴管內(nèi)，形成PLC，因此患者往往不伴有肺門淋巴結(jié)的腫大。同時(shí)，由于肺內(nèi)淋巴管及小血管內(nèi)廣泛淤積癌栓及周圍纖維組織廣泛增生，累及肺間質(zhì)，使肺的彌散面積減少，換氣功能減退，通氣/血流比例失調(diào)，從而引起一系列的呼吸系統(tǒng)癥狀。

PLC大劑量激素治療的初步嘗試：本組中在給予吸氧等一般治療的基礎(chǔ)上給予大劑量激素治療后，呼吸困難、活動(dòng)能力、氧分壓有所改善（P<0.05）；但肺彌散功能無(wú)改善，且二氧化碳分壓無(wú)明顯降低（P>0.05）。原因可能為，PLC在淋巴轉(zhuǎn)移及淋巴管阻塞的過(guò)程中，淋巴管及血管相關(guān)炎性介質(zhì)激活，肺內(nèi)淋巴管及小血管壁水腫[7]，炎細(xì)胞聚集粘附，而糖皮質(zhì)激素可能對(duì)抑制淋巴管及小血管壁水腫具有一定作用。

近年來(lái)，VEGF-C/VEGFR-3信號(hào)通路在多項(xiàng)研究中被證實(shí)介導(dǎo)實(shí)體瘤周及瘤內(nèi)新生淋巴管生成過(guò)程中起重要的作用，該信號(hào)通道是腫瘤淋巴管生成的中心性環(huán)節(jié)[9]。Yonemura等[10]發(fā)現(xiàn)在胃癌組織中VEGFR-3陽(yáng)性脈管數(shù)更高的癌組織中淋巴結(jié)陽(yáng)性，并參與淋巴管侵襲及腫瘤的低分化狀態(tài)。還有報(bào)道指出[11]，胃腺癌中VEGFR-3是獨(dú)立5年生存率的預(yù)后指標(biāo)，同時(shí)VEGF-C的表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)較差、Dukes'的階段、淋巴結(jié)狀態(tài)、淋巴管及靜脈浸潤(rùn)、浸潤(rùn)的深度和微血管密度相關(guān)。因此阻滯該信號(hào)通路有望成為抗腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移治療新的有效手段。貝伐珠單抗是一個(gè)重組的人源化抗VEGF 單克隆抗體，可通過(guò)封閉VEGF 而阻斷其與VEGFR結(jié)合，使VEGFR 無(wú)法活化而發(fā)揮抗淋巴管生成的作用。一些Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，貝伐珠單抗對(duì)晚期胃癌、晚期胰腺癌能有良好療效[12，13]。但近年來(lái)國(guó)內(nèi)研究多局限在貝伐珠單抗抑制腫瘤血管再生的層面，忽略其對(duì)抗淋巴管生成的直接作用，本文2例患者應(yīng)用貝伐珠單抗后癥狀加重明顯延緩，其進(jìn)一步的作用機(jī)制需加大樣本量做進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2014-12-24）