毛琳

[摘要] 目的 觀察南海區(qū)農(nóng)村人群的血尿酸水平，前瞻性隨訪觀察伴不同尿酸濃度及不同治療方法對(duì)冠心病的影響。方法 選擇2012年8月～2015年3月在本院就診及健康體檢的南海區(qū)農(nóng)村人口732例，合并冠心病226例。患者隨機(jī)分為別嘌呤醇干預(yù)組及對(duì)照組，測(cè)定血尿酸水平，并測(cè)量baPWV（肱-踝脈搏波速度）、ABI（踝臂指數(shù)）。觀察不同尿酸水平及干預(yù)治療對(duì)冠心病的發(fā)生、發(fā)展情況、baPWV、ABI的影響。 結(jié)果 兩組732例高尿酸血癥患者，基線三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)別嘌呤醇干預(yù)治療3個(gè)月后，干預(yù)組血尿酸明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。經(jīng)別嘌呤醇干預(yù)治療12、24個(gè)月，ABI升高，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；12個(gè)月、24個(gè)月干預(yù)組baPWV低于對(duì)照組，與健康人群組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；干預(yù)組內(nèi)合并冠心病組患者的baPWV水平逐漸降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而未合并冠心病組的患者baPWV水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 在南海農(nóng)村地區(qū)高尿酸血癥人群中，別嘌呤醇降尿酸治療可改善動(dòng)脈僵硬度，延緩合并冠心病患者動(dòng)脈硬化過程。

[關(guān)鍵詞] 高尿酸血癥；肱-踝脈搏波速度；踝臂指數(shù)；別嘌呤醇

[中圖分類號(hào)] R541.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）23-0008-04

Prospective study of influence of blood uric acid and intervention treatment on coronary heart disease in rural area of Nanhai

MAO Lin

Department of Internal Medicine， Foshan City Fifth People's Hospital in Guangdong Province， Foshan 528211， China

[Abstract] Objective To observe the blood uric acid levels of the rural population in Nanhai district and observe prospectively the influences of different concentrations of uric acid and different treatment methods on the coronary heart disease. Methods A total of 732 rural people in Nanhai district who were treated or received health examination in our hospital from August 2012 to March 2015， including 226 people complicated by coronary heart disease， were selected consecutively. They were divided into allopurinol intervention group and control group， the blood uric acid levels were measured and the baPWV（brachial-ankle pulse wave velocity） and ABI（ankle brachial index） were detected. The influences of different uric acid levels and intervention treatment on the occurrence and development of coronary heart disease， baPWV and ABI were observed. Results The two groups of patients with hyperuricemia were not significantly different in baseline triglyceride（TG）， total cholesterol（TC）， high density lipoprotein cholesterol（HDL-C） and low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C）. After 3 months of allopurinol intervention treatment， the intervention group was significantly lower than the control group in the blood uric acid（P<0.05）. After 12 months and 24 months of allopurinol intervention treatment， ABI of the intervention group increased， which was significantly different from that of the control group（P<0.05）； After 12 months and 24 months， baPWV of the intervention group was lower than that of the control group， but was not significantly different from that of health population； in the intervention group， the baPWV level of the patients complicated by coronary heart disease decreased gradually， with statistically significant difference（P<0.05）， but the baPWV level of the patients not complicated by coronary heart disease did not change significantly（P>0.05）. Conclusion Among the population with hyperuricemia in rural Nanhai area， allopurinol treatment can improve artery stiffness and delay the atherosclerosis process of the patients complicated by coronary heart disease.

[Key words] Hyperuricemia； Brachial-ankle pulse wave velocity； Ankle-brachial index； Allopurinol

高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）常與傳統(tǒng)的代謝性心血管危險(xiǎn)因素高血壓、高脂血癥、2型糖尿病、肥胖、胰島素抵抗等伴發(fā)[1]。目前血尿酸水平與心血管疾病的相關(guān)性尚存在爭(zhēng)議，但大多數(shù)流行病學(xué)資料均支持血尿酸水平的升高，會(huì)增加心血管疾病的發(fā)生率，而且高尿酸血癥在不同國(guó)家、不同族群中的發(fā)生率也有較大區(qū)別[2]。南方和沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)HUA的患病率明顯高于同期國(guó)內(nèi)其他地區(qū)，但在農(nóng)村地區(qū)的狀況并不清楚。南海農(nóng)村近年來冠心病呈逐年增高趨勢(shì)，急性心血管事件呈年輕化趨勢(shì)。因此，通過調(diào)查南海區(qū)農(nóng)村35～75歲自然人群的血尿酸水平，前瞻性觀察伴不同尿酸濃度及不同治療方法對(duì)冠心病的影響，明確別嘌呤醇對(duì)baPWV、ABI、冠心病進(jìn)展及心血管事件的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年8月～2015年3月在本院就診的HUA患者及健康體檢的南海區(qū)農(nóng)村人口共732例，排除繼發(fā)于其他疾病的HUA。其中男418例，女314例，年齡35～75歲，平均（46±8）歲。732例患者中合并冠心病226例。高尿酸血癥的定義為：血尿酸水平≥357 μmol/L；HUA合并冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：血清尿酸≥357 μmol/L，同時(shí)符合2010年衛(wèi)生部頒布的《冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)》。采用隨機(jī)數(shù)字表法將732例患者分為別嘌呤醇干預(yù)組及對(duì)照組，每組366例。另選同期健康人群300例作為健康人群組。對(duì)照組中合并冠心病100例，干預(yù)組中合并冠心病126例，兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者抽取空腹靜脈血送檢，檢測(cè)血尿酸水平，同時(shí)檢測(cè)血清三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血糖水平（BG）等，采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特AU5800全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行各項(xiàng)生化指標(biāo)檢測(cè)。并隨訪記錄患者3、6、12、24個(gè)月的心電圖、脈搏波速度、踝臂指數(shù)等。脈搏波速度采用超聲檢查法測(cè)定，踝臂指數(shù)=踝部動(dòng)脈收縮壓/肱部動(dòng)脈收縮壓，對(duì)比兩組間各項(xiàng)數(shù)據(jù)，并與同期體檢健康人群進(jìn)行對(duì)比。干預(yù)組采用常規(guī)劑量別嘌呤醇治療，每2周復(fù)查血尿酸水平，至357 μmol/L（6 mg/dL）以下后以最小劑量維持；對(duì)照組采用等量安慰劑治療。觀察不良反應(yīng)的發(fā)生，統(tǒng)計(jì)有效性及不良反應(yīng)時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件作統(tǒng)計(jì)分析，經(jīng)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)符合正態(tài)性分布。計(jì)量資料以（x±s）表示，多組間及不同時(shí)間計(jì)量資料比較采用方差分析，兩兩比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基本情況比較

兩組干預(yù)前的基線生化指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。經(jīng)隨訪24個(gè)月，對(duì)照組期間發(fā)生嚴(yán)重心血管事件共41例（11.20%），其中因大面積心肌梗死死亡1例。干預(yù)組發(fā)生嚴(yán)重心血管事件13例（3.55%），另對(duì)照組出現(xiàn)新發(fā)糖尿病23例（6.28%），干預(yù)組9例（2.46%）。

2.2 三組受檢者血尿酸水平比較

干預(yù)組3、6、12、24個(gè)月血尿酸水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05），24個(gè)月血尿酸水平與健康人群組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 三組各時(shí)期ABI水平比較

干預(yù)組合并冠心病組ABI水平在治療3、6個(gè)月時(shí)與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療12、24個(gè)月顯著高于對(duì)照組（P<0.05），與健康人群組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.4 三組各時(shí)期baPWV水平比較

干預(yù)組合并冠心病組在治療3、6個(gè)月時(shí)與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療12個(gè)月時(shí)明顯低于對(duì)照組（P<0.05），治療24個(gè)月時(shí)與健康人群組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3 討論

尿酸（UA）是體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物，當(dāng)體內(nèi)UA生成增多和（或）排泄減少時(shí)出現(xiàn)血UA含量增高。自從1951年研究提示血尿酸與冠心病之間可能存在復(fù)雜的相互作用，臨床研究顯示血尿酸水平增高與心血管事件有關(guān)[3]。但也有研究結(jié)果與之相反，臺(tái)灣的一項(xiàng)研究提示，在經(jīng)過冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的冠心病患者中，血尿酸水平并非心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。

心血管疾病的危險(xiǎn)因素如低密度脂蛋白、甘油三酰常與高尿酸伴隨。本試驗(yàn)中，干預(yù)組與對(duì)照組在基線生化指標(biāo)及年齡、地區(qū)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)別嘌呤醇干預(yù)治療3個(gè)月時(shí)血尿酸水平明顯低于生活方式改變的對(duì)照組?；€水平兩組平均baPWV：干預(yù)組1512.93 cm/s，對(duì)照組1516.64 cm/s，均高于正常上線。基線水平兩組ABI：干預(yù)組 0.79，對(duì)照組 0.80，提示高尿酸血癥患者存在不同程度并促進(jìn)動(dòng)脈硬化。HUA引起動(dòng)脈硬化的機(jī)制考慮有以下幾個(gè)方面：①促進(jìn)血小板聚集；②血管內(nèi)皮功能改變；③血栓形成概率增加；④氧自由基生成增加；⑤血管平滑肌細(xì)胞增殖；⑥腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活。

PWV為目前反映動(dòng)脈僵硬度的經(jīng)典指標(biāo)，是指脈搏波在動(dòng)脈系統(tǒng)中兩個(gè)既定點(diǎn)之間的傳播速度，動(dòng)脈彈性越差，PWV速度越快[5]。踝臂脈搏波速度（baPWV）反映中央彈性動(dòng)脈的彈性[6]。ABI是指踝部動(dòng)脈收縮壓與肱動(dòng)脈收縮壓的比值[7]。正常人群ABI值為0.9～1.3，0.9表明血流量降低。別嘌呤醇為次黃嘌呤的異構(gòu)體，是黃嘌呤氧化酶的抑制劑，為抑制尿酸合成的藥物。近年來，別嘌呤醇在心血管疾病的應(yīng)用日益受到關(guān)注。其能夠減輕心肌缺血再灌注損傷，改善心衰患者的心肌功能，延緩疾病的發(fā)展[8，9]。別嘌呤醇在心血管疾病的作用機(jī)制可能有：黃嘌呤氧化酶主要由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，在冠心病心功能不全或缺氧時(shí)，黃嘌呤氧化酶表達(dá)和活性升高，氧化應(yīng)激增強(qiáng)，產(chǎn)生更多的自由基，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。別嘌呤醇是黃嘌呤氧化酶抑制劑，能改善冠心病患者的血管內(nèi)皮功能、降低血尿酸水平、降低心肌氧耗、清除自由基，有效抑制氧化應(yīng)激、抑制心室重構(gòu)[10，11]。

本研究顯示，干預(yù)組經(jīng)別嘌呤醇治療3個(gè)月后，血尿酸水平顯著下降；baPWV于干預(yù)治療3個(gè)月后下降，而且干預(yù)組內(nèi)合并冠心病患者的baPWV水平改善具有顯著性差異，未合并冠心病組患者的baPWV水平則無顯著變化；ABI于干預(yù)治療12個(gè)月后增高，結(jié)果提示別嘌呤醇可改善血管彈性。

目前尚缺乏直接降低尿酸改善心血管預(yù)后的臨床研究。在本研究中，經(jīng)別嘌呤醇干預(yù)治療組的嚴(yán)重心血管事件比對(duì)照組少，嚴(yán)重程度相對(duì)較輕。與他汀類藥物治療有關(guān)的GREACE研究顯示，血尿酸每降低1 mg，心血管事件降低24%。研究發(fā)現(xiàn)[12]，心血管終點(diǎn)事件下降有26%可歸因于血尿酸水平下降。

高尿酸血癥在人群中普遍存在，有研究顯示[13]，從上世紀(jì)80～90年代，10年間高尿酸患病率增加10倍。而南方和沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的患病率明顯高于國(guó)內(nèi)同期其他地區(qū)[14-18]。南海農(nóng)村地區(qū)近年來冠心病呈逐年增加的趨勢(shì)，急性心血管事件呈年輕化趨勢(shì)，同時(shí)，南海區(qū)也是腎結(jié)石的高發(fā)區(qū)。

本研究結(jié)果提示，在南海農(nóng)村地區(qū)高尿酸人群中，別嘌呤醇降尿酸治療可改善動(dòng)脈僵硬度，延緩合并冠心病者動(dòng)脈硬化過程。長(zhǎng)期隨訪觀察可進(jìn)一步明確血尿酸水平與baPWV、ABI及心血管事件的因果關(guān)系。在本研究中，雖然baPWV的下降及ABI的升高與UA下降有一定關(guān)聯(lián)，但由于病例數(shù)偏少，今后有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，評(píng)價(jià)不同劑量的別嘌呤醇對(duì)心血管彈性的影響。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Abbott RD，Brand FN，Kanael WB，et al. Gout and coronary disease：The framingham study[J]. J Clin Epidemiol，1988，22（41）：237-242.

[2] Neogi T，Terkeltaub R，Ellison RC，et al. Serum urate is not associated with coronary artery calcification：The NHLBI，family heart study[J]. J Rheumatol，2011，38（1）：111-117.

[3] Bickel C，Rupprecht HJ，Blankenbery S，et al. Serum uric acid as an independent predictor of mortalily in patients with angiographically proven coronary artery disease[J]. Am J Cardiol，2001，89（12）：12-17.

[4] Gerber Y，Tanne D，Medalie JH，et al. Serxim uric acid and long-term mortality fromstroke，coronary heart disease and all causes[J]. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil，2013，13（2）：193-198.

[5] Binder SK，Navratil，J Halek. Chronic smoking and its effect on arterial stiffness[J]. Biomed Pad Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub，2008，152（2）：299-302.

[6] 趙興，姚成立. 長(zhǎng)期吸煙對(duì)原發(fā)性高血壓患者動(dòng)脈僵硬度的影響[J]. 寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2009，31（4）：319-320.

[7] Chen X，Li Y，Sheng CS，et al. Accociation of serum uric with aortic stiffness and pressare in a Chinese workplace setting[J]. Am J Hyperlens，2010，23（19）：387-392.

[8] Rodrigues TC，Maahs DM，JohnsonRJ，et al. Serum urfc acid predicts progression ofsubclinical coronary atherosclerosis in individuals without reml disease[J]. Diabetes Care，2010，33（11）：2471-2473.

[9] Pacifico L，Cantisani V，Anania C，et al. Serum mb acid aixi its association withmetabolic syndrome and carotid atherosclerosis in obese children[J]. Eur J Endocrinol，2009， 160（1）：45-52.

[10] Kaya EB，Yorgiin H，Canpolat U，et al. Serumuric acid levels predict the severity andmorphology of coronary atherosclerosis detected by multidetector computed tomography[J]. Atherosclerosis， 2010，213（1）：178-183.

[11] Levine W，Dyer AR，Shekelle RB，et al. Serum urfc acid and 11.5-year mortality ofmiddle-aged women：Findings of the Chicago heart assocatbn detection project in industry[J]. J Clin Epidemiol，2011，42（3）：257-267.

[12] Freedman DS，Williamson DF，Gunter EW，et al. Relation of serum uric acid tomortality aiid ischemic heart disease：The NHANES I epidemiologfc follow-up study[J].AmJ Epidemiol，2014，141（7）：637-644.

[13] 羅明，俞文萍，鄧兵. 老年女性高血壓患者頸動(dòng)脈硬化與血尿酸水平關(guān)系探討[J]. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2005， 24（2）： 106-108.

[14] 騰飛，梁軍，鄒彩艷，等. 中國(guó)成年人血清尿酸與高血壓前期的關(guān)系[J]. 中華內(nèi)科雜志，2010，49（11）：921-924.

[15] Afsar B，EIsurer R，Ozdeinir FN，et al. Uric acid and nocturnal nond^ping inhypertensive patients with normal renal function[J]. J Nephro1，2008，21 （3）：406-411.

[16] 鄒輝，李曉杰，王欣，等. 血尿酸和超敏C反應(yīng)蛋白與冠心病心臟性猝死的相關(guān)性研究[J]. 中國(guó)基層醫(yī)藥，2013，20（11）：1604-1605.

[17] 賈亞丹，楊帆，趙洛沙. 雌二醇及血尿酸水平與女性冠心病的相關(guān)性研究[J]. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊，2013，40（10）：4-5.

[18] 李長(zhǎng)青，馮玉寶. 血尿酸水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的相關(guān)關(guān)系研究[J]. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊，2013，40（6）：87-88.

（收稿日期：2015-05-18）