周濤龍 蔣作鋒 余慧文

暨南大學醫(yī)學院第四附屬醫(yī)院廣州市紅十字會醫(yī)院,廣東廣州 510220

該研究根據(jù)近年的大量文獻研究及臨床運用，基于對最新的骨病理生理學研究和對參與的核心機制更好理解，將對治療骨質(zhì)疏松癥的新型藥物骨形成促進劑和骨吸收抑制劑作一綜合論述，旨在有助于提高目前骨質(zhì)疏松癥的低治療率，降低其并發(fā)癥的發(fā)生率。

1 骨形成促進劑

1.1 甲狀旁腺激素（PTH）和甲狀旁腺激素相關(guān)肽類似物（PTHrp analogues）

在許多國家中唯一可用的骨合成代謝物質(zhì)，重組人N-端1-34 PTH（特立帕肽）、全長1-84 PTH，它們率先在歐洲使用，但尚未得到在中國被批準的報道，由于其獨特的功效，最近一直備受關(guān)注，大力主張加大特立帕肽對絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥和嚴重的男性骨質(zhì)疏松癥的治療，并作為一線治療藥物[1]。多項臨床前研究顯示[2],間歇性應用低劑量PTH 能增加卵巢切除大鼠和猴椎體及皮質(zhì)骨的骨量及機械強度；研究表明,PTH 能增加成骨細胞數(shù)目和活性,通過引導骨內(nèi)襯細胞轉(zhuǎn)化為成骨細胞,而不需要刺激前體細胞的增殖,其還可阻止成骨細胞凋亡。PTH 類藥物是目前最有前途的骨形成促進劑,將開發(fā)用于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的防治。一項隨機雙盲臨床對照研究[3]在17 個國家的99 個研究中心進行,1637 例有椎體骨折史的絕經(jīng)婦女參與,患者平均年齡70歲,分別接受皮下注射特立帕肽一日20 或40 μg 或安慰劑,平均隨訪21 個月，結(jié)果顯示,特立帕肽20 和40 μg 治療組較安慰劑組腰椎骨密度分別上升了9 %和13 %,股骨頸骨密度分別上升了3 %和6 % ,全身骨密度分別上升了2 %和4 %,椎體骨折危險性下降至65 % ,非椎體骨折危險性下降至53 %。此外,骨活組織檢查顯示,特立帕肽治療組皮質(zhì)骨厚度明顯增加,網(wǎng)狀骨結(jié)構(gòu)改善,骨量恢復。研究結(jié)論是,特立帕肽40 μg 組較20 μg 組的骨密度上升明顯,但在降低骨折危險性方面作用相似。治療期間不良反應(間斷性惡心和頭痛)較小,依從性好。該藥已于2002年由美國FDA 批準用于骨質(zhì)疏松癥治療。

1.2 Wnt 信號抑制劑的拮抗劑

硬骨素（SOST）作為抑制骨經(jīng)典Wnt/β-catenin 途徑的內(nèi)源性抑制劑，在這些抑制劑的存在下，前體成骨細胞Wnt 信號被中斷，以致β-catenin 降解和成骨細胞的分化和聚集被中止。硬骨素抗體應具有骨合成代謝特性。硬化性骨化病是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，其編碼的是突變硬骨素。在人類，硬化性骨疾病代表一種自然硬骨素基因敲除模型，這是硬骨素抗體作為骨合成代謝物質(zhì)的開創(chuàng)性發(fā)展。在臨床前研究中，對硬骨素-單克隆抗體研究結(jié)果表明，其能增加松質(zhì)骨和皮質(zhì)內(nèi)骨骨小梁、骨膜的骨形成，而不引起骨吸收增加，而且能增加骨小梁厚度、骨密度和骨強度[4-5]。皮下給藥單一劑量的AMG785—人類重組硬骨素抗體，健康的男性和絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松表現(xiàn)為劑量相關(guān)性骨形成增加與劑量相關(guān)性骨吸收下降（血清C-端肽，CTX），表現(xiàn)出較高的合成代謝的窗口。AMG785 一般耐受性良好，但也有治療相關(guān)的嚴重不良事件非特異性肝炎的報道。一劑量隨機研究顯示，分為安慰劑、特立帕肽和阿侖膦酸鈉組，對絕經(jīng)后低骨密度婦女的12 個月II 期臨床研究最近已經(jīng)完成，對腰椎骨密度都顯著增加進行了論證，而且AMG 785 組骨密度較特立帕肽組、阿侖膦酸鈉組增加明顯[6]。此外，總體不良反應發(fā)生率一般在群體間也很平穩(wěn)。由于硬骨素抗體具有良好的安全性和耐受性，在骨形成與骨吸收的相偶聯(lián)和恢復骨微結(jié)構(gòu)將被證實能降低骨折的風險，這對未來骨質(zhì)疏松癥的治療管理將是一個質(zhì)的飛躍。

1.3 鈣敏感受體拮抗劑（Calcilytics）

口服鈣受體拮抗劑或鈣敏感受體拮抗劑，如JTT-305 /MK-5442 和SB-423557，被證明能刺激內(nèi)源性瞬態(tài)PTH 分泌、促進骨形成并防止卵巢切除的大鼠骨量丟失，從而提供一個依據(jù)[7]。

2 骨吸收抑制劑

2.1 RANKL 抑制劑

地諾單抗作為第一類RANKL(核因子κ B 受體活化因子配體)抑制劑，是一種重組人IgG2 抗體，對RANKL 有親和力和特異性，與RANKL 結(jié)合，地諾單抗阻止成骨細胞RANKL / RANK 相互作用，抑制破骨細胞形成、功能和生存，從而減少骨吸收，增加皮質(zhì)骨骨小梁骨量和強度。一項3年隨機雙盲實驗[8]，安慰劑對照的骨折終期試驗，參加的年齡在60～90 歲之間的7808 名婦女，她們腰椎或全髖關(guān)節(jié)BMD 基線T-值在-2.5 和-4.0 之間，腰椎BMD 平均基線T 值為-2.8 SD，在這一基線23%的女性有脊椎骨折；婦女被隨機分配接受每6 個月一次的SC 注射安慰劑（n=3906）或地諾單抗60 mg（n=3902），同時所有婦女每天至少接受1 000 mg 的鈣和400 國際單位的維生素D 補充劑，地諾單抗顯著降低了新形態(tài)椎體骨折（主要）發(fā)病率，3年依次降低7.2%和2.3%，-68%；此外，地諾單抗顯著減少髖部和非脊椎骨折的發(fā)生率（次要），3年分別從1.2%和0.7%，-40%降低到8.0%和6.5%，-20%。此外，地諾單抗的一般耐受性良好。地諾單抗也被證明能有效增加接受2年以上輔助性芳香化酶抑制劑治療乳腺癌的婦女骨密度[9]。同時對接受超過3年雄激素剝奪治療的非轉(zhuǎn)移性前列腺癌的男性也能增加其骨密度，減少脊椎骨折發(fā)生率[10]。最早的RANKL 抑制劑在臨床試驗2011年已經(jīng)出來[11]。

2.2 組織蛋白酶K 抑制劑

ODANACATIB 是一種選擇性的組織蛋白酶K 抑制劑，是目前正在開發(fā)的最先進、最具前景的組織蛋白酶K 抑制劑。ODANACATIB 被證明是口服生物可利用的，能高選擇性、可逆地結(jié)合組織蛋白酶K。日前，默沙東公司宣布其研發(fā)的組織蛋白酶K 抑制劑ODANACATIB 在評估降低骨折風險的III 期臨床試驗中取得進展[12]。數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會最近完成了關(guān)于該研究計劃中的第一個關(guān)于療效的中期分析，并建議鑒于其強大的療效和良好的效益風險狀況，該研究可以提早結(jié)束。ODANACATIB 選擇性地抑制組織蛋白酶K，該酶是存在于破骨細胞中主要的酶，其作用是在骨吸收時消化蛋白質(zhì)，同時維持破骨細胞的數(shù)量。ODANACATIB 全新的作用機制能改善骨重建的平衡，減少骨吸收的同時保持骨形成，從而使骨密度隨時間的推移逐漸增加。該研究為超過16 000 名患者的III 期隨機安慰劑對照研究，其目的是為了評估ODANACATIB 在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女中減少骨折風險的療效和安全性[12]。目前默沙東已在中國正式上市了兩款治療骨質(zhì)疏松癥的藥物，市場銷售情況良好[12]。

綜上所述，骨質(zhì)疏松癥是一種非常普遍的嚴重的慢性疾病，給病人和社會帶來極大痛苦和沉重經(jīng)濟負擔。新型治療藥物出現(xiàn)并很快得到應用將有助于提高目前骨質(zhì)疏松癥的低治療率，在個體水平最大限度地降低骨折的風險將會有較好的前景。

[1]Rizzoli R,KraenzlinM,KriegMA,et al.Indications to teriparatide treatment in patients with osteoporosis[J].Swiss Med Wkly,2011:141.

[2]崔彥紅.骨質(zhì)疏松防治展望[J].國外醫(yī)學:衛(wèi)生學分冊,1995,22(1):32-33.

[3]孫志香,張振鵬,吳靜.骨質(zhì)疏松研究進展[J].標記免疫分析與臨床，2005，12（2）:110-113.

[4]Ominsky MS,Vlasseros F,Jolette J,et al.Two doses of sclerostin antibody in cynomolgus monkeys increases bone formation,bone mineral?density,and bone strength[J].J Bone Miner Res，2010，25（5）:948-959.

[5]Li X,Warmington KS,Niu QT,et al.Inhibition of sclerostin by monoclonal antibody increases bone formation,bone mass,and bone strength in aged male rats[J].J Bone Miner Res，2010，25（2）:2647-2656.

[6]Padhi D,Jang G,Stouch B,Fang L,Posvar E.Single-dose,placebocontrolled,randomized study of AMG 785,a sclerostin monoclonal antibody.J Bone Miner Res，2011，26（1）:19-26.

[7]Kimura S,Nakagawa T,Matsuo Y,Ishida Y,Okamoto Y,Hayashi M.JTT -305,an orally active calcium -sensing receptor antagonist,stimulates?transient parathyroid hormone release and bone formation in ovariectomized rats[J].Eur J Pharmacol，2011，668（1）:331–336.

[8]Cummings SR,San Martin J,McClung MR,et al.Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis[J].Obestetrical&Gynecdogical Survey,2009,64(12):805-807.

[9]Ellis GK,Bone HG,Chlebowski R,et al.Randomized Trial of Denosumab in Patients Receiving Adjuvant Aromatase Inhibitors for Nonmetastatic Breast Cancer[J].J Clin Oncol，2008，26（30）：4875-4882.

[10]Smith MR,Egerdie B,Hernandez Toriz N,et al.Denosumab in men receiving androgen -deprivation therapy for prostate cancer[J].The Journal of Urology,2009,18(4):229.

[11]Safety,pharmacokinetics and efficacy of anti -RANKL?Nanobody?ALX-0141 in healthy postmenopausal women.Presenta-tion at the EULAR 2011.

[12]唐學良.默沙東骨質(zhì)疏松新藥III 期試驗成功[N].醫(yī)藥經(jīng)濟報，2012-9-13.