張松亮 徐鵬飛 袁成 區(qū)偉

貝伐珠單抗是一種通過拮抗血管內(nèi)皮生長因子來抑制血管生成的單克隆抗體。其作用主要表現(xiàn)在三個方面：①抑制新生或復(fù)發(fā)的腫瘤血管的生長。單藥貝伐珠單抗幾乎可以完全阻斷腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移期間所必需新生血管的生長。另外，有研究[1]顯示貝伐珠單抗可以對復(fù)發(fā)腫瘤內(nèi)血管的生長產(chǎn)生持續(xù)的抑制。②使腫瘤內(nèi)血管退化。在臨床前模型中貝伐珠單抗可以引起80%的腫瘤血管退化[2]。③使腫瘤血管正?；?。貝伐珠單抗可以使未成熟的腫瘤血管退化，減少血管滲透性，降低腫瘤組織內(nèi)的壓力[3]。正?；难苁够熕幬锶菀椎竭_(dá)，增加腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，從而最大程度發(fā)揮化療藥物的抗腫瘤作用[4]。含貝伐珠單抗的聯(lián)合化療方案已經(jīng)被應(yīng)用于晚期肺腺癌的一線治療中。多項(xiàng)的大型隨機(jī)臨床研究結(jié)果[5-8]已經(jīng)在一定程度上揭示了其在晚期非鱗癌中的有效性及安全性。但關(guān)于其新輔助化療的研究報道甚少。我們通過總結(jié)25例IIIa肺腺癌患者接受聯(lián)合貝伐珠單抗新輔助化療期間毒性反應(yīng)以及圍手術(shù)期并發(fā)癥，探討其作為新輔助化療方案對手術(shù)安全性的影響。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選取在中山大學(xué)腫瘤防治中心接受過貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞加卡鉑新輔助化療后接受手術(shù)的肺腺癌患者25例。男性12例，女性13例，中位年齡49歲（30歲-65歲）。所有患者術(shù)前均接受貝伐珠單抗（7.5 mg/kg, d1） 聯(lián)合培美曲塞（500 mg/m2, d1）加卡鉑方案的新輔助化療。在新輔助化療后3周-4周內(nèi)接受全肺葉切除/肺葉切除/聯(lián)合肺葉切除加上縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)。其中有7例患者接受全肺葉切除，其余患者接受肺葉或者聯(lián)合肺葉切除。患者的詳細(xì)臨床基本特征見表1。

1.2 觀察指標(biāo) 總結(jié)所有患者在接受貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞加卡鉑新輔助化療期間的毒性反應(yīng)（①非血液學(xué)毒性反應(yīng)：出血事件、高血壓、疲勞、惡心等；②血液學(xué)毒性反應(yīng)：中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少等），以患者在圍手術(shù)期間的并發(fā)癥（包括出血事件、血栓事件、肺炎、肺不張、支氣管殘端瘺、傷口愈合延遲等）情況?；熎陂g的不良事件分級依據(jù)美國國立癌癥研究所制定的通用毒性評價標(biāo)準(zhǔn)［National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (version 3.0)］。

2 結(jié)果

2.1 化療及毒性反應(yīng) 貝伐珠單抗聯(lián)合化療21 d為1個周期，共2個周期。在第1周期所有患者接受維生素B12肌肉注射，化療間隔期間口服多元維生素片。在新輔助化療期間，無患者因?yàn)槎拘苑磻?yīng)導(dǎo)致化療延期或者停止化療，觀察到的非血液學(xué)不良事件有：鼻出血（2例，8%）、高血壓（3例，12%）、疲勞（6例，24%）、惡心（1例，4%）、腹瀉（1例，4%）、乏力（2例，8%）。血液學(xué)不良反應(yīng)方面，主要為嗜中性粒細(xì)胞減少（5例，20%）、貧血（2例，8%）、血小板減少（1例，4%）。其中3級-4級不良事件有7例，包括疲勞3例（12%）、嗜中性白血球減少3例（12%）和高血壓1例（4%）。而認(rèn)為與貝伐珠單抗相關(guān)的不良事件包括2例鼻出血（8%，1例1級；1例2級）和3例高血壓（12%，2例1級；1例3級）。未發(fā)生3級以上的出血事件，未觀察到血栓事件發(fā)生（表2）。

表1 患者的臨床特征（n=25）Tab 1 Clinical charateristics of patients (n=25)

表2 化療的毒性反應(yīng)Tab 2 Toxicity of chemotherapy

2.2 圍手術(shù)期并發(fā)癥 觀察到的短期術(shù)后并發(fā)癥（術(shù)后30 d內(nèi)）主要有：肺炎（2例）、肺不張（2例）和心律失常（1例）。長期術(shù)后并發(fā)癥（術(shù)后30 d后）有1例支氣管殘端瘺。圍手術(shù)期未觀察到相關(guān)出血事件、血栓事件。術(shù)后未有患者因接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療而致傷口愈合延遲。圍手術(shù)期未出現(xiàn)患者死亡。

3 討論

隨著貝伐珠單抗的推廣運(yùn)用，其安全性也受到廣泛關(guān)注。其在晚期非鱗癌中的有效性及安全性已經(jīng)被證實(shí)，但關(guān)于其在新輔助化療方面的安全性卻少有報導(dǎo)。我們通過分析25例患者在接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療期間的毒性反應(yīng)以及后續(xù)圍手術(shù)期的并發(fā)癥，來評估貝伐珠單抗聯(lián)合化療在新輔助化療方面的安全性。

出血事件是貝伐珠單抗應(yīng)用中較常見的不良事件，Johnson等[9]在晚期肺癌一線化療的臨床研究結(jié)果表明，中央型肺癌以及組織類型是鱗癌的患者，其咯血事件的發(fā)生率明顯高于其余患者，此結(jié)果導(dǎo)致鱗癌以及中央型肺癌的患者被排除在貝伐珠單抗的臨床研究之外。本組患者的5例中央型肺癌的患者在化療期間未觀察到相關(guān)的咯血事件，僅有2例鼻出血，均為1級-2級，不影響貝伐珠單抗的用量。其原因可能與本組患者的病變較早期、腫瘤負(fù)荷小，新輔助化療周期少（2個周期）以及體能狀態(tài)評分低（0分-1分）有關(guān)。化療期間觀察到的3級-4級毒性反應(yīng)有3例疲勞、3例嗜中性白血球減少以及1例高血壓。其余化療毒性反應(yīng)，包括惡心、腹瀉、乏力、貧血以及血小板減少，均反應(yīng)輕微，患者表現(xiàn)出良好的耐受性。

在以往結(jié)直腸癌新輔助化療的臨床研究中，應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合方案新輔助化療后的患者，在圍手術(shù)期較常見的嚴(yán)重不良事件是胃腸道穿孔、傷口愈合延遲、出血以及動脈栓塞，但發(fā)生率都較低，均不大于2%[10-12]。在應(yīng)用貝伐珠單抗新輔助化療后，接受手術(shù)的結(jié)直腸癌患者傷口愈合延遲的發(fā)生率明顯高于對照組。而本文中的25例患者的傷口在術(shù)后并未進(jìn)行特殊處理，均在7 d-9 d內(nèi)愈合拆線，并未出現(xiàn)因貝伐珠單抗聯(lián)合化療的應(yīng)用而出現(xiàn)愈合延遲。其原因可能與患者手術(shù)時間安排有關(guān)，25例患者均在貝伐珠單抗應(yīng)用后的3周-4周后進(jìn)行手術(shù)，錯開了手術(shù)與貝伐珠單抗應(yīng)用的時間。其余較常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，如胃腸道穿孔、出血和動脈栓塞在本研究中沒有出現(xiàn)。而觀察到的其余圍手術(shù)并發(fā)癥，如肺炎、肺不張、心率失常發(fā)生率與既往非小細(xì)胞肺癌新輔助化療研究中的報導(dǎo)無明顯差異[13]。此組患者中僅有1例患者術(shù)后出現(xiàn)支氣管瘺，經(jīng)保守治療后治愈，其發(fā)生原因是否與貝伐珠單抗導(dǎo)致的愈合困難有關(guān)，尚不能定論。

總的來說，貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞加卡鉑新輔助化療的毒性反應(yīng)及圍手術(shù)期并發(fā)癥對于IIIa期肺腺癌患者來說是可以耐受的，可作為IIIa期肺腺癌患者的新輔助化療方案，但其療效還有待進(jìn)一步的探索。