陳榮斌等

[摘要] 目的 探討國產(chǎn)抗血管生成藥物恩度（重組人血管內(nèi)皮抑制素）單藥維持治療晚期結(jié)直腸癌的臨床效果，以期提高臨床診治水平。 方法 選取2010年5月～2013年5月廣東省佛山市順德區(qū)龍江醫(yī)院收治的84例晚期結(jié)直腸癌患者為研究對象，均給予化療，12周后將其分為兩組，對照組41例，觀察組43例。對照組給予生理鹽水維持，觀察組給予重組人血管內(nèi)皮抑制素維持，觀察兩組治療效果、不良反應(yīng)及生活質(zhì)量的變化。 結(jié)果 療效上，對照組緩解率為31.71%，總有效率為68.29%；觀察組緩解率為55.81%，總有效率為86.05%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；生活質(zhì)量上，對照組改善率為24.39%，總有效率為56.10%；觀察組改善率為48.84%，總有效率為83.72%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；不良反應(yīng)上，兩組在白細胞減少、血小板減少、肝腎功能損害、惡心嘔吐、腹瀉、手足綜合征、口腔黏膜炎、神經(jīng)毒性發(fā)生率上比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 在晚期結(jié)直腸癌患者化療結(jié)束后使用國產(chǎn)重組人血管內(nèi)皮抑制素維持治療，可有效提高臨床療效，明顯改善患者生活質(zhì)量，且應(yīng)用方便，副作用少，價格適中，社會效益和經(jīng)濟效益明顯。

[關(guān)鍵詞] 恩度；晚期結(jié)直腸癌；臨床效果

[中圖分類號] R735.3 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）05（b）-0121-04

Evaluation on comprehensive therapeutic effect of domestic anti-angiogenesis drug Endostar alone in maintenance treatment of advanced colorectal cancer

CHEN Rongbin YE Ruxing WU Chuhai LIN Rongsheng LI Huai

Department of Oncology， Longjiang Hospital of Shunde District in Foshan City， Guangdong Province， Foshan 528318， China

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of domestic anti-angiogenesis drug Endostar （recombinant human endostatin） alone in maintenance treatment of advanced colorectal cancer， so as to improve the clinical level of diagnosis and treatment. Methods 84 cases of patients with advanced colorectal cancer admitted to Longjiang Hospital of Shunde District in Foshan City from May 2010 to May 2013 were chosen as research objects， all patients were given chemotherapy， after 12 weeks， they were divided into two groups， with 41 cases in control group， 43 cases in observation group. The control group was given saline to maintain， the observation group was given recombinant human endostatin to maintain， the changes of curative effect， adverse reactions and quality of life of the two groups were observed. Results About the efficacy， the remission rate of control group was 31.71%， total effective rate was 68.29%； the remission rate of observation group was 55.81%， the total effective rate was 86.05%， the differences between the two groups were statistically significant （P < 0.05）. About the quality of life， the improvement rate of control group was 24.39%， the total effective rate was 56.10%； the improvement rate of observation group was 48.84%， the total effective rate was 83.72%， the differences between the two groups were statistically significant （P < 0.05）. About the adverse reactions， there were no statistically significant differences of leukopenia， thrombocytopenia， liver and kidney dysfunction， nausea and vomiting， diarrhea， hand-foot syndrome， oral mucositis and neurovirulence between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Domestic anti-angiogenesis drug recombinant human endostatin in maintenance treatment of advanced colorectal cancer after chemotherapy can improve the clinical curative effect and the quality of life significantly， and it is convenient， with less side effects， moderate cost， the social benefit and economic benefit is obvious.

[Key words] Endostar； Advanced colorectal cancer； Clinical effect

近些年結(jié)直腸癌在臨床上發(fā)病率和病死率有明顯升高趨勢，且該疾病年齡提前，中位年齡在45歲左右，該病發(fā)病隱匿，癥狀不典型，發(fā)現(xiàn)時往往是晚期，失去了最佳手術(shù)時機，在臨床上對晚期結(jié)直腸癌治療主要以化療為主，藥物主要有氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑等，總有效率在臨床上約為50%[1]。近些年，隨著分子靶向藥物研究，能特異性抑制腫瘤血管生長的藥物在臨床上應(yīng)用越來越多，其中，恩度（重組人血管內(nèi)皮抑制素）就是一種能進一步提高晚期結(jié)直腸癌療效的藥物，本研究采用恩度治療晚期結(jié)直腸癌取得較好療效，現(xiàn)總結(jié)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年5月～2013年5月廣東省佛山市順德區(qū)龍江醫(yī)院收治的84例晚期結(jié)直腸癌患者為研究對象，均給予化療，12周后分成兩組，對照組41例，男27例，女14例；年齡最小31歲，最大63歲，平均（48.7±3.7）歲；病程最短1周，最長75 d，平均（3.1±1.1）周；腫瘤類型：橫結(jié)腸癌15例，降結(jié)腸癌7例，乙狀結(jié)腸癌9例，其他10例；轉(zhuǎn)移：肝轉(zhuǎn)移7例，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例；KPS評分平均為（63.5±4.4）分。觀察組43例，男28例，女15例；年齡最小30歲，最大65歲，平均（48.9±3.9）歲；病程最短8 d，最長78 d，平均（3.2±1.2）周；腫瘤類型：橫結(jié)腸癌16例，降結(jié)腸癌8例，乙狀結(jié)腸癌10例，其他9例；轉(zhuǎn)移：肝轉(zhuǎn)移9例，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移13例；KPS評分平均為（63.7±4.7）分。兩組患者性別、年齡、病程、腫瘤類型、轉(zhuǎn)移部位、KPS評分等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過，所有患者均經(jīng)過影像學(xué)證實為晚期結(jié)直腸癌，無手術(shù)指征，預(yù)測生存期大于3個月，簽署知情同意書，均給予化學(xué)治療。

1.2 方法

兩組患者均同時給予奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-FU）為主的方案，奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號：13060312）85 mg/m2，配合0.9%氯化鈉（安徽雙鶴藥業(yè)有限公司，批號：1303146A）注射液250 mL靜脈滴注，5-FU（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批號：FA130415）400 mg/m2（d1～2）靜脈推注，后以600 mg/m2（d1～2）持續(xù)微泵推注，亞葉酸鈣（重慶藥友制藥有限公司，批號14301230）200 mg/m2（d1～2），配合0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，2 h內(nèi)滴完。均維持12周。

化療結(jié)束后對照組予以0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，每日1次。觀察組予以重組人血管內(nèi)皮抑制素（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，批號：201305011）7.5 mg/m2靜脈滴注，持續(xù)滴注2周，間隔1周后進行靜脈滴注，21 d為1個周期。藥物劑量調(diào)整：出現(xiàn)難以控制的高血壓或24 h尿蛋白>2 g時停用重組人血管內(nèi)皮抑制素治療，退出臨床研究；出現(xiàn)Ⅲ度或Ⅳ度出血，需進行抗凝治療，抗凝治療的血栓及其他Ⅳ度毒性反應(yīng)時，暫停使用重組人血管內(nèi)皮抑制素治療。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[2-3]進行療效評定，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進展，（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%=緩解率，（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%=總有效率。參考KPS評分評定生活質(zhì)量，治療后KPS評分增加10分以上為改善，減少10分則為下降，其他均為穩(wěn)定，總有效=改善+穩(wěn)定。毒副作用評估采用NCICTCAE 3.0標(biāo)準(zhǔn)，其中神經(jīng)系統(tǒng)分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級，Ⅰ級為感覺異?；蚋杏X遲鈍，1周內(nèi)可完全消退；Ⅱ級為感覺異?；蜻t鈍，21 d可完全消退，Ⅲ級為感覺異?；蜻t鈍，21 d不能完全消退，Ⅳ級為感覺異?；蚋杏X遲鈍，伴有功能障礙。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件進行分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，非參數(shù)資料比較采用秩和檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

對照組緩解率為31.71%，總有效率為68.29%；觀察組患者在治療過程中無出現(xiàn)需暫?；蛲Ｖ故褂弥亟M人血管內(nèi)皮抑制素治療的患者，觀察組緩解率為55.81%，總有效率為86.05%，觀察組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.924、7.061，P = 0.025、0.018）；觀察組完全緩解及部分緩解例數(shù)均明顯多于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.237、4.058，P = 0.028、0.030）；觀察組進展例數(shù)明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.158，P = 0.028）。見表1。

2.2 兩組生活質(zhì)量評價比較

觀察組改善率、總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.463、7.031，P = 0.028、0.018）；觀察組生活質(zhì)量下降率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.464，P = 0.028）。見表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

兩組白細胞減少、血小板減少、肝腎功能損害、惡心嘔吐、腹瀉、手足綜合征、口腔黏膜炎、神經(jīng)毒性發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

3 討論

結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率在我國近年明顯升高，其發(fā)病率在所有腫瘤中占10%～15%，居我國第5位[5]，嚴(yán)重威脅著人類生命及健康。該疾病在諸多因素的影響下，被發(fā)現(xiàn)時往往已發(fā)展至中晚期，使眾多患者因發(fā)現(xiàn)不及時而喪失了手術(shù)治療的機會，治療效果也往往較差[6-7]，因此，對結(jié)直腸癌主要的治療目的是延長患者生存時間，并提高生活質(zhì)量。治療主要是采用細胞毒藥物，化療后近期（2～3個月）療效大部分患者均好，但再長些時間后（4～6個月）會隨著神經(jīng)毒性、骨髓抑制等不良反應(yīng)的出現(xiàn)而不得不終止治療。因此，如何進一步優(yōu)化方案，進行有效的維持治療，對延長患者的生存期具有重要意義。

目前晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療中以奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合5-FU為主的姑息化療方案為一線化療方案[4，6]。隨著奧沙利鉑等化療藥物的應(yīng)用，晚期結(jié)直腸癌生存期明顯延長，約有50%患者有1年以上的生存期[8]。而隨著分子學(xué)研究深入，學(xué)者提出腫瘤生長依賴血管形成的概念，且指出通過阻斷腫瘤細胞營養(yǎng)供應(yīng)達到抑制或消除腫瘤細胞的目的[9-10]。目前，有越來越多的研究證實，抗血管生成和化療藥物聯(lián)合應(yīng)用能提高晚期腫瘤療效，改善患者生活質(zhì)量[9-11]。作為迄今為止作用最強的血管生成抑制因子藥物[12]，重組人血管內(nèi)皮抑制素在晚期結(jié)直腸癌中能起到以下幾個作用：①作用于血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體的激酶功能區(qū)受體，阻斷VEGF和內(nèi)皮細胞的結(jié)合，直接阻斷VEGF，且競爭性地結(jié)合堿性成纖維細胞生長因子，干擾其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過下調(diào)VEGF mRNA和蛋白水平，抑制其介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞遷移和血管生成[13-14]；②結(jié)合基質(zhì)金屬蛋白酶催化活性區(qū)，阻斷其作用；③抑制Wnt信號，促進連環(huán)蛋白的降解，抑制內(nèi)皮細胞移動，促使內(nèi)皮細胞阻斷在S期，引起細胞周期的阻滯[15]；④和原肌球蛋白結(jié)合，破壞微絲完整性，抑制內(nèi)皮細胞遷移促使細胞的誘導(dǎo)凋亡；⑤抑制bcl-2、bcl-xl等表達，促進內(nèi)皮細胞的凋亡[16]。

本研究中通過國產(chǎn)重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）單藥維持治療晚期結(jié)直腸癌，使患者保存繼續(xù)接受進一步治療的能力，使治療時間最大化，從而提高患者生活質(zhì)量，延長總生存時間、疾病控制時間和無進展生存期。結(jié)果顯示，運用國產(chǎn)重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌后，腫瘤緩解率為55.81%，總有效率為86.05%，且在生活質(zhì)量上改善率達48.84%，總有效率達83.72%，和報道[17-18]的結(jié)果相接近，這提示了重組人血管內(nèi)皮抑制素在治療晚期結(jié)直腸癌上的療效是顯著的。分析其原因，可能是化療藥物和重組人血管內(nèi)皮抑制素起到協(xié)同作用。重組人血管內(nèi)皮抑制素特異性作用于內(nèi)皮細胞，特別是微細胞內(nèi)皮細胞，另外是抑制腫瘤細胞遷移，誘導(dǎo)其凋亡，從而抑制血管生成和腫瘤生長；且促使腫瘤血管正?；?，改變腫瘤組織中血管迂曲，血流緩慢狀態(tài)，提高腫瘤組織化療藥物濃度，從而和化療藥物起協(xié)同作用[19-20]。而在不良反應(yīng)上，在白細胞減少、血小板減少、肝腎功能損害、惡心嘔吐、腹瀉、手足綜合征、口腔黏膜炎、神經(jīng)毒性發(fā)生率和視野單純生理鹽水相近，無明顯增加。這提示了該藥物的毒副作用低，和報道[20-21]結(jié)果是一致的，均說明了重組人血管內(nèi)皮抑制素在療效上有促進作用，而在不良反應(yīng)上卻無差異，說明該藥物是安全的。其不良反應(yīng)主要是化療藥物使用后引起的不良反應(yīng)，而本次研究之所以較高，是因未采用護胃等相對應(yīng)的藥物預(yù)防，是為了證實該藥的作用。

綜上所述，在晚期結(jié)直腸癌患者化療結(jié)束后使用國產(chǎn)重組人血管內(nèi)皮抑制素維持治療，具有協(xié)同作用，可有效提高晚期結(jié)直腸癌臨床治療效果，使化療有效率得到顯著提高，同時患者生活質(zhì)量也得到明顯改善。該藥物在治療時應(yīng)用方便，副作用少，價格適中，患者容易接受，其社會效益和經(jīng)濟效益明顯，可作為一線治療輔助藥物。

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（收稿日期：2014-12-02 本文編輯：張瑜杰）