禹振華 審核：黃忠誠

（湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院結(jié)直腸肛門外科 湖南長沙 410005）

縫隙連接蛋白（Connexin，Cx）廣泛分布于各器官、組織中（紅細(xì)胞、骨骼肌除外），目前發(fā)現(xiàn)的Cx至少有 20 種［1］，是構(gòu)成縫隙連接（Gap junction，GJ）的基本結(jié)構(gòu)和功能蛋白，其中縫隙連接蛋白43（Connexin43，Cx43）的表達最廣泛［2］，迄今已發(fā)現(xiàn)存在于34種組織和46種細(xì)胞中［3］。Cx43介導(dǎo)的縫隙連接通迅（gap junction intercellular communication，GJIC）是細(xì)胞間信號傳導(dǎo)最主要、最直接的形式，可以快速、可逆地促進相鄰非刺激細(xì)胞對外界信號的協(xié)同反應(yīng)。胃腸神經(jīng)可直接作用于Cajal間質(zhì)細(xì)胞（interstitial cells of Cajal，ICC），信號由ICC通過GJ通道傳遞給平滑肌細(xì)胞 （smooth muscle cell，SMC），從而在胃腸神經(jīng)-ICC-SMC網(wǎng)絡(luò)中實現(xiàn)完整的神經(jīng)支配平滑肌通路。作為胃腸神經(jīng)-ICC-SMC網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的重要組成部分，Cx43在縫隙連接通迅方面具有廣闊的研究前景。

1 Cx43的形態(tài)學(xué)特點

不同的Cx有不同染色體基因座上的單一基因編碼［4］。人類組織中的Cx43存在2個基因位點：一個在6號染色體上的功能基因位點和一個在5號染色體上的假基因位點。在核酸分子水平上，Cx43是由總長度為2768堿基對（bp）的3條互補脫氧核糖核酸（cDNA）所編碼，該復(fù)合cDNA含有21146堿基對（bp）的開放閱讀框，被認(rèn)為是一種非突變型抑瘤基因，其編碼的Cx相對分子質(zhì)量為43000，故命名為 Cx43［5］。 在蛋白質(zhì)分子水平上，Cx43含有 387個氨基酸，具有高度保守的氨基酸序列，其氨基末端、胞質(zhì)環(huán)和羧基末端位于胞質(zhì)面，胞質(zhì)環(huán)和羧基末端的氨基酸序列是非同源性的，這部分特異性結(jié)構(gòu)可能參與不同的生理過程：Cx43磷酸化、結(jié)合鈣調(diào)蛋白以及蛋白溶解等細(xì)胞新陳代謝過程；胞外環(huán)EL1和EL2由兩個二硫鍵連接，便于識別及對接相應(yīng)的Cx［6］，二硫鍵在氨基酸形成Cx43中起重要作用。

2 Cx43的功能學(xué)特點

2．1 Cx43參與縫隙連接構(gòu)成 縫隙連接（GJ），又稱通訊連接、間隙連接，是由連接相鄰兩個細(xì)胞之間的連接通道排列而成的一種特殊膜結(jié)構(gòu)［7］，目前已確認(rèn)不少疾病和 GJ相關(guān)基因突變有關(guān)［8、9］。Cx是構(gòu)成GJ的基本結(jié)構(gòu)和功能蛋白，作為Cx基因家族中分布最廣泛、數(shù)量最豐富的Cx43是構(gòu)成GJ最重要的Cx，在胚胎時期就已經(jīng)開始表達［10］。在細(xì)胞膜上，每6個跨膜的蛋白亞基圍繞中央孔 （直徑1．5～2．0 nm）排列形成一個連接子 （Connexon）（即半通道，hemichannels），連接子平時漂浮在細(xì)胞膜上，半通道呈關(guān)閉狀態(tài)，GJIC進行時則與相鄰細(xì)胞膜上的連接子以非共價鍵結(jié)合，端端對接形成親水性GJ通道［11］。GJ通道允許相鄰細(xì)胞的離子以及親水性小分子物質(zhì)（相對分子質(zhì)量＜1200）經(jīng)主動擴散通過，此外許多第二信使如Ca2+、ATP和cAMP等也可以通過GJ在相鄰細(xì)胞間擴散［12］。Cx43給相鄰細(xì)胞間提供了一個物質(zhì)交換的代謝偶聯(lián)通道外，還提供了一個電信號傳遞的低阻抗電偶聯(lián)通道，是肌細(xì)胞間電興奮快速擴散的關(guān)鍵部位，保證了肌細(xì)胞間活動的一致性。

2．2 Cx43磷酸化參與縫隙連接通訊調(diào)控 蛋白質(zhì)的磷酸化廣泛存在于真核細(xì)胞中，是蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄后加工的一種重要修飾形式，也是真核細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心。Cx大多為磷蛋白并且處于不同程度的磷酸化水平［13］，有研究表明磷酸化是其主要的共價修飾［14］。在蛋白激酶和蛋白磷酸化酶的共同作用下，Cx43磷酸化貫穿著GJIC調(diào)控中半通道的寡聚化和活性調(diào)節(jié)、GJ通道的組裝和控制以及Cx43的降解等Cx43生命周期的多個階段。Cx43處于動態(tài)變化過程，半衰期 1～3 h［15］，它首先在細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)核糖體上合成，然后被轉(zhuǎn)運到高爾基復(fù)合體，6個Cx在高爾基復(fù)合體內(nèi)聚集形成一個連接子后被轉(zhuǎn)運到細(xì)胞膜上，在聚集轉(zhuǎn)運過程中Cx43被磷酸化［16］。在穩(wěn)態(tài)細(xì)胞的生命周期中，Cx43的羧基末端241～382位點為主要的磷酸化區(qū)域，也是多種激素的識別位點，受多種蛋白激酶的調(diào)節(jié)，對GJ通道組裝、控制和功能調(diào)節(jié)起關(guān)鍵性作用［17］。 多種蛋白激酶 （如PKC、MAPK等）及Src家族中絡(luò)氨酸激酶都可磷酸化和去磷酸化Cx43羧基末端相應(yīng)位點，從而調(diào)節(jié)GJ通道效應(yīng)［18］。目前Cx43磷酸化對GJIC影響的具體分子機制仍不明確，有待于進一步研究。

3 Cx43與胃腸神經(jīng)-ICC-SMC網(wǎng)絡(luò)縫隙連接通訊

3．1 Cx43在胃腸壁的分布 Cx43在胃腸壁不同部位出現(xiàn)差異性分布。Kanczuga-Koda等［19］用免疫組化法發(fā)現(xiàn)在人類結(jié)腸環(huán)形肌全層特別是環(huán)形肌最內(nèi)層與黏膜層相交界處及肌下神經(jīng)叢內(nèi)Cx43免疫反應(yīng)較強，而縱行肌層沒有明顯的Cx43免疫反應(yīng)；黏膜肌層Cx43染色密度高，而黏膜層很少見。近年來眾多研究發(fā)現(xiàn)，Cx43大都存在于胃腸ICC網(wǎng)絡(luò)區(qū)域，但Cx43與ICC在胃腸壁中并不具有一致性分布。Seki等［20］發(fā)現(xiàn)，在荷蘭豬消化道肌束中Cx43免疫分布與ICC明顯相反。在小腸外層環(huán)形肌中很少觀察到ICC，而在環(huán)形肌中Cx43免疫染色密度高；在結(jié)腸中可觀察到一定量的ICC分布，但在環(huán)形肌層中沒有明顯的Cx43免疫反應(yīng)。Cx43與ICC分布的數(shù)目在鼠胃中也常是相反的［21］。

3．2 胃腸神經(jīng)-ICC-SMC網(wǎng)絡(luò) Cajal間質(zhì)細(xì)胞（ICC）是西班牙神經(jīng)解剖學(xué)家Cajal利用甲基藍(lán)及嗜銀染色法在胃腸道發(fā)現(xiàn)的特殊類型的間質(zhì)細(xì)胞，主要分布在消化道自主神經(jīng)末梢與SMC之間，是胃腸電活動的起搏細(xì)胞［22］。ICC能自發(fā)產(chǎn)生慢波，慢波決定胃腸道平滑肌收縮的基本電節(jié)律，是胃腸運動的基礎(chǔ)［23］。目前普遍認(rèn)為，ICC作為胃腸神經(jīng)與SMC的中介插入胃腸神經(jīng)和SMC之間，借助GJ與平滑肌細(xì)胞相連［24］，三者相互形成獨特的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，即“胃腸神經(jīng)-ICC-SMC網(wǎng)絡(luò)”。由Cx43參與構(gòu)成的GJ廣泛存在于SMC之間、SMC與ICC-DMP之間以及ICC-DMP之間。Belzer等［25］在向人小腸的單個 ICCDMP內(nèi)注射熒光染料熒光黃（LY）后，發(fā)現(xiàn)LY可以透過ICC-DMP間的GJ，且LY透過現(xiàn)象能夠被辛醇阻斷，表明了ICC-DMP間通過GJ進行功能性偶聯(lián)。組織學(xué)超微結(jié)構(gòu)進一步研究顯示ICC與SMC之間也存在GJ［26］。以上研究結(jié)果為Cx43參與胃腸神經(jīng)-ICC-SMC網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成提供了理論上的證據(jù)。

3．3 胃腸神經(jīng)支配平滑肌通路 胃腸神經(jīng)與ICC關(guān)系密切，Horiguchi等［27］在犬的胃竇內(nèi)發(fā)現(xiàn)，胃腸神經(jīng)末端通過突觸樣連接與ICC緊密相連，突觸間隙約為20 nm，比其與SMC的接觸更緊密。組織學(xué)超微結(jié)構(gòu)進一步發(fā)現(xiàn)，在腸神經(jīng)末端與ICC之間存在突觸樣結(jié)構(gòu)，而腸神經(jīng)末端與SMC之間沒有突觸樣結(jié)構(gòu)緊密相連［28］。胃腸神經(jīng)末端通過突觸樣結(jié)構(gòu)與ICC連接，神經(jīng)遞質(zhì)主要靶器官是ICC，僅有少量興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放后作用于SMC，既以胃腸神經(jīng)-ICC-SMC網(wǎng)絡(luò)為主及少量胃腸神經(jīng)-SMC網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成的胃腸神經(jīng)信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)［29］。因此，胃腸神經(jīng)信號不是簡單通過神經(jīng)肌肉間松散的突觸結(jié)構(gòu)傳導(dǎo)，Komuro［28］認(rèn)為，當(dāng) SMC 之間 GJ受損時，ICC 可以通過GJ讓SMC直接接受來自ICC的電化學(xué)信號，然而，當(dāng)SMC之間存在良好的GJ時，SMC與ICC之間只需形成較少GJ接收神經(jīng)信號。在胃腸神經(jīng)支配平滑肌通路中，ICC使SMC受到胃腸神經(jīng)的間接調(diào)控，GJ可能是ICC行使其生理功能的基本結(jié)構(gòu)之一。

3．4 胃腸運動 胃腸神經(jīng)-ICC-SMC形成的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，是胃腸動力的基本功能單位。Cx43給相鄰細(xì)胞提供了一個低阻抗、保證肌肉活動協(xié)調(diào)性與同步性的電偶聯(lián)通道，是細(xì)胞間電興奮傳導(dǎo)的關(guān)鍵部位。在胃腸神經(jīng)信號傳導(dǎo)中，神經(jīng)釋放的神經(jīng)遞質(zhì)絕大多數(shù)直接通過胃腸神經(jīng)末梢與ICC之間的突觸樣結(jié)構(gòu)作用于ICC，ICC產(chǎn)生的慢波電位在GJIC中通過ICC與SMC之間存在的GJ，將信號傳導(dǎo)給SMC，慢波電位使其膜電位去極化引發(fā)動作電位，導(dǎo)致SMC內(nèi)鈣離子濃度變化，進而引起胃腸平滑肌產(chǎn)生相應(yīng)的機械舒縮運動［30］。國內(nèi)外許多研究都表明Cx43與胃腸運動有密切關(guān)系［27、31］。 Takeda 等［32］發(fā)現(xiàn)，GJ 的裂解劑甘草次酸可通過裂解ICC和SMC之間的GJ，不但能降低犬的回腸和結(jié)腸的收縮振幅，還能降低其自發(fā)性收縮頻率。Cx43在胃腸道中的異常表達與分布可能是導(dǎo)致胃腸動力障礙的病理生理學(xué)基礎(chǔ)之一。

4 Cx43相關(guān)的胃腸動力障礙性疾病

Cx43編碼基因發(fā)生突變、Cx43表達及分布異?；蚣?xì)胞間GJ受損，都會導(dǎo)致ICC之間、ICC與SMC之間神經(jīng)介質(zhì)、激素及一些神經(jīng)遞質(zhì)等物質(zhì)交換不暢，引起相應(yīng)部位動作電位傳遞受阻［33，34］。 據(jù)研究報道，在多器官功能障礙綜合征（MODS）大鼠腸道功能障礙機制的研究中發(fā)現(xiàn)，大鼠小腸ICC-DMP之間、ICC-DMP與SMC之間、SMC與SMC之間存在Cx43表達減少及 GJ 受損［35，36］。 另有研究發(fā)現(xiàn)，重型顱腦損傷（SHI）后小鼠小腸平滑肌自主節(jié)律運動紊亂，14天內(nèi)胃腸動力障礙持續(xù)存在，進一步通過Western blot法檢測發(fā)現(xiàn) Cx43 表達減少［37，38］。 Cx43 減少可能是導(dǎo)致先天性巨結(jié)腸發(fā)病的重要原因之一［39］。謝麗微等［40］用免疫組化EliVison法檢測68例先天性巨結(jié)腸（HD）和8例無消化道畸形患兒狹窄段與擴張段Cx43的表達，發(fā)現(xiàn)HD患兒腸管擴張段Cx43的表達與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），而狹窄段 Cx43的表達明顯減弱（P ＜0．05）。 GJ受損可能是導(dǎo)致糖尿病胃輕癱發(fā)病的重要原因之一［41］。吳漢妮等［42］通過建立糖尿病胃輕癱大鼠模型和應(yīng)用免疫組化法，發(fā)現(xiàn)模型組大鼠胃體和胃竇部Cx43的分布明顯低于正常對照組，而正常大鼠Cx43密集分布在胃體和胃竇部環(huán)形肌層中。

綜上所述，相鄰細(xì)胞通過Cx43提供的GJ通道介導(dǎo)GJIC進行著物質(zhì)交換、信息交流和能量傳遞，調(diào)控細(xì)胞的新陳代謝、增殖、分化和凋亡等生理過程，對維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、生長發(fā)育及保持宏觀的體內(nèi)平衡具有重要意義。近幾年來的研究進一步揭示了胃腸神經(jīng)-ICC-SMC網(wǎng)絡(luò)GJIC調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌運動的機制，但其在胃腸病理損傷狀態(tài)下的具體分子機制尚不明了，并有研究發(fā)現(xiàn)在胃腸神經(jīng)-ICC-SMC網(wǎng)絡(luò)中可能存在GJ以外的連接通訊參與了神經(jīng)信號傳導(dǎo)［43］，胃腸神經(jīng)信號傳導(dǎo)的確切機制有待深一步研究，以Cx43作為切入點，可能會為某些胃腸動力障礙性疾病的相關(guān)藥物治療提供理論支持，也可能會為一些胃腸動力障礙性疾病的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸提供新的治療思路。

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