楊靜(國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作廣東中心，廣東 廣州 510530)

疊氮化物/炔烴的“點(diǎn)擊”反應(yīng)(也叫沙普利斯“點(diǎn)擊”反應(yīng))是近期新發(fā)現(xiàn)的反應(yīng)，可以通過(guò)后成型過(guò)程滿足高分子的許多附加配位體的要求，包括(1)經(jīng)常生產(chǎn)，(2)官能團(tuán)的的高耐受性，(3)溶劑反應(yīng)的惰性，不論它們的質(zhì)子/質(zhì)子惰性或極性/非極性的特點(diǎn)，(4)在各種界面反應(yīng)，例如固/液，液/液甚至固/固界面。當(dāng)前的評(píng)論將問(wèn)題集中在反映本身以及其在高分子科學(xué)，材料和表面科學(xué)的廣泛應(yīng)用。

1 線性高分子和凝膠中的點(diǎn)擊反應(yīng)

由于許多大分子化學(xué)聚合反應(yīng)需要特殊官能團(tuán)的存在，因此，成功引導(dǎo)了聚合反應(yīng)后對(duì)聚合物和凝膠配體的固定有相當(dāng)大的興趣。當(dāng)使用活性聚合機(jī)理時(shí)，這是最重要的，因?yàn)樘貏e是高度精確的化學(xué)機(jī)理和活性聚合反應(yīng)的平衡往往具有高度的底物特異性，因此，即使是少量的官能團(tuán)或固定所需要的偶聯(lián)劑都會(huì)對(duì)它產(chǎn)生強(qiáng)烈的影響。另一個(gè)問(wèn)題涉及到大量的聚合物配體(即側(cè)鏈改性聚合物)或樹(shù)枝狀物的結(jié)合，為達(dá)到這一目的，需要高效率的耦合反應(yīng)。進(jìn)一步的興趣是直接針對(duì)混合溶劑中聚合物的多樣化的功能化。由于許多聚合物有限的溶解度，后功能化反應(yīng)的反應(yīng)物不能總是應(yīng)用于衍生聚合物的均相溶液中。在這種情況下，就需要在非均相反應(yīng)介質(zhì)中的高效反應(yīng)。因此，Sharpless點(diǎn)擊反應(yīng)成為公眾關(guān)注的中心也就不足為奇了，最近因?yàn)樗母咝?，即使在非均勻反?yīng)體系中，不考慮配體的結(jié)構(gòu)，產(chǎn)率也經(jīng)常＞99%。

2 活性自由基聚合(ATRP，NMP和RAFT)

ATRP已廣泛使用在聯(lián)同疊氮/炔的點(diǎn)擊反應(yīng)，也代表了第一次強(qiáng)烈地利用(準(zhǔn))活性聚合反應(yīng)和疊氮/炔的點(diǎn)擊化學(xué)之間的結(jié)合的例子。結(jié)合這兩個(gè)反應(yīng)的三種不同的策略已被描述:a)利用疊氮遙爪大分子單體，b)通過(guò)烷基-遙爪大分子，c)在側(cè)鏈內(nèi)使用疊氮或乙炔基團(tuán)。

3 生物分子，細(xì)胞和病毒中的點(diǎn)擊反應(yīng)

當(dāng)然，點(diǎn)擊反應(yīng)特別適用于生物分子人工配體的結(jié)扎，因?yàn)檫@種反應(yīng)尤其是在保存肽，蛋白質(zhì)，碳水化合物的結(jié)構(gòu)完整性的條件下是極其有益的。因此，除了傳統(tǒng)的鏈接方式(例如，二硫鍵交換，酰胺鏈接，還原胺化，Staudinger型結(jié)扎)，這種方法當(dāng)然對(duì)生物標(biāo)記有著重要貢獻(xiàn)。最近的評(píng)論處理了這個(gè)主題，因此，這里的重點(diǎn)是新實(shí)驗(yàn)。其中一個(gè)證實(shí)了疊氮/炔點(diǎn)擊反應(yīng)的實(shí)用性的例子是由Melda和同事們提供的，他們?cè)诠滔嗪铣傻倪^(guò)程中對(duì)肽使用了點(diǎn)擊反應(yīng)?；谶@一認(rèn)識(shí)，Ghadiri和同他的事使用點(diǎn)擊反應(yīng)生成了環(huán)狀肽。

Ju和同事們用純的熱2,3-Huisgen熱反應(yīng)將羅丹明染料鏈接到寡核苷酸末端。起始的寡核苷酸展示了一個(gè)終端氨基，在80℃，乙炔改性的羅丹明染料存在的條件下，這反過(guò)來(lái)有可能會(huì)受到熱偶極環(huán)加成過(guò)程。Finn和同事們提交了一個(gè)令人印象深刻的例子，疊氮/炔的點(diǎn)擊反應(yīng)的完整性和多功能性，關(guān)于改善所有60位煙草花葉病毒的要求。病毒衍生物的產(chǎn)生顯示了60疊氮，或炔鍵，帶有羅丹明B染料的最終耦合使標(biāo)記病毒的表面產(chǎn)生了60種基團(tuán)的附著物。使用的催化劑用系統(tǒng)是以CuIISO4/三(羧乙基)膦(TCEP)/催化劑/Cu0為基礎(chǔ)的。在pH值為8.0的磷酸鹽緩沖溶劑體系中(加5%的叔丁基醇)，這兩種系統(tǒng)產(chǎn)生了100%的附著效率。

Tirell和工作人員通過(guò)將非天然的氨基酸疊氮-丙氨酸，azi?dohomoalanine，azidonor valine，和 azidonorleucine納入到活細(xì)胞中證實(shí)了活性系統(tǒng)中的生物標(biāo)記。隨后，納入的報(bào)告和量化通過(guò)“點(diǎn)擊”一個(gè)乙炔改性的生物素配體到大腸桿菌的細(xì)菌表面，這顯示出了疊氮基團(tuán)。人們發(fā)現(xiàn)超純的溴化亞銅(純度99.999%)在催化點(diǎn)擊反應(yīng)上更為優(yōu)越。Cravatt和工作人員已報(bào)告了一個(gè)使用活性基礎(chǔ)蛋白質(zhì)譜(ABPP)的相關(guān)方法，它依賴于ABPP作為化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)方法，它采用積極定點(diǎn)探針，同時(shí)可視細(xì)胞環(huán)境中的蛋白質(zhì)活性變化。總之，疊氮/炔點(diǎn)擊化學(xué)的結(jié)合證明了酶活性中心的貌相以及尋找活性蛋白中心新的結(jié)合結(jié)構(gòu)的一個(gè)新的方法。顯然，對(duì)屏動(dòng)態(tài)組合庫(kù)，完全隨機(jī)的方法(沒(méi)有這種酶的活性部位的認(rèn)識(shí))以及至少部分指導(dǎo)的方法是可行的。因此，這種方法指出了未來(lái)關(guān)聯(lián)現(xiàn)象的研究，也可能用于超分子化學(xué)和材料科學(xué)中。

4 結(jié)論與展望

在過(guò)去的幾年中，點(diǎn)擊反應(yīng)已經(jīng)證明了它的效率以及在材料化學(xué)與科學(xué)領(lǐng)域的使用，特別是在聚合物科學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。太多的化學(xué)家，厭倦了廣泛使用保護(hù)組策略和反應(yīng)不足的進(jìn)展，幾十年一直在尋找點(diǎn)擊式反應(yīng)。現(xiàn)在，隨著到來(lái)的疊氮化物/炔烴-1，3-偶極環(huán)加成點(diǎn)擊反應(yīng)，至少在這個(gè)方向已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了可見(jiàn)的步驟，這解釋了這個(gè)反應(yīng)在其初期時(shí)的巨大影響。關(guān)于聚合物基板方面，反應(yīng)明確地加速了帶有功能性配體的聚合物的使用，定位在主鏈或各自的側(cè)鏈位置。最重要的是，在聚合物和表面配體密度的控制是一個(gè)簡(jiǎn)單方便的方法，使分子識(shí)別的研究更詳細(xì)。當(dāng)然，將來(lái)會(huì)出現(xiàn)新的其它點(diǎn)擊式反應(yīng)，材料科學(xué)家手中的強(qiáng)勁的化學(xué)工具，通過(guò)簡(jiǎn)單的化學(xué)反應(yīng)制備與建設(shè)前景問(wèn)題相符合的磚型時(shí)代。

[1]H.C.Kolb,M.G.Finn,K.B.Sharpless,Angew.Chem.Int.Ed.2001,40,2004.