王依慰++++++李偉彥

[摘要] RelA/P65是核因子κB（NF-κB）的一個(gè)亞單位，其翻譯后修飾能夠精細(xì)地調(diào)控NF-κB的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)。沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）是一種重要的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依賴性去乙?；?，可以去乙?；疪elA/P65。SIRT1直接降低NF-κB亞單位P65/RelA乙酰化水平，抑制NF-κB信號(hào)激活，參與調(diào)節(jié)炎癥、腫瘤、代謝以及免疫應(yīng)答等重要的生命活動(dòng)。同時(shí)，NF-κB也可以抑制SIRT1的表達(dá)，二者互相拮抗，協(xié)同維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。

[關(guān)鍵詞] NF-κB；RelA/P65；SIRT1；去乙酰化；炎癥

[中圖分類號(hào)] R26 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2015）06（a）-0056-06

Effect of SIRT1 deacetylase for NF-κB function

WANG Yiwei LI Weiyan▲

Department of Anesthesiology， Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command， Jiangsu Province， Nanjing 210000， China

[Abstract] RelA/p65 is subunit of NF-κB. It has been shown post-translational modifications of RelA/p65， such as acetylation can tightly control its transcriptional activity. SIRT1， a nicotinamide adenosine dinucleotide-dependent histone deacetylase， inhibits the expression of specific NF-κB dependent genes by deacetylating RelA/p65. A growing amount of evidence indicates SIRT1 influences inflammation， cancer， metabolic health and immune response by directly deacetylating targets like NF-κB p65. There is mounting evidence showing that the NF-κB signaling can also inhibit the function of SIRT1-dependent pathways. Through the antagonistic regulation between SIRT1 and NF-κB signaling， the internal environment maintains homeostasis.

[Key words] NF-κB； RelA/P65； SIRT1； Deacetylation； Inflammation

經(jīng)典的核因子κB（NF-κB）是由P50和RelA/P65形成的P50-P50和P60-P60同源二聚體或P50-P65異源二聚體。在體內(nèi)，發(fā)揮主要生理作用的是P50-P65異源二聚體。在多數(shù)情況下，NF-κB在胞漿內(nèi)與其抑制蛋白結(jié)合形成無活性的復(fù)合物。當(dāng)細(xì)胞受到刺激時(shí)，NF-κB抑制蛋白與復(fù)合物脫離結(jié)合，NF-κB活化并轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，從而調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄激活。研究者發(fā)現(xiàn)NF-κB異二聚體必須經(jīng)過一些翻譯后修飾（post-translational modification，PTM）才可以達(dá)到調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄的作用[1]?？赡嫘缘囊阴；?去乙?；褪荖F-κB一種重要的翻譯后修飾，可以調(diào)控多種生理活動(dòng)，包括染色質(zhì)聚集以及基因轉(zhuǎn)錄[2]。NF-κB/P65可以通過組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（histone acetyltransferases，HAT）以及組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）來精確調(diào)控NF-κB轉(zhuǎn)錄激活[3]。

在芽殖酵母體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的沉默信息調(diào)節(jié)因子2（silent informationregulator 2，Sir2）的同源基因統(tǒng)稱為Sir2相關(guān)酶類（Sirtuins）。Sirtuins是一種含有高度保守的去乙?；Y(jié)構(gòu)域并且高度依賴NAD+的酶類[4]。人類Sirtuin家族中公認(rèn)的成員有7個(gè)，即SIRT1～SIRT7。研究發(fā)現(xiàn)SIRT1可以與許多轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，例如P53、NF-κB、叉頭框（forhead box，F(xiàn)OX）蛋白家族O等結(jié)合，參與細(xì)胞應(yīng)激，細(xì)胞分化以及細(xì)胞凋亡的過程[5]。研究表明SIRT1可以通過直接去乙酰化P65/RelA亞基上第310位賴氨酸來抑制NF-κB的基因轉(zhuǎn)錄。

1 NF-κB信號(hào)通路的乙酰化-去乙?；揎?/p>

大部分RelA/P65的乙酰化發(fā)生在細(xì)胞核中。在乙酰化過程中，發(fā)揮主要作用的HATs是p300/CBP[6]。目前發(fā)現(xiàn)RelA/P65有七個(gè)賴氨酸乙?；稽c(diǎn)，不同位點(diǎn)的賴氨酸（lysine，Lys）的乙?；瘜?duì)NF-κB有不同的影響[7]。乙?；疞ys221可以增強(qiáng)NF-κB與DNA上κB增強(qiáng)子的親和力。而乙?；疞ys122和Lys123反而會(huì)抑制NF-κB與DNA上κB增強(qiáng)子結(jié)合，促進(jìn)NF-κB與NF-κB抑制物α同分異構(gòu)體（inhibitor of NF-κB，α isoform，IκBα）結(jié)合，抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄激活[8]。乙酰化Lys218則抑制NF-κB與IκBa結(jié)合，從而延長(zhǎng)NF-κB活性時(shí)間。相反，HDAC3的去乙?；饔么龠M(jìn)NF-κB與IκBa結(jié)合，使NF-κB從細(xì)胞核中移位回到細(xì)胞質(zhì)中[9]。研究表明乙酰化Lys310抑制Lys314和Lys315甲基化，使P65/RelA不能被泛素化和降解，從而加強(qiáng)P65/RelA轉(zhuǎn)錄活性[10]。相反用去乙?；窼IRT1去乙?；疞ys310將會(huì)終止NF-κB依賴性基因表達(dá)[11]。這些研究結(jié)果說明對(duì)P65/RelA特定位點(diǎn)的乙?；揎椏梢哉{(diào)節(jié)NF-κB依賴性基因表達(dá)，不同位點(diǎn)對(duì)NF-κB轉(zhuǎn)錄活性及基因表達(dá)有不同的影響。endprint

越來越多的證據(jù)證明，P65/RelA的乙?；且环N重要的調(diào)節(jié)機(jī)制，許多不同的輔助因子可以通過乙?；蛘呷ヒ阴；疨65/RelA來調(diào)控NF-κB轉(zhuǎn)錄激活。例如轉(zhuǎn)錄抑制因子死亡域相關(guān)蛋白（death domain-associated protein，Daxx）可以與P65/RelA結(jié)合，干擾P65/RelA乙?；铚﨨F-κB轉(zhuǎn)錄激活[12]。相反，轉(zhuǎn)錄激活物（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）促進(jìn)P300/CBP乙?；疨65/RelA亞基[13]，保持NF-κB的活性。

2 SIRT1去乙?；疦F-κB機(jī)制

SIRT1結(jié)構(gòu)保守，其去乙?；附Y(jié)構(gòu)域由250個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成。SIRT1脫去組蛋白（主要是組蛋白H3、H4）賴氨酸尾部的乙?；鵞14]。脫去了乙?；哪繕?biāo)蛋白與DNA的靜電吸引力大大增加，促使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)趨于緊密，阻止DNA序列與轉(zhuǎn)錄因子和轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的結(jié)合，從而抑制基因的轉(zhuǎn)錄[15]。

2004年，Yeung等[16]率先提出，在炎性反應(yīng)中，SIRT1直接去乙?；疦F-κB的P65/RelA亞單位，降低其乙酰化水平，從而抑制下游因子的轉(zhuǎn)錄功能。之后的大多數(shù)研究均表明SIRT1是直接作用于P65/RelA并降低Lys310的乙?；?，抑制其轉(zhuǎn)錄活性，下調(diào)下游基因的表達(dá)[17]。利用Luciferase報(bào)告基因系統(tǒng)檢測(cè)出細(xì)胞內(nèi)SIRT1的過度表達(dá)會(huì)抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了Yeung等[18]的觀點(diǎn)。同時(shí)也有實(shí)驗(yàn)證明敲除SIRT1可導(dǎo)致NF-κB過度乙酰化[19]。這都提示SIRT1是催化NF-κB去乙酰化的關(guān)鍵酶。

P65/RelA不同位點(diǎn)的賴氨酸乙?；?，會(huì)對(duì)靶基因產(chǎn)生不同的作用。研究者統(tǒng)一的觀點(diǎn)是乙酰化Lys221、Lys218、Lys310后可促進(jìn)NF-κB的轉(zhuǎn)錄激活。大部分研究者認(rèn)為SIRT1只能去乙?；疞ys310一個(gè)位點(diǎn)，而不會(huì)作用于其他賴氨酸位點(diǎn)。但是最近有研究者對(duì)此觀點(diǎn)提出了疑問。研究者在軟骨細(xì)胞中加入SIRT1激活劑白藜蘆醇，接著采用凝膠遷移滯后實(shí)驗(yàn)來檢測(cè)NF-κB與DNA結(jié)合活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其DNA結(jié)合活性明顯降低，同時(shí)發(fā)現(xiàn)P65/RelA在核內(nèi)的聚集也受到抑制[20]。這說明，SIRT1很可能不僅去乙?；疞ys310位點(diǎn)，還可能使Lys221、Lys218位點(diǎn)去乙酰化。

有研究指出，SIRT1去乙酰化P65/RelA亞基的機(jī)制是直接抑制了乙酰轉(zhuǎn)移酶P300/CBP的活性[21]。具體機(jī)制是SIRT1誘導(dǎo)P300蛋白中Lys1020和Lys1024被SUMO化修飾[22]。小泛素相關(guān)修飾物（small ubiquitin-related modifier，SUMO）化修飾是指SUMO共價(jià)結(jié)合于靶蛋白的賴氨酸殘基上。這個(gè)過程類似但又不同于泛素化，而且與泛素介導(dǎo)蛋白質(zhì)的降解不同。SUMO可與多種蛋白質(zhì)結(jié)合發(fā)揮相應(yīng)的功能[23]。當(dāng)P300上的這2個(gè)賴氨酸殘基SUMO化修飾后[24]，P300的乙酰轉(zhuǎn)移酶活性被抑制。有趣的是，我們還發(fā)現(xiàn)SIRT1也是SUMO化的底物[25]。SIRT1的Lys734可以發(fā)生SUMO化修飾，導(dǎo)致SIRT1的去乙?；富钚栽黾?倍[26]。這說明SITR1與SUMO化之間有依賴性的相互促進(jìn)作用，其中具體的機(jī)制還有待研究。

3 NF-κB和SIRT1之間的相互拮抗關(guān)系

SIRT1可以通過去乙?；饔靡种芅F-κB信號(hào)激活，那么NF-κB是否也可以抑制SIRT1的功能呢？

有很多證據(jù)證明，NF-κB信號(hào)可以抑制SIRT1通路的作用[27]。微小RNA-34a（miR-34a）可以與SIRT1的3端不翻譯區(qū)結(jié)合，抑制SIRT1的表達(dá)[28]。最近證明NF-κB復(fù)合物可以與miR-34a啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，促進(jìn)miR-34a的表達(dá)[29]。其他研究也證實(shí)了NF-κB信號(hào)可以促進(jìn)miR-34a的表達(dá)[30]。那么NF-κB很有可能通過誘導(dǎo)miR-34a來抑制SIRT1通路。

胞內(nèi)活性氧簇（ROS）可以激活NF-κB信號(hào)[31]。特別在病理情況下，ROS可以與氧化應(yīng)激協(xié)同，激活NF-κB[32]。而NF-κB信號(hào)反過來也可以促進(jìn)氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)進(jìn)程[33]。研究發(fā)現(xiàn)ROS可以氧化SIRT1的半胱氨酸殘基[34]，使其降解，從而抑制SIRT1激活[35]。所以NF-κB信號(hào)系統(tǒng)誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)能夠協(xié)同下調(diào)SIRT1的表達(dá)和活性[36]。又有研究發(fā)現(xiàn)NF-κB信號(hào)系統(tǒng)誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激同時(shí)還可降低細(xì)胞內(nèi)NAD+的水平[37]。而NAD+正是SIRT1作用的關(guān)鍵底物，由此NF-κB就可以抑制SIRT1介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)[38]?？紤]到NF-κB和SIRT1信號(hào)系統(tǒng)有互相拮抗的特點(diǎn)，所以推測(cè)它們可以協(xié)同控制生理代謝以及炎癥反應(yīng)，從而維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。

4 SIRT1去乙?；疦F-κB的生理意義

SIRT1直接去乙酰化P65/RelA，抑制NF-κB信號(hào)激活，調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、能量代謝、神經(jīng)損傷、腫瘤發(fā)生等生理病理過程。

4.1 SIRT1去乙?；疦F-κB與炎性反應(yīng)

SIRT1在體內(nèi)體外都有抗炎作用[39]。過度表達(dá)SIRT1或者用激活劑激活SIRT1可以抑制炎性反應(yīng)，而SIRT1的缺失可以加強(qiáng)炎性反應(yīng)[40]。在炎癥過程中，炎癥刺激可通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路磷酸化P300，并激活其組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，催化NF-κB乙?；?，增加NF-κB與κB序列的結(jié)合能力，啟動(dòng)NF-κB介導(dǎo)的促炎基因的轉(zhuǎn)錄[41]。而SIRT1則參與催化NF-κB的去乙?；?，限制NF-κB的過度激活，從而減輕炎性反應(yīng)。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果相一致。在剔除SIRT1的小鼠RAW264.7巨噬細(xì)胞中，脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo) NF-κB激活及多種促炎細(xì)胞因子的表達(dá)均顯著增高[42]。骨髓敲除SIRT1的大鼠對(duì)局部或者系統(tǒng)性的內(nèi)毒素均高度敏感[43]。減少SIRT1的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致脂肪組織中炎癥的產(chǎn)生和巨噬細(xì)胞的堆積。研究還發(fā)現(xiàn)脂肪組織中敲除SIRT1后，會(huì)刺激NF-κB活化以及高度乙?；M蛋白中的H3K9，進(jìn)而促進(jìn)炎癥基因的活化[44]。在患有COPD的患者的肺臟細(xì)胞內(nèi)SIRT1蛋白含量明顯降低，同時(shí)伴有NF-κB蛋白乙?；皆龈?，而依賴NF-κB的促炎細(xì)胞因子也相應(yīng)增加[45]。用SIRT1抑制劑Sirtinol處理后，增強(qiáng)了促炎因子釋放。用SIRT1激活劑白藜蘆醇處理后，促炎因子釋放減少[46]。SIRT1的小分子激活劑STACs可以促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)P65/RelA的去乙?；?，抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）介導(dǎo)的NF-κB轉(zhuǎn)錄激活并且減少內(nèi)毒素刺激下TNF-α的分泌。在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的急性炎癥模型中，STAC SRTCX1003減少炎癥前因子TNF-α和白介素-12（IL-12）的產(chǎn)生[47]。因此，我們得出結(jié)論：SIRT1對(duì)NF-κB的去乙?；揎椏梢詼p少下游炎性因子基因的表達(dá)，從而減輕炎性反應(yīng)。endprint

4.2 SIRT1去乙酰化NF-κB與能量代謝

在胰腺、脂肪組織和肝臟中，SIRT1是一種重要的炎癥調(diào)節(jié)因子[48]。SIRT1可以促進(jìn)胰島素分泌和胰腺β細(xì)胞生存，降低脂肪儲(chǔ)存，促進(jìn)脂肪動(dòng)員，誘導(dǎo)肝組織中的糖異生[49]。適度過量表達(dá)SIRT1可以保護(hù)大鼠免受高脂肪飲食所導(dǎo)致的肝臟脂肪變性，這種保護(hù)的機(jī)制是下調(diào)NF-κB活性和減輕炎性反應(yīng)[50]。研究發(fā)現(xiàn)給予大鼠白藜蘆醇，上調(diào)SIRT1表達(dá)水平，可避免大鼠由于過量飲食而患上肥胖癥和葡萄糖不耐受，并能夠動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)能量和代謝的平衡[51]。許多代謝性疾病，例如肥胖癥、2型糖尿病以及心血管疾病都包含NF-κB的活化以及慢性炎癥過程[52]。既然SIRT1是NF-κB信號(hào)系統(tǒng)有效的抑制劑，那么SIRT1調(diào)節(jié)代謝的主要機(jī)制是否包括NF-κB的去乙?；揎?？這一點(diǎn)值得我們進(jìn)一步研究。

4.3 SIRT1去乙酰化NF-κB與神經(jīng)損傷恢復(fù)

小膠質(zhì)細(xì)胞中NF-κB信號(hào)系統(tǒng)參與了淀粉β樣蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)元死亡[53]，這種神經(jīng)元死亡正是阿爾茨海默病的主要發(fā)病機(jī)制。用淀粉β樣蛋白刺激小膠質(zhì)細(xì)胞可以增強(qiáng)P65/RelA亞基的310位賴氨酸乙?；?。而過度表達(dá)SIRT1或者用白藜蘆素活化SIRT1都可以顯著拮抗了這種乙?；饔肹54]，發(fā)揮了明顯的神經(jīng)保護(hù)作用[55]。這些結(jié)果說明SIRT1在阿爾茨海默病治療中有強(qiáng)大的潛能。研究還發(fā)現(xiàn)這種神經(jīng)保護(hù)作用還體現(xiàn)在脊髓損傷后，SIRT1可以通過去乙?；饔糜赗elA/P65，介導(dǎo)抗炎，抗凋亡，減少創(chuàng)傷后神經(jīng)系統(tǒng)的炎性反應(yīng)[56]。

4.4 SIRT1去乙?；疦F-κB 與腫瘤發(fā)生

長(zhǎng)久以來，學(xué)者們認(rèn)為SIRT1是一種腫瘤促進(jìn)因子[57-58]。但是隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)在很多情況下，SIRT1并非都是促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，有時(shí)候甚至?xí)鸬揭种菩宰饔肹59]。

研究表明，炎癥和癌癥的發(fā)生共享某些相同的促炎反應(yīng)因子，例如NF-κB[60]。NF-κB在這些炎癥誘導(dǎo)的癌癥發(fā)展過程中起到重要的誘導(dǎo)作用。在慢性肝炎模型中，TNF-α刺激體內(nèi)分泌并活化NF-κB/P65，誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生肝細(xì)胞性肝癌。利用基因特異性shRNA敲除乳腺癌細(xì)胞內(nèi)的IKKε，抑制NF-κB活性，則可以抑制癌細(xì)胞的增殖[61]。由于SIRT1通過去乙?；疨65/RelA亞基抑制NF-κB激活，我們可以推測(cè)SIRT1對(duì)癌癥是否也有一定的抑制作用。實(shí)驗(yàn)表明腫瘤抑制物menin蛋白就是通過招募SIRT1，進(jìn)而抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄激活來治療肝細(xì)胞性肝癌[62]。

SIRT1在腫瘤發(fā)生中究竟起到的是促進(jìn)作用還是抑制作用？SIRT1去乙?；疦F-κB的作用與腫瘤到底是什么關(guān)系？具體的機(jī)制還需要深入研究。

5 總結(jié)

越來越多的證據(jù)表明，SIRT1去乙?；荖F-κB的一種重要的翻譯后修飾方式，使機(jī)體更加精確調(diào)節(jié)NF-κB的轉(zhuǎn)錄激活，有助于加強(qiáng)NF-κB對(duì)靶基因的特異性調(diào)控。SIRT1與NF-κB之間也不是孤立的單向關(guān)系，SIRT1對(duì)NF-κB的修飾作用可能會(huì)導(dǎo)致自身翻譯后修飾。SIRT1去乙酰化NF-κB的生理功能比較復(fù)雜，參與炎癥、氧化應(yīng)激、神經(jīng)保護(hù)、能量代謝等過程。目前對(duì)其功能雖有一定的了解，但仍然有很多問題尚未得到解決。例如SIRT1到底去乙?；疪elA/P65那些位點(diǎn)并受何種因素調(diào)節(jié)？當(dāng)機(jī)體受到不同的刺激時(shí)，SIRT1對(duì)NF-κB轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)究竟是怎樣達(dá)到平衡的。因此我們需要更加深入的研究，了解這種修飾方式對(duì)于機(jī)體的保護(hù)意義，為開發(fā)以此為靶點(diǎn)的抗炎、抗癌等藥物提供更準(zhǔn)確的理論基礎(chǔ)和新的線索。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 李毅斌，蔡軍偉，劉靖華.RelA/P65/RelA 的翻譯后修飾及其對(duì)NF-κB 轉(zhuǎn)錄活性的影響[J].中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào)，2012，28（11）：977-983.

[2] Kauppinen TM，Gan L，Swanson RA. Poly（ADP-ribose）polymerase-1-induced NAD+ depletion promotes nuclear factor-κB transcriptional activity by preventing p65 de-acetylation [J]. Biochim Biophys Acta，2013，1833（8）：1985-1991.

[3] Ghizzoni M，Haisma H J，Maarsingh H，et al. Histone acetyltransferases are crucial regulators in NF-κB mediated inflammation [J]. Drug Discov Today，2011，16（11）：504-511.

[4] 時(shí)小燕，杜麗敏.Sirtuin 家族成員及其生物學(xué)特性[J].國(guó)際藥學(xué)研究雜志，2011，38（5）：349-355.

[5] Ayissi VB，Ebrahimi A，Schluesenner H. Epigenetic effects of natural polyphenols：a focus on SIRT1-mediated mechanisms [J]. Mol Nutr Food Res，2014，58（1）：22-32.

[6] Li H，Wittwer T，Weber A，et al. Regulation of NF-κB activity by competition between RelA acetylation and ubiquitination [J]. Oncogene，2011，31（5）：611-623.

[7] 王玲，單保恩，劉麗宏.核轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB/RelA的磷酸化，乙?；图谆揎椗c活性調(diào)控[J].生命的化學(xué)，2012，32（4）：5.endprint

[8] Liu X，Wang L，Zhao K，et al. The structural basis of protein acetylation by the p300/CBP transcriptional coactivator [J]. Nature，2008，451（7180）：846-850.

[9] Campbell KJ，Perkins ND. Post-translational modification of RelA（p65）NF-kappa B [J]. Biochem Soc Trans，2004，32（6）：1087-1089.

[10] Yang XD，Tajkhorshid E，Chen LF. Functional interplay between acetylation and methylation of the RelA subunit of NF-κB [J]. Mol Cell Biol，2010，30（9）：2170-2180.

[11] Chen L，Mu Y，Greene WC. Acetylation of RelA at discrete sites regulates distinct nuclear functions of NF-κB [J]. EMBO J，2002，21（23）：6539-6548.

[12] Netsawang J，Panaampon J，Khunchai S，et al. Dengue virus disrupts Daxx and NF-κB interaction to induce CD137-mediated apoptosis [J]. Biochem Biophys Res Commun，2014，450（4）：1485-1491.

[13] Jain S，Wei J，Mitrani LR，et al. Auto-acetylation stabilizes p300 in cardiac myocytes during acute oxidative stress，promoting STAT3 accumulation and cell survival [J]. Breast Cancer Res Treat，2012，135（1）：103-114.

[14] Alamdari N，Aversa Z，Castillero E，et al. Acetylation and deacetylation-novel factors in muscle wasting [J]. Metabolism，2013，62（1）：1-11.

[15] 張霞，巨紅妹，李雅杰.沉默信息調(diào)節(jié)因子2與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控[J].中國(guó)寄生蟲學(xué)與寄生蟲病雜志，2012，29（6）：465-468.

[16] Yeung F，Hoberg JE，Ramsey CS，et al. Modulation of NF-κB-dependent transcription and cell survival by the SIRT1 deacetylase [J]. EMBO J，2004，23（12）：2369-2380.

[17] 杜月光，柴可夫，錢俊文，等.SIRT1通過降低NF-κB p65乙?；瘻p輕高糖應(yīng)激引起的大鼠腎小球系膜細(xì)胞損傷[J].中國(guó)病理生理雜志，2014，30（4）：18.

[18] Lee SI，Min KS，Bae WJ，et al. Role of SIRT1 in heat stress-and lipopolysaccharide-induced immune and defense gene expression in human dental pulp cells [J]. J Endod，2011，37（11）：1525-1530.

[19] Yu J，Auwerx J. Protein deacetylation by SIRT1：an emerging key post-translational modification in metabolic regulation [J]. Pharm Res，2010，62（1）：35-41.

[20] Lei M，Wang J，Xiao D，et al. Resveratrol inhibits interleukin 1β-mediated inducible nitric oxide synthase expression in articular chondrocytes by activating SIRT1 and thereby suppressing nuclear factor-κB activity [J]. Eur J Pharmacol，2012，674（2-3）：73-79.

[21] 曲柳，仇麗鴻.SIRT1抑制炎癥反應(yīng)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用口腔科雜志，2013，6（9）：26.

[22] 楊文嘉，王冬來，朱衛(wèi)國(guó).去乙?；?SIRT1 的表達(dá)及活性調(diào)控機(jī)制[J].遺傳，2010，32（10）：1003-1008.

[23] Droescher M，Chaugule VK，Pichler A. SUMO rules：regulatory concepts and their implication in neurologic functions [J]. Neur Med，2013，15（4）：639-660.

[24] Girdwood D，Bumpass D，Vaughan OA，et al. P300 transcriptional repression is mediated by SUMO modification [J]. Mol Cell，2003，11（4）：1043-1054.endprint

[25] Sun L，Li H，Chen J，et al. A SUMOylation-dependent pathway regulates SIRT1 transcription and lung cancer metastasis [J]. J Natl Cancer Inst，2013，105（12）：887-898.

[26] Yang Y，F(xiàn)u W，Chen J，et al. SIRT1 sumoylation regulates its deacetylase activity and cellular response to genotoxic stress [J]. Nature cell biology，2007，9（11）：1253-1262.

[27] Kauppinen A，Suuronen T，Ojala J，et al. Antagonistic crosstalk between NF-κB and SIRT1 in the regulation of inflammation and metabolic disorders [J]. Cellular Signalling，2013，25（10）：1939-1948.

[28] Yamakuchi M，F(xiàn)erlito M，Lowenstein CJ. miR-34a repression of SIRT1 regulates apoptosis [J]. Proc Natl Acad Sci USA，2008，105（36）：13421-13426.

[29] Li J，Wang K，Chen X，et al. Transcriptional activation of microRNA-34a by NF-kappa B in human esophageal cancer cells [J]. BMC Mol Biol，2012，13（1）：4.

[30] Zhang HS，Chen XY，Wu TC，et al. MiR-34a is involved in Tat-induced HIV-1 long terminal repeat（LTR）transactivation through the SIRT1/NFκB pathway [J]. FEBS Letters，2012，586（23）：4203-4207.

[31] Lambeth JD. Nox enzymes，ROS，and chronic disease：an example of antagonistic pleiotropy [J]. Free Radic Biol Med，2007，43（3）：332-347.

[32] Anrather J，Racchumi G，Iadecola C. NF-κB regulates phagocytic NADPH oxidase by inducing the expression of gp91phox [J]. J Biol Chem，2006，281（9）：5657-5667.

[33] Manea A，Manea SA，Gafencu AV，et al. Regulation of NADPH oxidase subunit p22（phox）by NF-κB in human aortic smooth muscle cells [J]. Arch Physiol Biochem，2007，113（4-5）：163-172.

[34] Salminen A，Kaarniranta K，Kauppinen A. Crosstalk between oxidative stress and SIRT1：impact on the aging process [J]. Int J Mol Sci，2013，14（2）：3834-3859.

[35] Di Emidio G，F(xiàn)alone S，Vitti M，et al. SIRT1 signalling protects mouse oocytes against oxidative stress and is deregulated during aging [J]. Human Reproduction，2014， 29（9）：2006-2017.

[36] Caito S，Rajendrasozhan S，Cook S，et al. SIRT1 is a redox-sensitive deacetylase that is post-translationally modified by oxidants and carbonyl stress [J]. FASEB J，2010，24（9）：3145-3159.

[37] Castri P，Lee Y，Ponzio T，et al. Poly（ADP-ribose）polymerase-1 and its cleavage products differentially modulate cellular protection through NF-κB-dependent signaling [J]. Biochim Biophys Acta，2014，1843（3）：640-651.

[38] Katto J，Engel N，Abbas W，et al. Transcription factor NFkappaB regulates the expression of the histone deacetylase SIRT1 [J]. Clin Epigenetics，2013，5（1）：11.endprint

[39] Xie J，Zhang X，Zhang L. Negative regulation of inflammation by SIRT1 [J]. Pharmacol Res，2013，67（1）：60-67.

[40] Yoshizaki T，Schenk S，Imamura T，et al. SIRT1 inhibits inflammatory pathways in macrophages and modulates insulin sensitivity [J]. Am J Physiol Endocrinol Metab，2010，298（3）：E419-E428.

[41] 張曉明，林玲，艾青，等.Sirtuin 1：抗炎治療新靶點(diǎn)[J].生命的化學(xué)，2014，34（2）：24.

[42] Yoshizaki T，Milne JC，Imamura T，et al. SIRT1 exerts anti-inflammatory effects and improves insulin sensitivity in adipocytes [J]. Mol Cell Biol，2009，29（5）：1363-1374.

[43] Schug TT，Xu Q，Gao H，et al. Myeloid deletion of SIRT1 induces inflammatory signaling in response to environmental stress [J]. Mol Cell Biol，2010，30（19）：4712-4721.

[44] Gillum MP，Kotas ME，Erion DM，et al. SIRT1 regulates adipose tissue inflammation [J]. Diabetes，2011，60（12）：3235-3245.

[45] Rajendrasozhan S，Yang SR，Kinnula VL，et al. SIRT1，an antiinflammatory and antiaging protein，is decreased in lungs of patients with chronic obstructive pulmonary disease [J]. Am J Respir Criti Care Med，2008，177（8）：861-870.

[46] Liu TF，Yoza BK，El Gazzar M，et al. NAD+-dependent SIRT1 deacetylase participates in epigenetic reprogramming during endotoxin tolerance [J]. J Biol Chem，2011， 286（11）：9856-9864.

[47] Yang H，Zhang W，Pan H，et al. SIRT1 activators suppress inflammatory responses through promotion of p65 deacetylation and inhibition of NF-κB activity [J]. PloS one，2012， 7（9）：e46364.

[48] Chang HC，Guarente L. SIRT1 and other sirtuins in meta-bolism [J]. Trends Endocrinol Metab，2014，25（3）：138-145.

[49] Moynihan KA，Grimm AA，Plueger MM，et al. Increased dosage of mammalian Sir2 in pancreatic β cells enhances glucose-stimulated insulin secretion in mice [J]. Cell Metabolism，2005，2（2）：105-117.

[50] Colak Y，Yesil A，Mutlu HH，et al. A potential treatment of non-alcoholic fatty liver disease with SIRT1 activators [J]. J Gastrointestin Liver Dis，2014，23（3）：311-319.

[51] Lagouge M，Argmann C，Gerhart-Hines Z，et al. Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC-1α [J]. Cell，2006，127（6）：1109-1122.

[52] 代潔，張曉明，林玲，等.能量敏感的 AMPK—SIRT1 通路與炎癥調(diào)控[J].生命科學(xué)，2014，26（4）：362-368.

[53] Chen J，Zhou Y，Mueller-Steiner S，et al. SIRT1 protects against microglia-dependent amyloid-β toxicity through inhibiting NF-κB signaling [J]. J Biol Chem，2005，280（48）：40364-40374.

[54] Cao L，Liu C，Wang F，et al. SIRT1 negatively regulates amyloid-beta-induced inflammation via the NF-κB pathway [J]. Braz J Med Biol Res，2013，46（8）：659-669.endprint

[55] 司沛沛，張策，楊小榮.沉默信息調(diào)節(jié)因子1在神經(jīng)退行性疾病中的作用[J].生理科學(xué)進(jìn)展，2013，44（2）：125-128.

[56] Kang J，Jiang MH，Min HJ，et al. IKK-β-mediated myeloid cell activation exacerbates inflammation and inhibits recovery after spinal cord injury [J]. Eur J Immunol，2011，41（5）：1266-1277.

[57] Lovaas JD，Zhu L，Chiao CY，et al. SIRT1 enhances matrix metalloproteinase-2 expression and tumor cell invasion in prostate cancer cells [J]. Prostate，2013，73（5）：522-530.

[58] Yuan H，Su L，Chen WY. The emerging and diverse roles of sirtuins in cancer：a clinical perspective [J]. Onco Targets Ther，2013，（6）：1399-1416.

[59] Knight JR，Milner J. SIRT1，metabolism and cancer [J]. Curr Opin Oncol，2012，24（1）：68-75.

[60] Pikarsky E，Porat RM，Stein I，et al. NF-κB functions as a tumour promoter in inflammation-associated cancer [J]. Nature，2004，431（7007）：461-466.

[61] Qin B，Cheng K. Silencing of the IKKepsilon gene by siRNA inhibits invasiveness and growth of breast cancer cells [J]. Breast Cancer Res，2010，12（5）：R74.

[62] Gang D，Hongwei H，Hedai L，et al. The tumor suppressor protein menin inhibits NF-κB-mediated transactivation through recruitment of Sirt1 in hepatocellular carcinoma [J]. Mol Biol Rep，2013，40（3）：2461-2466.

（收稿日期：2015-01-28 本文編輯：張瑜杰）endprint