馬一星，王成剛，李文東

1.中國(guó)藥科大學(xué)，江蘇 南京 211198；2.北京市藥品檢驗(yàn)所，北京 100035

不溶性微粒作為注射劑中一種無(wú)法被人體代謝循環(huán)的污染物質(zhì), 進(jìn)入人體后會(huì)引起靜脈炎、過(guò)敏反應(yīng)、血栓、組織壞死、肉芽腫、內(nèi)臟功能損傷等不良現(xiàn)象，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患者死亡[1,2]。《中國(guó)藥典》2010年版僅對(duì)≥10 μm和≥25 μm的不溶性微粒規(guī)定了標(biāo)準(zhǔn)限度，而對(duì)<10 μm的微粒數(shù)量沒(méi)有強(qiáng)制要求。然而，嬰幼兒的毛細(xì)血管內(nèi)徑僅3 μm～5 μm[3]，人體微血管最細(xì)的僅2 μm，并且臨床上經(jīng)常使用的普通型一次性輸液器過(guò)濾孔徑平均為15 μm[4]。因此，小微粒數(shù)量實(shí)際上處于管理上的空白，存在安全隱患。關(guān)于不溶性微?？疾斓奈墨I(xiàn)很多，但均研究≥10 μm的微粒情況，對(duì)氟康唑氯化鈉注射液<10 μm的的小微粒數(shù)量考察未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)將23個(gè)廠家共35批有效期內(nèi)的樣品，按照《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄Ⅸ C“不溶性微粒檢測(cè)法”[5]用GW J-5微粒檢測(cè)儀檢測(cè)。對(duì)比各樣品中≥2 μm、≥3 μm、≥5 μm、≥10 μm、≥15 μm、≥20 μm、≥25 μm的不溶性微粒數(shù)量，供臨床參考。另外，本文對(duì)35批樣品進(jìn)行了pH值測(cè)定，考察pH值與微粒數(shù)量之間有無(wú)相關(guān)性。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 GWJ-5微粒檢測(cè)儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)，PALL cascada純水機(jī)，Mettler pH計(jì)。

1.2 試藥 23個(gè)不同廠家生產(chǎn)的35批氟康唑氯化鈉注射液，分別以A 1、A 2、A 3、B1、B2、B3、C1、C2、D1、D2、E1、E2、F1、F2、G1、G2、H1、H2、J1、J2、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、W、X、Y 、Z1、Z2表示，英文字母表示不同廠家，數(shù)字表示同一廠家的不同批號(hào)；規(guī)格為100 m l、50 m l；超純水。

2 方法與結(jié)果

2.1 不溶性微粒的測(cè)定 按照《中國(guó)藥典》2010年版附錄IX C“不溶性微粒檢查法”，將各樣品在室溫下振搖均勻，靜置2m in去除氣泡后，用GW J-5微粒檢測(cè)儀檢測(cè)，重復(fù)測(cè)定3次，記錄每1m l中≥2 μm、≥3 μm、≥5 μm、≥10 μm、≥15 μm、≥20 μm、≥25 μm的平均微粒數(shù)量。不同廠家的不溶性微粒檢測(cè)結(jié)果詳見(jiàn)表1。

圖1 不同廠家≥2μm、≥3μm、≥5μm不溶性微粒數(shù)量分布

由圖1可以看出，各廠家≥2 μm、≥3 μm、≥5 μm的不溶性微粒數(shù)量差異非常大。其中A 1、C1、J1、L、O、P、R、Z2廠家和批次的質(zhì)量較差，A2、A 3、B1、B3、D2、E2、H1、H2、K、T廠家和批次的質(zhì)量相對(duì)較好。

2.2 pH值的測(cè)定 按照《中國(guó)藥典》2010版二部附錄V I H“pH值測(cè)定法”測(cè)定35批樣品的pH值，結(jié)果詳見(jiàn)表2。從結(jié)果數(shù)據(jù)來(lái)看，在符合標(biāo)準(zhǔn)限度的pH值范圍內(nèi)，pH值與不溶性微粒數(shù)據(jù)沒(méi)有明顯的相關(guān)性。

3 討論

3.1 不溶性微粒的主要來(lái)源 通常，不溶性微粒主要來(lái)自不合適的過(guò)濾裝置、膠塞質(zhì)量、藥包材自身特性以及生產(chǎn)工藝環(huán)境等[6]。目前采用的丁基橡膠塞是不溶性微粒的來(lái)源之一。膠塞生產(chǎn)及使用過(guò)程中表面上吸附的各種異物，膠塞中的某些成分逐漸遷移到膠塞表面而形成內(nèi)源性物質(zhì)，膠塞硅烷化時(shí)所使用的硅油也是不溶性微粒的一個(gè)重要來(lái)源[7]。本實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，玻璃瓶裝含膠塞包裝的注射液的不溶性微粒含量大都高于PVC塑料軟袋包裝注射液。開(kāi)發(fā)和利用對(duì)藥物吸附性低，相容性低、遷移率低的包裝材料成為一項(xiàng)重要任務(wù)。另外，藥品生產(chǎn)工藝上，各藥廠都應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)管，在不溶性微粒濾過(guò)方面做更嚴(yán)格的規(guī)定，為追求好藥、放心藥和高品質(zhì)藥而努力，為廣大人民群眾的健康負(fù)責(zé)，從根源上減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2 對(duì)我國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)的討論 《中國(guó)藥典》2010版的不溶性微粒限度標(biāo)準(zhǔn)，與現(xiàn)行版美國(guó)藥典、英國(guó)藥典、歐州藥典、日本藥局方的標(biāo)準(zhǔn)均一致。采用光阻法時(shí)，100m l及以上的靜脈用注射液，每1m l中含≥10 μm的微粒不得過(guò)25粒，含≥25 μm的微粒不得過(guò)3粒。100m l以下的靜脈用注射液，每個(gè)容器中(如每瓶、每袋等)中含≥10 μm的微粒不得過(guò)6000粒，含≥25 μm以上的微粒不得過(guò)600粒。本次考察的樣品全部符合中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)，而且在上述標(biāo)準(zhǔn)水平上的質(zhì)量非常接近。但<10 μm的微粒數(shù)量，不同廠家以及同一廠家不同批次間，質(zhì)量相差較大。只有粒徑在<2 μm以下的微粒才可能通過(guò)腎交換被排出體外，而粒徑為2～10 μm微粒無(wú)法被排出。微粒進(jìn)入體內(nèi)造成危害的部位一般多在肺、腦、腎、眼等處，較大的微粒會(huì)直接造成局部循環(huán)障礙、引起血管栓塞或?qū)е氯庋磕[，且有短期內(nèi)可見(jiàn)的特點(diǎn)，而粒徑為2～10 μm的微粒則可能造成潛伏性的更大危害[8]。因此，隨著臨床用藥的要求愈來(lái)愈高，尤其是面對(duì)臨床狀況多樣化的現(xiàn)狀下，個(gè)體化用藥、嬰幼兒和老年人用藥要求極高，因不溶性微粒而致的不良反應(yīng)多發(fā)。因此，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中最好標(biāo)明是否適合嬰幼兒和老年人靜脈注射，企業(yè)也可以設(shè)定較國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)格的不溶性微粒的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)建議適當(dāng)提高不溶性微粒的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 建議臨床使用精密藥液過(guò)濾器 對(duì)比使用普通藥液過(guò)濾器，患者使用精密藥液過(guò)濾器，均訴疼痛減輕，能耐受，紅色條紋也有所減少，甚至消失[9]。臨床可根據(jù)患者情況和患者要求使用不同過(guò)濾孔徑的一次性輸液器。一般情況，精密藥液過(guò)濾器孔徑越小，價(jià)格越高，輸注速度也越慢。聚醚砜濾膜(PES膜)與藥物有很好的兼容性[10]，但是否對(duì)所有藥物的吸附性都小，其它材質(zhì)的過(guò)濾器對(duì)氟康唑氯化鈉注射液的吸附性是否有差異，如何在過(guò)濾的同時(shí)保證藥物有效性，作者將繼續(xù)進(jìn)行深入研究。

表1 不溶性微粒檢測(cè)結(jié)果Tab1 Assaying results of insoluble particles

表2 酸度檢測(cè)結(jié)果Tab2 Assaying results of acidity

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