昆明醫(yī)科大學 云南省第一人民醫(yī)院 唐清麗 薛元明

薛元明 主任醫(yī)師，教授，碩士生導師。云南省第一人民醫(yī)院內分泌代謝科科主任，云南省糖尿病研究中心主任。云南省醫(yī)學會內分泌學會第五、六、七屆委員會主任委員，云南省政府有特殊貢獻中青年專家獲得者。主要研究方向：糖尿病的臨床研究、自身免疫性甲狀腺疾病的研究。

引 言

甲狀腺分泌的甲狀腺激素(thyroid horm one，TH)在肝臟、骨骼肌肉及棕色脂肪組織中發(fā)揮關鍵的能量代謝作用，尤其是甲狀腺激素減重及調脂方面的作用是目前的研究熱點，TH可以調節(jié)許多心血管危險因素及延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展，但由于其可導致心功能不全、骨質疏松等不良反應而使其在臨床應用中受到了限制。為了盡量避免TH在臨床中的不良反應及體現其控制動脈粥樣硬化性疾病的益處，故研發(fā)出甲狀腺激素類似物。具有高選擇性的甲狀腺激素類似物與TH相比，存在氨基酸側鏈結構的不同，且具有優(yōu)于TH的特異作用，除了調脂、減重以外，不僅對心血管、骨骼肌肉無不良反應，而且還具有治療充血性心力衰竭(congestive heart failu re，CHF)和非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的作用。因此，甲狀腺激素類似物成為目前乃至發(fā)達國家解決肥胖等代謝問題的研究的重點。

主要的甲狀腺激素類似物及其作用機制

甲狀腺激素受體(TR)有兩種亞型即甲狀腺激素α受體(TRα)和甲狀腺激素β受體(TRβ)，兩者分別由17號染色體和3號染色體的基因編碼[1]。其中主要分布于組織臟器的是TRα1和 TRβ1。TRα1主要分布于腦和心臟，與心率及心肌舒縮關系緊密。而TRβ1在肝臟組織呈高表達水平，同時也分布于腎臟及甲狀腺，主要影響血脂代謝。很多研究報道，TRβ1激動劑作用的靶器官是肝臟，且在肝臟中有調脂、增加肝臟代謝率及減輕體重作用，對心血管、骨骼及肌肉等無不良反應，其不僅可以治療代謝性疾病而且能改善心臟功能[2]。

TRβ1激動劑GC-1在90年代被認為與肝臟中TRβ1具有良好親和力。研究者發(fā)現第二代TRβ1激動劑GC-1衍生物即GC-24，GC-24與TRβ1親和力是與TRα1的10倍，KB141與TRβ1親和力相對較低。由其他藥物開發(fā)而來并且較重要的具有高選擇性及特異性的TRβ1激動劑MB07811、MB07811與TRβ1親和力是TRα1的10倍。相繼發(fā)現TRβ1激動劑主要為KB2115、T-0681及3,5-二碘甲狀腺丙酸(DITPA)。

1. 調脂的作用

他汀類調脂藥在治療動脈粥樣硬化性等疾病方面的效果是毋庸置疑的，也是目前調脂治療的最佳選擇。他汀類調脂的作用機制是3-羥基-3甲基異戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑阻礙了膽固醇的合成。由于他汀類調脂藥在治療過程中出現的不良反應使其在治療部分疾病時受到一定的限制。目前，很多研究證實甲狀腺激素類似物同樣具有調血脂的特性，而甲狀腺激素類似物與他汀類藥物調脂的作用機制存在差異。甲狀腺激素類似物調血脂的作用機制包括：①直接或間接刺激肝臟中低密度脂蛋白膽固醇受體(low-density lipop rotein recep tor，LDLR)的表達而增加肝臟對低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipop roteincholestero l，LDL-C)攝取來降低LDL-C水平，不僅能降低LDL-C主要成分載脂蛋白B，而且還能降低血漿促炎性膽固醇顆粒脂蛋白(a)[1]；②通過增加高密度脂蛋白-膽固醇受體-清道夫受體B1(SR-B1)來清除膽固醇[3]；③增強7α-羥化酶在肝臟的活性來刺激膽固醇逆向轉運形成膽汁酸，分解清除膽固醇達到調脂作用。該酶還可以減少肝臟中脂肪酸的合成、減少甘油三酯及維持較高濃度的高密度脂蛋白膽固醇(highdensity lipop roteincholesterol，HDL-C)來進行膽固醇的逆向轉運[4]；④提高細胞色素氧化酶P450-7A1(CYP7A1)表達水平。有研究發(fā)現，CYP7A1在嚙齒類動物中通過作用于TR來調節(jié)基因表達而發(fā)揮作用，高表達的CYP7A1主要是通過刺激肝臟組織中膽固醇逆向轉運形成膽汁酸來降低LDL水平，且高表達的CYP7A1可有效拮抗高脂飲食導致的肝臟脂肪沉積及降低動脈粥樣硬化危險因子載脂蛋白B在血漿中的水平，從而達到調血脂的作用。除了上述調脂機制以外，個別的TRβ1受體激動劑具有特有的調脂機制。TRβ1受體激動劑GC1與KB2115可通過刺激7α羥化酶表達和增加膽汁酸的合成來清除膽固醇從而達到治療缺乏LDLR家族性高膽固醇血癥的目的[5]。T-0681和GC-1還可以通過誘導三磷酸腺苷黏合轉運蛋白(ABCG5/ABCG8)的表達，促進膽固醇的排泄。而MB-07811可以通過誘導肝臟中游離脂肪酸的氧化及增加線粒體呼吸鏈活性來有效減少脂肪肝變性、減少游離脂肪酸及甘油三酯，且不引起心率加快及腺垂體功能異常[6]。由于GC-1、KB2115、KB114 、T-0681及MB07811以不同于他汀類調脂藥物的途徑降低膽固醇，為臨床上應用他汀后血脂仍然較高的患者提供了新的選擇。

2. 減重作用

肥胖在20世紀70年代就以驚人速度上升，其增加了糖尿病和心臟疾病的患病率及死亡率，減重帶來的益處已成為目前的熱點話題。通常可以通過飲食和運動干預來減少熱量的攝入及熱量的消耗，但是隨著生活及工作環(huán)境改變，僅僅生活干預并不能控制及減少肥胖人群的體重，有關減重藥物療效明顯且不良反應少是目前關于減重的研究熱點。甲狀腺類似物不僅能通過刺激的蛋白質的分解、脂肪的分解及脂肪酸β氧化來發(fā)揮對能量代謝的影響，還可以上調LDLR來增加機體代謝。動物研究[7]發(fā)現，使用3μg T3或者3μg GC-1對小鼠均有減重作用，且GC-1對肌肉無不良反應，而T3引起廣泛肌肉萎縮。當給小鼠GC-1和 KB141治療1周后體重分別下降3%～4%和7%，并且增加耗氧量的同時無心臟、骨骼及肌肉的不良反應。其減重的機制包括：①增加線粒體數量及氧化磷酸速度。有研究發(fā)現，TRβ1激動劑GC-1主要通過核呼吸因子、過氧化物酶體增殖物活化受體γ協同刺激因子-1α等促進線粒體呼吸鏈及H2O2的產生，從而增加甲狀腺功能減退癥大鼠的肝臟代謝率，達到降低體重的作用[8]。②增加線粒體非偶聯的三羧酸循環(huán)數量。通過增加肌肉組織中解偶聯蛋白-3的表達增加產熱作用，并且促進機體的新陳代謝來降低機體體重。有學者提出，TRβ1激動劑減重機制還有糖脂代謝過程中無效底物循環(huán)的增加，該過程中底物與產物在相互轉化中產生能量而減重[9]。

3. 治療充血性心力衰竭的作用

心力衰竭患者心肌收縮力減弱，心輸出量減少，射血后心室內剩余血量增多致心室舒張末期容積增多，加重了心臟的負擔。TH能使心率增加和平均動脈壓升高，增加心肌耗氧量，雖然TH在代謝學疾病中發(fā)揮重要作用，但在心力衰竭患者治療中受到限制。而3,5-二碘甲狀腺丙酸(3,5-Diiodiothyrop rop ionic DITPA)是一種羧酸甲狀腺激素類似物，其與TRα1和TRβ1親和力相對較低。DITPA與甲狀腺三碘原氨酸相比較，缺少一個外環(huán)碘和羧酸側鏈胺，這改變了它與受體結合位點的相互作用，影響了受體與結合組織特異性輔助因子的相互作用，從而導致甲狀腺激素類似物在組織中的作用不同于甲狀腺激素。心力衰竭時，DITPA不僅未增加心率和平均動脈壓，而且不會使心肌耗氧量增加，并且其可縮短左心室等容舒張期，使全身血管阻力降低，心輸出量增加及心臟指數升高，從而改善心室舒張功能。因此，DITPA可通過增加心輸出量的作用機制來治療充血性心力衰竭[10]。

4. 治療非酒精性脂肪肝

肝臟在糖代謝及脂代謝中起到非常重要的作用，其中線粒體中脂肪酸β氧化作用及氧化磷酸化作用在肝臟新陳代謝中很關鍵。線粒體的β氧化涉及到多種酶，部分酶的缺乏可導致脂肪肝。非酒精性脂肪肝是由于甘油三酯(trig lyceride，TG)在肝臟中積累而導致的代謝障礙。TRβ1選擇性受體激動劑能夠預防和改善因非酒精性脂肪肝、遺傳性膽固醇增多癥及高脂飲食所導致的代謝問題。有試驗結果顯示， MBO7811可以增加肝臟的代謝率特別是增加線粒體中脂肪酸的β氧化來消耗能量，并且能夠抗脂肪變性和降低肝臟中TG水平，治療非酒精性脂肪肝。治療非酒精性脂肪肝的作用機制：①增加GPT-1α水平和血漿中中間物質脂酰肉毒堿種類；②增加線粒體呼吸鏈活性和增加線粒體中對能量產生及消耗的關鍵酶，即甘油3磷酸脫氫酶活性(m GPDH)，減少載脂蛋白C3(Apo-C3)的m RNA的水平來抑制脂肪酶活性最終促進脂肪酸的β氧化而降低TG水平[11,12]。

甲狀腺激素類似物的研究進展

甲狀腺激素類似物選擇性的作用于肝臟的TRβ1，安全有效的調脂、減重等作用是目前臨床研究和動物研究的重點。目前主要針對選擇性的TRβ1激動劑開發(fā)利用，并且已進行臨床前動物實驗的選擇性的TRβ1激動劑最常見的是GC-1、KB141、MBO7811、T-0681、Tetrac及T2類似物即TCR150094。據研究[13]報道，目前應用于臨床研究的TRβ1激動劑主要有GC-1、KB2115、MBO7811 及非TRβ1激動劑DITPA。

1. 臨床研究

1.1 GC-1(Sobetirom e) GC-1是一種較內源性甲狀腺激素更易合成和修飾的人工合成的TRβ1選擇性激動劑，GC-1與肝臟中的TRβ1特異性結合是TRα1的6倍。因此，GC-1在肝臟中主要發(fā)揮調脂作用。 GC-1是通過上調肝臟中LDLR和刺激膽固醇逆向轉運形成膽汁酸來分解清除膽固醇。在Ⅰ期臨床試驗中，予患者GC-1治療2周，其中最高劑量達100μg。試驗結果顯示，降低LDL-C達41%，而對于甲狀腺功能正?；颊呔吡己玫哪褪苄浴Ｇ以摻Y果在2008年美國內分泌學會年會上進行了報告[14]。GC-1還可以增加肝臟中的SR-B1的表達而促進膽固醇逆向轉運形成膽汁酸來清除膽固醇。有研究[3]發(fā)現，GC-1能使SR-B1增加2倍以上，而T3僅是SR-B1輕度升高，但SR-B1的m RNA水平卻較各自對照組下降，表明GC-1不是通過SR-B1m RNA的轉錄而是通過增加SR-B1蛋白翻譯來發(fā)揮調脂作用。此外，GC-1能夠增強CYP7A1活性且引起肝臟中三磷酸腺苷黏合轉運蛋白(ABCG5/ ABCG8)的表達來促進膽汁酸分解膽固醇，同時刺激線粒體中的脂肪酸β氧化，使積累在肝臟中的TG減少甚至是消失，而且還能促進能量的消耗及線粒體抗氧化作用。目前有研究[5,15]顯示，當肝臟中缺乏LDLR時，GC-1能夠誘導CYP7A1表達來降低血漿膽固醇水平，意味著GC-1降低膽固醇的治療可能是治療缺乏LDLR的家族型純合子膽固醇增多癥良好選擇。

1.2 KB2115(ep rotirom e) KB2115的調脂作用是促進膽汁酸的合成，通過增加膽固醇的排泄來發(fā)揮調脂作用的。在對高膽固醇血癥伴體質指數為25～35kg/m2的患者的臨床研究中，使用TRβ1選擇性激動劑 KB2115治療2周后，血清總TC、LDL-C及ApoB的水平均降低，而沒有心律失常等心臟并發(fā)癥發(fā)生。在Ⅰ期及Ⅱ期臨床研究中，KB2115作為單藥治療高膽固醇血癥，其與TRβ1親和性是TRα1的22倍。在一項雙盲、安慰劑對照試驗[16]中，納入24例患者接受KB2115治療2周，能夠安全、有效地降低LDL-C達40%，并且無心臟、骨骼及肌肉等不良反應。Ladenson等[17]進行一項隨機、對照、雙盲、多中心研究，服用他汀類藥物后仍有血脂異常的患者隨機分為4組，分別給予其中3組不同劑量(即25μg、50μg、00μg)的KB2115治療，且繼續(xù)服用他汀類調脂藥。治療12周后，高劑量組(100μg)、中劑量組(50μg)、低劑量組(25μg)及安慰劑組中血漿LDL-C較基線分別下降32%、28%、22%、7%，具有劑量依賴性。其中高劑量組(100μg)降低LDL-C、TG、ApoB、脂蛋白(a)分別為32%、33%、30%、43%。KB2115的其余劑量組血清TC、ApoB、ApoAⅠ、TG及脂蛋白(a)水平均明顯降低，而不伴心臟、骨骼及垂體性疾病等不良反應。同時，研究中發(fā)現KB2115組中總甲狀腺激素(TT4)和游離甲狀腺激素(FT4)均降低，而總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)和游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)無變化，提示KB2115與內源性甲狀腺激素共同反饋作用于下丘腦-垂體-甲狀腺軸，來調節(jié)甲狀腺激素的合成和分泌。在另一研究中，Ladenson等對使用依折麥布后仍然存在高膽固醇血癥的患者隨機分為4組，給予其中3組不同劑量的KB2115，治療10周后，治療組分別與安慰劑組對比，KB2115組血清TC、LDL-C及ApoB及脂蛋白(a)水平均降低，且無心臟及骨骼等不良反應，這一結果在2009年第26屆美國甲狀腺學會上進行了報告，意味著KB2115的調脂作用得到各學者的認可且在臨床應用中得到推廣。目前，有研究人員選擇雜合子家族性高膽固醇為研究對象進行KB2115治療的Ⅲ臨床研究，觀察KB2115的有效性和安全。

1.3 3,5-二碘甲狀腺丙酸(3,5-Diiod io thyrop rop ion ic DITPA) DITPA是一種羧酸甲狀腺激素類似物，具有低代謝活性及低TR親和力。DITPA影響心率和周圍循環(huán)的生理學效應與甲狀腺激素一樣，但不同的是其能夠引起血液動力學改變同時不會導致心率增加。有研究顯示，DITPA與細胞膜受體整合素αVβ3結合激活絲裂原活化蛋白酶(MAPK)通路，在重度充血性心力衰竭的患者中，不僅可以提高心臟指數和心輸出量而改善心力衰竭癥狀，而且還可以顯著降低血清中的TC和TG水平。其為調血脂、減重及治療心力衰竭的一種新藥。

一項在7例心臟功能正常自愿者中進行的DITPA初始劑量范圍的先期試驗，結果顯示，使用DITPA后未出現心率和血壓的變化，并且無其他不良反應。一項在19例充血性心力衰竭患者中進行的Ⅰ期臨床研究，患者每天接受1.875m g/kg的DITPA治療，2周后劑量增加到3.75m g/kg。研究結果顯示，DITPA治療4周后左室血液動力學效應得到提升，患者不僅心輸出量增加而且心臟指數升高即升高17.1%。而心率、血壓、肺動脈壓及右心房壓未出現改變。研究結果還顯示，FT3增加，而T4無改變。此外，LDL-C明顯降低，TG降低，HDL-C無明顯改變。并且治療組與安慰劑組比較，平均體重減少4kg。Goldm an等[18]在充血性心力衰竭患者中進行了關于DITPA安全性和有效性的隨機、雙盲、多中心及安慰劑對照的Ⅱ臨床研究。研究結果顯示，DITPA治療后心臟指數提高18%，體循環(huán)阻力降低11%。心臟收縮功能無變化的情況下，等容舒張期明顯縮短，最終改善心臟舒張功能。同時左室收縮末期內徑減小，而舒張末期內徑無變化，提示DITPA具有正性肌力作用，并且?guī)缀醪挥绊懶穆?。除了治療心力衰竭，調脂減重作用明顯。另外有研究[19]報道，DITPA還可以用于治療單羧酸8轉運體(monocarboxylate transporter 8，MCT8)突變的兒童。

1.4 MBO7811 Ⅰ期臨床試驗中，使用MBO7811治療14d后患者耐受性良好，與安慰劑組比較，LDL-C降低達15%～41%，TG降低達30%。并且，其與他汀類聯合調脂有很好的協同作用。在1期臨床研究中，MBO7811可劑量依賴性降低血清LDL-C、TC、ApoB、TG及脂蛋白(a)水平。MBO7811調節(jié)血漿中血脂水平，是一種以肝臟為靶器官而有效降低LDL-C的TRβ1受體激動劑。在Ⅰ期臨床試驗中，MBO7811均能降低血脂正常和血脂異常人群的LDL-C和TG，并且無不良反應。MBO7811可以作為臨床上使用他汀類調脂藥血脂不能達標的選擇，并且可以作為長期降低血漿膽固醇的良好選擇[20,21]。另外，因MBO7811的靶器官是肝臟，其還可促進T4轉化為T3來降低T4的水平。

2. 動物研究

高膽固醇飲食的小鼠動物實驗中，予GC-1治療7d后血漿膽固醇降低35%～40%，同時明顯降低脂蛋白(a)和TG，且能增加機體代謝率來減輕體重。給予猴子GC-1治療7d后，血漿TC、TG、脂蛋白(a)及體重均明顯降低[22]。對獼猴單獨予MBO7811或者單獨予阿托伐他汀治療7d后，實驗結果顯示，兩者均能降低血清膽固醇水平，并且兩者聯合使用后較單獨使用血清膽固醇下降更加明顯[23]。在肥胖的兔子和大鼠中，MBO7811同樣有調脂作用，同時體重、血糖均有降低。T-0681是肝臟特有的甲狀腺激素類似物。給白兔喂養(yǎng)高膽固醇飲食8周后的一項研究中，T-0681可降低TC和TG水平，并且治療8周后血小板明顯減少[24]。給小鼠予KB141 0.5m g/(kg·d)治療7d后，血清膽固醇和TG均降低35%，血清游離脂肪酸降低18%～20%，可以改善葡萄糖耐量和增加胰島素敏感性和減輕體重而無心臟等不良反應[25]。L-94901是第一種被認為對肝臟中TR有50%親和力的高選擇性的甲狀腺激素類似物，而對心臟TR僅有1.3%的親和力，能夠降低小鼠血漿膽固醇而對心臟無不良反應。并且能夠增加HDL-C和減少TG[26]。Tetrac是一種T4在肝臟中通過氧化脫羧形式而形成的乙酸甲狀腺激素類似物，其不僅有甲狀腺激素類似物的激動作用，同時還發(fā)揮整合素受體(αVβ3)的特異性拮抗劑作用。TH不僅可以與內皮細胞及血管平滑肌細胞上表達的整合素(αVβ3)結合來促進血管的生成,而且還可以與腫瘤細胞中廣泛表達的αVβ3結合能促進腫瘤生長，Tetrac可以拮抗TH與血管平滑肌細胞和腫瘤細胞中廣泛表達的αVβ3，達到抑制血管形成及腫瘤的生長[27]。3,5-二碘甲狀腺原氨酸(T2)，其與TR的親和力比三碘甲狀腺原氨酸(T3)低500～100倍，但其參與了能量代謝、脂肪酸代謝、酮體代謝等，不僅可以降血脂而且減少肝臟中脂肪的堆積來減輕體重。而TCR150094是T2類似物，TCR150094不僅可以增加小鼠肝臟中線粒體脂肪酸的吸收和誘導去乙?；?SIRT1)活性來增強脂肪酸的β氧化，而且可以增強呼吸鏈活性及基礎代謝率來消耗能量，從而達到調脂和減重的作用[28]。目前，TCR150094治療人類代謝疾病的臨床試驗正在進行中，將其應用于臨床指日可待。

小 結

甲狀腺激素類似物的臨床研究證，其不僅能通過治療血脂異常和肥胖來抵抗動脈粥樣硬化性疾病發(fā)生，而且還能針對特定的臟器能夠發(fā)揮不同的作用機制來治療相應的疾病如非酒精性脂肪肝和充血性心力衰竭，并且有研究其對糖尿病、糖尿量異常及胰島素抵抗等代謝性疾病的影響，意味著甲狀腺激素類似物即將廣泛應用于臨床。甲狀腺激素類似物的探索和發(fā)展關鍵的是能夠發(fā)揮甲狀腺激素治療疾病的作用，同時降低藥物的不良反應。盡管動物實驗和臨床證據均顯示甲狀腺激素類似物有良好的治療疾病的前景，但其完整的治療機制、更多的臨床應用及不良反應尚需進一步完善相關研究來證實和闡明，這樣才能有助于開發(fā)甲狀腺激素類似物潛在的治療前途。

[1] Shoemaker TJ, Kono T, Mariash CN, et al. Thyroid Horm one Analogues for the Treatm ent of Metabolic Disorders: New Potential for Unm et Clinical Needs?[J]. Endocrine Practice, 2012, 18(6): 954-964.

[2] Pram falk C, Ped relli M, Parini P. Ro le o f thyroid recep to r β in lip id m etabo lism[J]. Biochim ica et Biophysica Acta(BBA) - Molecular Basis of Disease, 2011, 1812(8): 929-937.

[3] Krieger M. Scavenger recep tor class B type I is a m u ltiligand HDL recep tor that in fluences diverse physio logic system s[J]. J Clin Invest, 2001, 108(6): 793-797.

[4] Johansson L, Rud ling M, Scan lan TS, et al. Selective thyroid recep tor m odulation by GC-1 reduces serum lipids and stim ulates steps of reverse cho lestero l transport in euthyroid m ice[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2005, 102(29): 10297-10302.

[5] Lin JZ, Martagón AJ, Hsueh WA, et al.Thyroid horm one recep tor agonists reduce serum cholesterol independent of the LDL receptor[J]. Endocrino logy, 2012, 153(12): 6136-6144.

[6] Tancevski I, Dem etz E, Eller P, et al. The liver-selective thyrom im etic T-0681 in fluences reverse cho lestero l transport and atherosclerosis developm ent in m ice[J]. PLoS One, 2010. 5(1): e8722.

[7] Villicev, CM, Freitas FR, Aoki MS, et al. Thyroid horm one recep torspecific agonist GC-1 increases energy expenditure and p revents fat-m ass accum ulation in rats[J]. Journal of Endocrino logy, 2007, 193(1): 21-29.

[8] Venditti P, Chiellini G, Di Stefano L, et al, The TRbeta-selective agonist, GC-1, stimulates m itochond rial oxidative p rocesses to a lesser extent than triiodothyronine.[J]. Journal of Endocrinology, 2010, 205(3): 279-289.

[9] Silva JE. Thermogenic m echanism s and their horm onal regulation[J]. Physio l Rev, 2006, 86(2): 435-464.

[10] Ladenson PW, McCarren M, Morkin E, et al. Effects of the thyrom im etic agent diiodothyropropionic acid on body weight, body m ass index, and serum lipoproteins: a pilot prospective, random ized, controlled study[J]. J Clin Endocrino l Metab, 2010, 95(3): 1349-1354.

[11] Grattag liano I, de Bari O, Berm ardo TC, et al, Ro le of m itochond ria in nonalcoho lic fatty liver disease-from origin to p ropagation[J]. Clinical Biochem istry, 2012, 45(9): 610-618.

[12] Coppola M, Glinni D, Moreno M, et al. Thyroid horm one analogues and derivatives: Actions in fatty liver[J]. World J Hepatol, 2014, 6(3): 114-129.

[13] Senese R, Lasala P, Leanza C, et al. New avenues for regu lation of lipid m etabolism by thyroid hormones and analogs[J]. Front Physiol, 2014, 5: 1-7.

[14] Tancevski I, Dem etz E, Eller P. Sobetirom e: a selective thyrom im etic for the treatm ent of dyslip idem ia[J]. Recent Pat Cardiovasc Drug Discov, 2011, 6(1): 16-19.

[15] Scanlan TS. Sobetirom e: a case history of bench-to-clinic drug discovery and developm ent[J]. Heart Failu re Review s, 2010, 15(2): 177-182.

[16] Berkenstam A, Kristensen J, Mellstrom K, et al. The thyroid horm one m im etic com pound KB2115 low ers p lasm a LDL cho lestero l and stim ulates bile acid synthesis w ithout cardiac effects in hum ans[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105(2): 663-667.

[17] Ladenson PW, Kristensen JD, Ridgw ay EC, et al. Use o f the thyroid hormone analogue eprotirome in statin-treated dyslipidem ia[J]. N Engl J Med, 2010, 362(10): 906-916.

[18] Go ldm an S, M cCa rren M, M o rk in E, e t a l. D ITPA(3,5-Diiodothyrop ropionic Acid), a thyroid horm one analog to treat heart failure: phase II trial veterans affairs cooperative study[J]. Circu lation, 2009, 119(24): 3093-3100.

[19] Di Cosmo C, Liao XH, Dum itrescu AM, et al. A thyroid horm one analog w ith reduced dependence on the monocarboxylate transporter 8 for tissue transport[J]. Endocrino logy, 2009, 150(9): 4450-4458.

[20] Baxter JD, Webb P. Thyroid horm one m im etics: potential app lications in atherosclerosis, obesity and type 2 diabetes[J]. Nature Review s Drug Discovery, 2009, 8(4): 308-320.

[21] Meruvu S, Ayers SD, W innier G, et al. Thyroid horm one analogues: w here do w e stand in 2013?[J]. Thyroid, 2013, 23(11): 1333-1344.

[22] Grover GJ, Egan DM, Sleph PG, et al. Effects o f the thyroid horm one recep tor agonist GC-1 on m etabo lic rate and cho lestero l in rats and p rim ates: selective actions relative to 3,5,3'-triiodo-L-thyronine[J]. Endocrino logy, 2004, 145(4): 1656-1661.

[23] Ito BR, Zhang BH, Cab le EE, et al. Thyroid horm one beta recep tor activation has additive cholesterol lowering activity in combination w ith atorvastatin in rabbits, dogs and m onkeys[J]. Br J Pharm aco l, 2009, 156(3): 454-465.

[24] Tancevski I, Wehinger A, Dem etz E, et al. The thyrom im etic T-0681 p rotects from atherosclerosis[J]. J Lip id Res, 2009, 50(5): 938-944.

[25] Bryzgalova G, Effendic S, Khan A, et al. Anti-obesity, anti-d iabetic, and lipid lowering effects of the thyroid receptor beta subtype selective agonist KB-141[J]. The Journal of Steroid Biochem istry and Molecular Bio logy, 2008, 111(3-5): 262-267.

[26] Leeson PD, Ellis D, Emm ett JC, et al. Thyroid horm one analogues. Synthesis of 3'-substituted 3,5-diiodo-L-thyronines and quantitative structure-activity studies of in vitro and in vivo thyrom im etic activities in rat liver and heart[J]. J Med Chem, 1988, 31(1): 37-54.

[27] Davis PJ, Davis FB, Mousa SA, et al. Mem b rane recep tor for thyroid horm one: physio logic and pharm acologic im p lications[J]. Annu Rev Pharm aco l Toxico l, 2011, 51: 99-115.

[28] Pad ron AS, Ne to RA, Pan ta leao TU, et al. Adm in istration o f 3,5-d iiodo thyronine(3,5-T2) causes cen tral hypothyroid ism and stimulates thyroid-sensitive tissues[J]. Journal of Endocrinology, 2014, 221(3): 415-427.