張立冬

阿片類藥物復(fù)合右美托咪定用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床劑量探討

張立冬

目的 探討阿片類藥物復(fù)合右美托咪定用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的最佳臨床劑量。方法 選ASAⅠ～Ⅱ級(jí)擇期行下腹部手術(shù)的全身麻醉患者80例，椎管內(nèi)麻醉患者100例。全麻患者術(shù)后隨機(jī)分為4組：各組芬太尼從20 μg/kg以5 μg/kg的幅度逐漸遞減至5 μg/kg，每組右美托咪定4 μg/ kg+昂丹司瓊0.1 mg/kg保持不變。椎管內(nèi)麻醉者術(shù)后隨機(jī)分為5組：各組嗎啡從0.2 mg/kg以半量的幅度逐漸遞減至0.05 mg/kg后再半量遞減左布比卡因用量，從2 mg/kg遞減至0.5 mg/kg，每組右美托咪定2 μg/kg保持不變。所有組別均將所用藥物用0.9%氯化鈉稀釋至100 mL注入一次性使用輸注泵中,分別行靜脈和硬膜外自控鎮(zhèn)痛。每組分別于術(shù)畢2 h、6 h、24 h、48 h監(jiān)測(cè)生命體征并記錄VAS評(píng)分、Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)級(jí)及不良反應(yīng)的發(fā)生情況，并于術(shù)后24 h聽取患者對(duì)本次麻醉滿意度的評(píng)價(jià)。結(jié)果 靜脈鎮(zhèn)痛及椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛各組術(shù)后各時(shí)點(diǎn)VAS差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不良反應(yīng)發(fā)生率隨阿片類藥及局麻藥用量減少而降低（術(shù)后2 h:52.94% vs 38.10% vs 13.04% vs 5.26%，術(shù)后6 h:35.29% vs 23.81% vs 8.70% vs 0.00%，術(shù)后24 h:23.53% vs 19.05% vs 4.35% vs 0.00%，術(shù)后48 h:17.65% vs 9.52% vs 4.35% vs 0.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。靜脈鎮(zhèn)痛各組鎮(zhèn)靜程度隨阿片類藥物用量減少而降低，椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛各組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最小劑量芬太尼及嗎啡加左布比卡因組患者滿意度88.24%，高于其它各組（P＜0.05）。結(jié)論 芬太尼復(fù)合右美托咪定靜脈術(shù)后鎮(zhèn)痛的最佳臨床劑量為芬太尼5 μg/kg+右美托咪定4 μg/kg；嗎啡及左布比卡因復(fù)合右美托咪定硬膜外術(shù)后鎮(zhèn)痛的最佳臨床劑量為嗎啡0.05 mg/kg+右美托咪定2 μg/kg+左布比卡因0.5 mg/kg。

右美托咪定；阿片類藥物；鎮(zhèn)痛；劑量

右美托咪定是上世紀(jì)末研發(fā)的一種新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑[1]，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、遺忘的特點(diǎn)，能夠維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，沒有呼吸抑制，且能維持患者于自然睡眠狀態(tài)和正常免疫反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，目前在臨床麻醉及重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用較為廣泛。因其具有良好的鎮(zhèn)痛作用，故能減少阿片類藥物及局麻藥的用量，但迄今無(wú)關(guān)于其與阿片類藥物及局麻藥配伍的劑量研究，本研究旨在探討其與阿片類藥物復(fù)合鎮(zhèn)痛時(shí)的最佳臨床劑量，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年9月～2013年9月遼寧省遼陽(yáng)市遼化總醫(yī)院擇期行下腹部手術(shù)的全身麻醉患者80例，椎管內(nèi)麻醉患者100例，ASAI～I(xiàn)I級(jí)。入選患者均無(wú)藥物依賴、吸煙酗酒史、發(fā)熱、甲狀腺疾病及代謝性疾病。其中婦科手術(shù)78例，普外科手術(shù)67例，泌尿科手術(shù)35例；年齡40～60歲；男75例，女105例；體質(zhì)量50～65 kg；身高152～167 cm；手術(shù)時(shí)間1.6～2.6 h；麻醉時(shí)間2.2～3.1 h；術(shù)中補(bǔ)液量900～1600 mL。

1.2 研究方法 所有患者入室后均行心電監(jiān)護(hù)、無(wú)創(chuàng)血壓及脈搏氧飽和度監(jiān)測(cè)，檢查麻醉機(jī)運(yùn)行狀態(tài)良好，準(zhǔn)備好急救藥品及設(shè)備后施行麻醉。此外,全麻患者麻醉后行呼末CO2分壓和鼻咽溫度監(jiān)測(cè)。

全身麻醉組患者均選用靜脈快誘導(dǎo)氣管插管，七氟醚吸入全身麻醉。麻醉誘導(dǎo)：咪唑安定0．1 mg/kg、芬太尼4 μg/kg、順阿曲庫(kù)胺0.15 mg/kg、依托咪酯0.2 mg/kg，氣管插管后調(diào)節(jié)潮氣量8～10 mL/kg，控制呼末二氧化碳分壓（PETCO2)于30～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，麻醉維持：七氟醚1.0～1.5 MAC持續(xù)吸入（O2流量：2 L/min），分別泵注順阿曲庫(kù)胺0.1 mg/(kg·h)，芬太尼2～4 μg/(kg·h)，保證術(shù)中滿意的鎮(zhèn)痛及肌肉松弛良好。沖洗腹腔時(shí)停肌松藥，并將七氟醚減至1%，皮膚縫合一半時(shí)停用七氟醚，將氧流量開至8 L/min洗肺，不用任何拮抗藥藥物，在安靜狀態(tài)下等待患者自然蘇醒，拔除氣管導(dǎo)管。吸氧狀態(tài)下觀察患者15 min，若生命體征平穩(wěn)，則靜脈給予負(fù)荷劑量芬太尼1 μg/kg，后將患者按入組順序經(jīng)隨機(jī)數(shù)字表轉(zhuǎn)化的隨機(jī)分組進(jìn)入4個(gè)組別，接受相應(yīng)的靜脈自控鎮(zhèn)痛治療。V 1組17例（芬太尼20 μg/kg+右美托咪定4 μg/kg+昂丹司瓊0.1 mg/kg）；V 2組21例（芬太尼15 μg/kg+右美托咪定4 μg/kg+昂丹司瓊0.1 mg/kg）；V 3組23例（芬太尼10 μg/kg+右美托咪定4 μg/kg+昂丹司瓊0.1 mg/kg）；V 4組19例（芬太尼5 μg/kg+右美托咪定4 μg/kg+昂丹司瓊0.1 mg/kg）。

椎管內(nèi)麻醉組選L2～3或L3～4間隙，行腰硬聯(lián)合阻滯（CESA）。穿刺成功后，蛛網(wǎng)膜下腔注入重比重布比卡因10～12 mg，注藥時(shí)間45 s，后置硬膜外管，給藥15 min后，平面未達(dá)T8水平者，從硬膜外管分次追加（2%利多卡因＋0.5%左布比卡因卡因1∶1混合）(15.67±5.50)mL。術(shù)畢按入組順序經(jīng)隨機(jī)數(shù)字表轉(zhuǎn)化的隨機(jī)分組進(jìn)入五個(gè)組別，接受相應(yīng)的硬膜外自控鎮(zhèn)痛治療。E 1組24例（嗎啡0.2 mg/kg+右美托咪定2 μg/ kg+左布比卡因2 mg/kg）；E 2組19例（嗎啡0.1 mg/kg+右美托咪定2 μg/kg+左布比卡因2 mg/kg）；E 3組18例（嗎啡0.05 mg/kg+右美托咪定2 μg/kg+左布比卡因2 mg/kg）；E 4組22例（嗎啡0.05 mg/kg+右美托咪定2 μg/kg+左布比卡因1 mg/kg）；E 5組17例（嗎啡0.05 mg/kg+右美托咪定2 μg/kg+左布比卡因0.5 mg/kg）。

自控鎮(zhèn)痛泵均選用珠海生物科技有限公司生產(chǎn)的亞特蘭一次性輸注泵。輸注參數(shù)為：背景輸注劑量:2 mL/h，單次給藥劑量0.5 mL，鎖定時(shí)間15 min。

1.3 評(píng)價(jià)方法 （1）每組分別于術(shù)畢2 h、6 h、24 h、48 h監(jiān)測(cè)生命體征并記錄VAS評(píng)分；（2）各組Ramsay評(píng)級(jí)(見表1)≥4級(jí)發(fā)生率；（3）不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、呼吸抑制等）的發(fā)生情況；（4）術(shù)后24 h隨訪患者時(shí)聽取患者對(duì)本次麻醉滿意度的評(píng)價(jià)。滿意度評(píng)價(jià)：分為非常滿意、滿意、基本滿意、不滿意四個(gè)級(jí)別，把各組作為患者滿意度的分子，各組總例數(shù)作為分母得出患者滿意度?？倽M意度=（非常滿意例數(shù)+滿意例數(shù)）/總例數(shù)× 100%。

表1 Ramsay評(píng)分表

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用“x±s”表示，計(jì)量資料行單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t法，計(jì)數(shù)資料均以百分率（%）表示，計(jì)數(shù)資以行×列表分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 靜脈鎮(zhèn)痛各組術(shù)后各時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分、Ramsay≥4級(jí)發(fā)生率及不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 靜脈鎮(zhèn)痛各組患者年齡、身高、體質(zhì)量、麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中補(bǔ)液量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各組術(shù)后各時(shí)點(diǎn)VAS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鎮(zhèn)靜程度及不良反應(yīng)發(fā)生率隨芬太尼用量減少而降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 靜脈鎮(zhèn)痛各組術(shù)后各時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分、Ramsay≥4級(jí)發(fā)生率及不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

2.2 靜脈鎮(zhèn)痛各組患者術(shù)后24 h內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率及患者滿意度的比較 術(shù)后24 h隨訪患者再次了解不良發(fā)應(yīng)發(fā)生情況，V 1、V 2組的各系統(tǒng)及總體不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于其他兩組，且V 1、V 2組亦存在著差異。其中V 1組有1例患者返回病房后出現(xiàn)了呼吸抑制，經(jīng)置入口咽通氣道，提高吸入氧濃度等處理后漸好轉(zhuǎn)。同時(shí)時(shí)聽取患者對(duì)本次麻醉的整體評(píng)價(jià)，患者滿意度以V 4組最高。見表3。

表3 靜脈鎮(zhèn)痛各組患者術(shù)后24 h內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率及患者滿意度的比較

2.3 硬膜外鎮(zhèn)痛各組術(shù)后各時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 硬膜外鎮(zhèn)痛各組患者年齡、身高、體質(zhì)量、麻醉時(shí)間、手術(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各組術(shù)后各時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分及鎮(zhèn)靜程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不良反應(yīng)發(fā)生率隨嗎啡及局麻藥用量減少而降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 硬膜外鎮(zhèn)痛各組術(shù)后各時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生率的比較（x±s）

2.4 硬膜外鎮(zhèn)痛各組患者術(shù)后24 h內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率及患者滿意度的比較 術(shù)后24 h隨訪患者再次了解不良發(fā)應(yīng)發(fā)生情況，E 1、E 2組的各系統(tǒng)及總體不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于其他3組，患者滿意度以E 5組最高。見表5。

表5 硬膜外鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛各組患者術(shù)后24 h內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率及患者滿意度的比較[%(n)]

3 討論

鹽酸右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)藥, 1999年被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于成人重癥監(jiān)護(hù)病房機(jī)械通氣患者的短期鎮(zhèn)靜[1]。其通過(guò)內(nèi)源性促睡眠途徑發(fā)揮鎮(zhèn)靜效果，故可誘導(dǎo)類似生理睡眠的鎮(zhèn)靜效應(yīng)[2]。此外，右美托咪定可通過(guò)對(duì)鈣通道的抑制和鈣離子激活鉀通道的活化來(lái)調(diào)節(jié)離子傳導(dǎo)，進(jìn)而來(lái)發(fā)揮其多種藥理作用[3]。

圍手術(shù)期使用右美托咪定可使應(yīng)激造成的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)降低，且具有利尿、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、降低寒戰(zhàn)及圍手術(shù)期心肌缺血發(fā)生率等作用，故近年來(lái)在臨床上廣泛應(yīng)用[4]。因其良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛以及抗交感作用，近年來(lái)在臨床麻醉中應(yīng)用亦呈漸增趨勢(shì)，但用于術(shù)后鎮(zhèn)痛尚未大規(guī)模使用，僅有一些相關(guān)的研究。

右美托咪定作用于藍(lán)斑核的α2受體產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及鎮(zhèn)痛作用[5]。在羊的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中通過(guò)椎管內(nèi)注入右美托咪定確實(shí)有鎮(zhèn)痛作用，且證實(shí)其鎮(zhèn)痛作用的基本位點(diǎn)在脊髓[6]。有研究證實(shí)：右美托咪定全身應(yīng)用可減少麻醉藥的需要量,術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)病房中使用右美托咪定,與安慰藥比較能減少一半的麻醉藥的需要量[7]，這也充分說(shuō)明了它強(qiáng)烈的鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用。關(guān)于右美托咪定直接用于鎮(zhèn)痛的研究已不鮮見，如右美托咪定1 μg/kg術(shù)中單次給藥可以延長(zhǎng)術(shù)后第一次需要阿片類藥物的時(shí)間和減少術(shù)后阿片類藥物的需求量[8]。右美托咪定術(shù)前單次給藥可以減少術(shù)后嗎啡鎮(zhèn)痛患者14 h內(nèi)嗎啡的消耗量[9]。本研究首次利用大樣本遞減阿片類藥及局麻藥物來(lái)探索右美托咪定的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，其結(jié)果一樣令人驚奇，僅用原來(lái)四分之一的阿片類藥就達(dá)到了滿意的鎮(zhèn)痛效果，這或許與這兩種藥物的協(xié)同作用有關(guān)，具體機(jī)制有待于進(jìn)一步探討。

Massad等研究顯示右美托咪定可減少腹腔鏡檢查患者術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生。其原因可能是右美托咪定具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，可以減少麻醉鎮(zhèn)痛藥如阿片類藥物的使用量，從而減少了惡心嘔吐的發(fā)生率。同時(shí)抑制交感張力，降低兒茶酚胺的釋放，對(duì)惡心嘔吐有間接抑制作用，也可能直接作用于中樞和其他部位的α2受體，發(fā)揮抑制惡心嘔吐的作用[10]。盡管右美托咪定可通過(guò)多條途徑抑制惡心嘔吐，本研究還是顯示出了與阿片類藥物用量正相關(guān)的惡心、嘔吐發(fā)生率，也說(shuō)明我們既往術(shù)后鎮(zhèn)痛中常見的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)主要與阿片類藥物用量偏大有關(guān)。本研究還顯示出其他阿片類相關(guān)的不良反應(yīng)，諸如便秘、呼吸抑制、咳嗽及皮膚瘙癢隨阿片類用量降低而減少的現(xiàn)象，究竟是否存在因阿片類用量減低外的其他與右美托咪定相關(guān)的機(jī)制，有待于進(jìn)一步探討。

已有研究證實(shí)，右美托咪定在術(shù)中與局麻藥聯(lián)合應(yīng)用能增強(qiáng)硬膜外阻滯效應(yīng)[11-13]。我們的研究也顯示出了合用的效果。E 5組合并使用嗎啡及左布比卡因僅為常規(guī)用量的四分之一卻起到了滿意的鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低，顯示出了右美托咪定在硬膜外鎮(zhèn)痛中應(yīng)用的潛力。

尿潴留、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯也是椎管內(nèi)麻醉鎮(zhèn)痛常見的并發(fā)癥。有研究表明：?jiǎn)岱扰cκ受體結(jié)合抑制抗利尿激素釋放，與δ受體結(jié)合增加輸尿管 張力、收縮膀胱括約肌、增高尿道內(nèi)壓是尿潴留的原因。而硬膜外應(yīng)用右美托咪定可減少尿潴留的發(fā)生，其具體機(jī)制尚不清楚。本研究中因所有患者均留置尿管，也未對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯的具體時(shí)間作評(píng)價(jià)，只觀察到了術(shù)后2 h大部分患者下肢肌力已接近Ⅲ級(jí)，術(shù)后6 h幾乎全部患者肌力已正常，是否在低濃度局麻藥組中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間會(huì)縮短，右美托咪定在其中有無(wú)作用，在以后的工作中可在這方面做些研究。

總之，我們通過(guò)一個(gè)較大樣本的研究顯示出右美托咪定用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的優(yōu)勢(shì)，并且初步探討出與阿片類藥物及局麻藥合用時(shí)的最佳劑量，希望對(duì)術(shù)后患者的鎮(zhèn)痛能有一點(diǎn)幫助。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2015.36.002

遼寧 111003 遼寧省遼陽(yáng)市遼化總醫(yī)院麻醉科 （張立冬）